Záchranná léčba kombinací paclitaxel + gemcitabine pacientů s germinálními nádory (GCT – germ cell tumors)

Combination of paclitaxel + gemcitabine as a salvage therapy in patients with germ cell tumors.

Roughly 20% of patients with advanced GCT relapse or fail to achieve a complete response to conventional cis-platin based chemotherapy. Patients (pts) with relapsed or refractory GCT may be cured by salvage chemotherapy with gemcitabine and paclitaxel. 38 consecutive pts were treated with gemcitabine and paclitaxel at Thomayer Teaching Hospital in Prague from 1999 to June 2007. Highly pre-treated patients were treated with paclitaxel 175 mg/m² D1 and gemcitabine 1 000 mg/m² D1+5, int. 3-4w. Toxicity was quite low, haematological toxicity was manageable with growth factors and replacement of platelets. 12 pts attained CR, 6 pts PR, 11 patients had stable disease, progressive disease was observed in 9 pts. Median OS (overall survival) was 26 months. Median TTP (time to progression) was 16 months.

Conclusion:
Salvage chemotherapy with paclitaxel and gemcitabine is an effective treatment with acceptable toxicity in highly pre-treated patients with recurrent germ-cell tumours.

Key words:
salvage chemotherapy, germ cell tumours, gemcitabine, paclitaxel.

Autori: M. Foldyna; J. Abrahámová; J. Nepomucká; D. Kordíková
Pôsobisko autorov: Přednosta: Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. ; Onkologické oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2008; 88(1): 36-38
Kategória: Of different specialties

Súhrn

Kolem 20 % pacientů s pokročilým nebo relabujícím germinálním tumorem nedosáhne kompletní odpovědi po standardní chemoterapii založené na cis-platině. Pacienti s relabujícím nebo refrakterním GCT se mohou léčit záchrannou chemoterapií v kombinaci paclitaxel + gemcitabine. V současné době se otevírají nové léčebné možnosti po III. linii chemoterapie indikováním nových cytostatik v další terapii germinálních nádorů (paclitaxel, oxaliplatina, irinotekan). V ČR nejsou zatím všechna vyjmenovaná cytostatika v této indikaci registrována. Ve FTNsP v Praze jsme od r. 1999 do června 2007 léčili 38 pacientů v záchranné chemoterapii kombinací gemcitabin + paclitaxel. Jednalo se vesměs o vysoce předléčené pacienty. Použili jsme tento režim chemoterapie: paclitaxel 175 mg/m² D1 + gemcitabine 1 000 mg/m² D1+5 v intervalu 3–4 týdnů. Veškerá toxicita byla nízká, hematologická toxicita byla snadno zvládnutelná pomocí růstových faktorů a transfusí destiček. Kompletní remise po léčbě dosáhlo 12 pacientů, parciální remise dosáhlo 6 pacientů, u 11 pacientů bylo dosaženo stabilizace onemocnění, u 9 pacientů jejich onemocnění při chemoterapii progredovalo. Medián celkového přežití byl 26 měsíců. Medián času do progrese byl 16 měsíců.

Závěr:
Záchranná chemoterapie v kombinaci paclitaxel + gemcitabine je efektivní léčbou s přijatelnou toxicitou vysoce předléčených pacientů s recidivujícími nebo refrakterními germinálními nádory.

Klíčová slova:
záchranná chemoterapie, germinální nádory, gemcitabin, paclitaxel.

Úvod

Germinální nádory představují pouze 1 % všech zhoubných nádorů, jsou však nejčastějším nádorovým onemocněním u mužů ve věku 20 až 40 let. Nejčastější primární lokalizací germinálních nádorů jsou testes (90 %), extragonadální nádory – primární retroperitoneální nebo mediastinální představují asi 10 % (1). Germinální testikulární nádory jsou velmi dobře léčitelné. Přes 80 % nemocných dosáhne po chemoterapii 1. linie (BEP – bleomycin + etoposid + cis-platina) kompletní remise. Kolem 20 % nemocných, obvykle s pokročilým onemocněním, nedosáhne kompletní remise a musí být indikováno k chemoterapii 2. linie (VeIP – vinblastin + ifosfamid + mesna + cis-platina). Léčbou 2. linie bývá dosaženo asi 20 % kompletních remisí. Pro pacienty, kteří nedosáhli kompletní remise, se může indikovat chirurgická resekce reziduálního tumoru (retroperitoneální lymfadenektomie – RPLND, parciální resekce plic, či jiné chirurgické cytoredukční výkony).

Další možností je vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk (2, 3). Retrospektivní analýza nemocných s vysoko-dávkovanou chemoterapií, nebo bez ní, a to v záchranné léčbě, prokázala prospěch vysokodávkované chemoterapie. Tento úspěch tkvěl v absolutním zlepšení 2letého přežití bez událostí (event. free survival – EFS) od 6 do 12 % a v parametru celkového přežití (overall survival – OS) od 9 do 11 % (2). Pro léčbu rezistentních onemocnění přichází v úvahu použití nových cytostatik (3–10), z nichž některé jsou v ČR pro tuto indikaci již registrovány (paclitaxel, gemcitabin), některé, mající prokázanou účinnost, dosud registrovány nejsou (oxaliplatina, irinotekan).

