Úloha rostlinných sterolů a omega 3 polynenasycených (polyenových) mastných kyselin v prevenci kardiovaskulárních onemoc

The use of the fytosterols and omega 3 fatty acids in primary and secondary cardiovascular prevention

This article is an overwiev of the use fytosterols and omega 3 fatty acids in primary and secondary cardiovascular prevention in respect of evidence based medicine.

Key words:
nutriceutical agents, omega-3 fatty acids, fytosterols, prevention.

Autori: E. Sovová
Pôsobisko autorov: Fakultní nemocnice Olomouc a Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci ; Přednosta: prof. MUDr. Jan Lukl, CSc. ; I. interní klinika
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2008; 88(8): 446-450
Kategória: Reviews

Súhrn

Článek přehledně uvádí možnosti používání rostlinných sterolů a omega-3 polynenasycených mastných kyselin v primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění ve světle evidence based medicine.

Klíčová slova:
omega 3 polynenasycené mastné kyseliny, rostlinné steroly, prevence.

Úvod

Prevence kardiovaskulárních onemocnění (KVO) by měla být pilířem současné kardiologie. Doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění a pro léčbu poruch lipidového metabolismu (8, 28) zdůrazňují nutnost používání některých potravních doplňků, které tak získávají své nezastupitelné místo v léčbě pacienta. Tento článek se věnuje současným poznatkům o využití rostlinných sterolů a omega-3 polynenasycených mastných kyselin v primární i sekundární prevenci KVO.

Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny a rostlinné steroly jsou potravní doplňky. Podle zákona č. 110/1997 Sb., o potravinách a tabákových výrobcích jsou potravní doplňky nutriční faktory (vitamíny, minerální látky, aminokyseliny, specifické mastné kyseliny a další látky) s významným biologickým účinkem.

Doplňky stravy jsou pak definovány jako potraviny určené k přímé spotřebě, které se odlišují od potravin pro běžnou spotřebu vysokým obsahem vitamínů, minerálních látek nebo jiných látek s nutričním nebo fyziologickým účinkem a které byly vyrobeny za účelem doplnění běžné stravy spotřebitele na úroveň příznivě ovlivňující jeho zdravotní stav.

Vyhláška 446/2004 Sb. stanovuje požadavky na doplňky stravy a na obohacování potravin potravními doplňky a dále upravuje označování doplňků stravy, kdy se na etiketě nesmí výrobku přisuzovat vlastnosti prevence, léčby nebo vyléčení lidských onemocnění nebo odkazovat na tyto vlastnosti.

Omega-3 polynenasycené (polyenové) mastné kyseliny

Mastné kyseliny (MK) jsou nedílnou součástí lipidů, jak jednoduchých (tuky), tak i složených (fosolipidy, glykolipidy). MK dělíme na nasycené (nemají dvojnou vazbu) a na nenasycené. Nenasycené MK dělíme dále podle počtu dvojných vazeb (jedna dvojná vazba monoenová a více dvojných vazeb – polyenová, polynenasycená).

Polyenové MK (PUFA) se většinou označují podle umístnění první dvojné vazdy od krajní methylové skupiny jako omega-3, 6, 9 (číslo znamená polohu první dvojné vazby).

Mezi monoenové MK patří kyseliny olejová, palmitolejová a eruková.

Mezi omega-3 PUFA patří kyseliny alfa-linolenová, gama-linolenová, eikosapentaenová (EPA), dokosapentaenová a dokosahexaenová (DHA).

Mezi omega-6 PUFA pak kyselina linolová a arachidonová (16).

Eskymácká populace má velmi nízkou mortalitu na KVO, a to i přes značnou konzumaci tučných ryb. Proto se v sedmdesátých letech minulého století upřela pozornost vědců na účinky diety bohaté na rybí olej.

Rybí olej obsahuje velké množství PUFA, a to zejména omega-3 PUFA (EPA a DHA). V několika epidemiologických studiích byl prokázán pozitivní vliv konzumace rybích jídel v prevenci KVO (4).