Paclitaxel lze použít v řadě kombinací jako je TI (paclitaxel, ifosfamid) a TIP (paclitaxel, ifosfamid, cisplatina). Kombinace paclitaxel s gemcitabinem dosáhla 21 % celkové odpovědi (RR %) u nemocných předléčených třemi režimy včetně vysokodávkované chemoterapie (4, 6). Velmi dobré výsledky vykazuje oxaliplatina, která v kombinaci s gemcitabinem (GEMOX – gemcitabin 1 000 mg/m² den 1 a 8 + oxaliplatina 130 mg/m² D1, interval 21 dnů) přináší vysoký RR (response rate = % celkových odpovědí), a to 45 % (7, 8). U kom-binace oxaliplatiny s irinotekanem Pestacides et al. uvádějí RR ve 40 % (9). Giorgi et al. na základě studie fáze II doporučují kombinaci oxaliplatina s gemcitabinem s vyšší dávkou gemcitabinu (1 250 mg/m²) než v předchozí kombinaci GEMOX. Tento režim považují za standardní v léčbě 3. linie germinálních nádorů neodpovídajících na terapii cisplatinou (5).

Soubor pacientů a metodika

Provedli jsme retrospektivní analýzu souboru 38 pacientů léčených od r. 1999 do června 2007 na základě záchranné chemoterapie v kombinaci gemcitabine + paclitaxel. Medián věku byl 33 let. Plicní metastázy se vyskytovaly u 20 pacientů, jaterní u 11 pacientů, postižení CNS u 2 pacientů.

Jednalo se o vysoce předléčené nemocné. Záchranné léčbě vždy předcházela standardní chemoterapie BEP (bleomycin + etoposid + cis-platina) v průměru 4 cykly na pacienta a chemoterapie VeIP (vinblastin + ifosfamid + cis-platina) v průměru 3 cykly na pacienta. Vysokodávkovaná chemoterapie methotrexátem předcházela záchrannou léčbu u 5 pacientů a vysoko-dávková chemoterapie CARBOPEC (carboplatina + etoposid + cyklofosfamid + mesna s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk) u 24 pacientů.

Pacienti se léčili na základě záchranné chemoterapie v kombinaci paclitaxel 175 mg/m² i.v. D1 + gemcitabine 1 000 mg/m² i.v. D 1 + 5 v intervalu 3–4 týdnů. V průměru jsme aplikovali 4,4 cyklu na pacienta. Hematologickou toxicitu stupně III–IV jsme korigovali růstovými faktory a substitucí krevních derivátů. Růstové faktory (filgrastim) jsme podávali při poklesu leukocytů pod 1 500/mm³, substituci destiček jsme prováděli při poklesu hodnot trombocytů pod 20 000/mm³. Leukopénie, jak řečeno, jsme korigovali použitím filgrastimu 5 mg/kg s.c., anémie jsme korigovali použitím erytropoetinu alfa 30–40 tis.j. subkutánně, případně intravenózní transfuzí erytrocytů, trombopénie jsme korigovali intravenózní transfuzí trombocytů a perorál-ním podáním kortikoidů v dávce 40–60 mg prednisonu denně.

Hodnocení léčebného efektu jsme prováděli na podkladě vyšetření CT hrudníku, břicha a pánve a stanovením obligatorních markerů (AFP, HCG, LDH) po každém třetím cyklu respektive při podezření na progresi. Po šesti cyklech jsme obvykle indikovali PET/CT scan ke stanovení rozsahu postižení a viability residuální léze.

Výsledky

Kompletní remisi po léčbě jsme zaznamenali u 12 pacientů, parciální remise dosáhlo 6 pacientů, u 11 pacientů jsme zaznamenali stabilizaci onemocnění, u 9 pacientů jejich onemocnění při chemoterapii progredovalo (Graf 1). Medián celkového přežití byl 26 měsíců. Medián času do progrese byl 16 měsíců. Hematologickou toxicitu stupně III.–IV. jsme pozorovali u všech léčených pacientů. Tato však byla dobře zvládnutelná pomocí růstových faktorů a transfuzí destiček, febrilní neutropénie byla pozorována pouze 1x. Nehematologická toxicita byla vesměs stupně I.–II., neurotoxicita stupně III. byla pozorována pouze u jednoho pacienta, ototoxicita stupně III. byla také pozorována jen u jednoho pacienta. Nebylo žádné úmrtí v souvislosti s léčbou.

Diskuse

Další standardní léčba pro pacienty s germinálními nádory, jejichž onemocnění se nevyléčilo aplikací chemoterapie první (BEP) ani druhé řady (VeIP), není známa. Paclitaxel a gemcitabine v monoterapii či v kombinaci představují možnost terapie pro ty nemocné, kteří nedosáhli kompletní remise.

Hinton et al. (6) v prospektivní studii fáze II zahrnující 28 hodnocených pacientů předléčených dvěma řadami chemoterapie dosáhli léčebné odpovědi u 6 nemocných (RR 26 %). Léčili kombinací paclitaxel 110 mg/m² + gemcitabine 1 000 mg/m². Obě látky byly podávány ve dnech 1, 8 a 15, plánovaný interval mezi cykly byl čtyři týdny. Nový cyklus byl zahájen pouze tehdy, dosáhl-li celkový počet neutrofilů hodnoty vyšší než 1 500/mm³ a počet destiček byl vyšší než 75 000/mm^3
.Pacienti, kteří nedosáhli těchto hodnot krevních elementů byli ze studie vyřazeni. Granulocyty stimulující růstové faktory (GCSF) byly použity pouze u pacientů, u nichž absolutní počet neutrofilů poklesl pod hranici 1 500/mm³a přetrvával po dobu delší než 5 dnů a dále u nemocných s febrilní neutropénií a u nemocných s infekcí v průběhu neutropenie.

Naproti tomu v naší retrospektivní studii zahrnující 38 vysoce předléčených (včetně vysokodávkové chemoterapie) pacientů jsme dosáhli 12 kompletních a 6 parciálních remisí, což představuje 47 % celkových odpovědí.Žádný pacient nebyl vyřazen ze studie z důvodu hematologické toxicity. Febrilní neutropénii jsme zaznamenali pouze 1x. Nedošlo k žádnému úmrtí v důsledku léčebné toxicity.

Naše studie je retrospektivní a vzhledem ke značné předléčenosti pacientů byl náš režim aplikován pouze 1. a 5. den, a to 1. den oba preparáty a 5. den pouze gemcitabin. Přesto jsme zaznamenali 47 % celkových odpovědí, přičemž kvalita života nemocných nebyla nikterak zhoršena.

I když naše studie není přímo srovnatelná s prospektivní studií Hintona a spol. (8), můžeme potvrdit účinnost a užitečnost kombinace paclitaxel + gemcitabin u vysoce předléčených nemocných s testikulárními germinálními nádory, neboť se nám podařilo prodloužit přežití o více než 2 roky.

Závěr

Záchranná chemoterapie v kombinaci paclitaxel + gemcitabine je efektivní léčbou s přijatelnou toxicitou vysoce předléčených pacientů s recidivujícími nebo refrakterními germinálními nádory. Další zlepšení léčebných výsledků je možné očekávat po zavedení nových dosud neregistrovaných látek (oxaliplatina, irinotekan).

Studie byla podpořena grantem IGA MZČR č. NR8442-3/2005.

MUDr. Martin Foldyna

onkologické oddělení FTN

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

E-mail: martin.foldyna@ftn.cz

Zdroje

1. Abrahámová, J. Nádory varlat. Postgraduální medicína, 2003, 5, 6, s. 2-18.

2. Beyer, J., Stenning S., Gerl, A. et al. High-dose versus conventional-dose chemotherapy as first salvage treatment in patients with non-seminomatous germ-cell tumors. A matched-pair analysis. Ann. Oncol. 2002, 13, p. 599-605.

3. El-Helw, L., Coleman, R.E. Salvage, dose intense and high-dose chemotherapy for the treatment of poor prognosis or recurrent germ cell tumours. Cancer Treat. Rev. 2005, 31 (3): p. 197-209.

4.Foldyna, M., Abrahámová, J., Nepomucká, J. et al. Salvage chemotherapy with Paclitaxel and Gemcitabine In Patients with Reccurent Germ Cell Tumors (GCT). European Urology Meetings 2006, 1, 1, A 62.

5. Giorgi, U., Rosti, G., Aieta, M. et al. Phase II study oxaliplatin a gemcitabine salvage chemotherapy in patients with cisplatin refraktory non-seminomatous germ cell tumor. Eur. Urol. 2006, 50 (5), p. 1032-1038.

6. Hinton, S., Catalano, P., Einhorn, L. H. et al. Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine in refractory germ cell tumors(E 9897). A trial of Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2002, 20, p. 1859-1863.

7. Kollmannsberg, C., Beyer, J., Liersch, R. et al. Combination chemotherapy with gemcitabine plus oxaliplatin in patients with intensively or refractory germ cell cancer. A study of the German Testicular Cancer Study Group. J. Clin. Oncol. 2004, 22, p. 108-114.

8. Kollmannsberger C., Nichols, C., Bokemeyer, C. Recent advances in management of patients with platinum-refractory testicular germ cell tumors. Cancer 2006; 106 (6): p. 1217-1726.

9. Pestacides, D., Pestacides, M., Farmakis, D. et al. Oxaliplatine and irinotecan plus granulocyte –colony stimulating factor as third-line treatment in relapsed or cisplatin-refractory germ-cell tumors patients. A phase II study. Eur. Urol. 2004, 46, p. 216-221.

10. Shamash, J., Powles, T., Mutsvangwa, K. et al. A phase II study using a topoisomerase I-based approach in patients with multiply relapsed germ-cell tumours. Ann. Oncol. 2007; 18 (5): p. 925-930.