Bylo prokázáno, že tyto sloučeniny mají efekt antiaterogenní, antitrombotický (inhibice agregability krevních destiček), antiarytmický a dále snižují hladinu triglyceridů a non HDL cholesterolu (3, 5, 31). Antiaterogenní efekt je možno vysvětlit redukcí zánětlivých cytokinů a růstových faktorů a dále pozitivním ovlivněním vazo-dilatace cév. Bylo popsáno i zlepšení vlastností aterosklerotického plátu po susbstituci omega-3 PUFA (27, 29) nebo snížení hladiny lipoproteinové fosfolipázy, která je prozánětlivým enzymem a nezávislým rizikovým faktorem pro KVO (24).

Omega-3 PUFA mírně zvyšují hladinu LDL cholesterolu. V recentní studii Bayse byla u pacientů s persistující hypertriglyceridemií podávána kombinace statinu a omega-3 PUFA. U těchto pacientů došlo ve srovnání s placebovou skupinou k signifikantnímu snížení hladiny triglyceridů o 29,5 %, redukci non HDL cholesterolu o 9% a hladina LDL cholesterolu se zvýšila nesignifikantně o 0,7 % (3).

EPA a DHA snižují i krevní tlak, při podání běžných dávek, ale není snížení hodnoty krevního tlaku klinicky významné (18).

Existují tři velké klinické studie, kde byla potvrzena účinnost podání omega-3 PUFA v sekundární prevenci KVO.

Ve studii DART byla prokázána protektivní role diety bohaté na rybí olej v rámci sekundární prevence KVO (6). Autoři randomizovali skupinu 2 033 mužů s anamnézou prvního infarktu myokardu na skupinu, které doporučili zvýšenou konzumaci ryb (2x týdně), a na skupinu, které změna stravování nebyla doporučena. Zvýšení příjmu ryb vedlo po dvou letech ke snížení celkové mortality o 29 % a snížení výskytu fatální kardiálních příhod o 32 %.

Velká studie GISSI-P u 11 324 pacientů po infarktu myokardu potvrdila pozitivní vliv suplementace EPA a DHA na KVO mortalitu (12). Po čtyřech měsících podávání suplementace klesl výskyt náhlé smrti o 45 %. Suplementace byla podávána v dávce 850–882 mg EPA a DHA ve formě esterů a poměru EPA a DHA 2:1.

Studie japonských autorů (JELIS study) prokázala pozitivní vliv podání 1 800 mg EPA spolu s nízkou dávkou statinu u pacientů s hypercholesterolemií na výskyt primárního cíle (náhlá smrt, fatální a nefatální infarkt myokardu, nestabilní angína pectoris a nutnost revaskularizace) (32). U pacientů léčených touto kombinací došlo k statisticky významnému ovlivnění prognózy (snížení primárního cíle o 19 %) ve srovnání se skupinou léčenou pouze statinem. Mezi skupinami nebyl při tom významný rozdíl v poklesu LDL cholesterolu.

Antiarytmický efekt PUFA je možno vysvětlit stabilizací buněčné membrány. Osoby, které měly v membráně erytrocytu dvojnásobnou koncentraci omega-3 PUFA, měly o 90 % nižší riziko náhlé srdeční smrti než osoby s nižší koncentrací (1, 26).

Metaanalýza studií, kterou provedl Mozaffarian, prokázala u pacientů s vyšším příjmem PUFA snížení tepové frekvence, zlepšení srdeční variability a snížení výskytu fibrilace síní (23). Snížení výskytu fibrilace síní u pacientů po kardiochirurgické operaci se substitucí omega-3 PUFA prokázali i jiní autoři (7).

Metaanalýza Mozaffariana dále prokazuje pozitivní vliv EPA a DHA na KVO mortalitu (36% snížení rizika náhlé smrti, 17% snížení celkové mortality) (22).

Christensen a kolektiv potvrdili ve své studii, že pacienti s implantabilním defibrilátorem a nízkou hladinou omega- 3 PUFA mají více detekovaných komorových tachykardií než pacienti s vyšší hladinou omega-3 PUFA (13). Vlivem substituce omega-3 PUFA u pacientů s ICD na výskyt maligních arytmií se zabývalo několik studií, bohužel recentní metaanalýza dostupných studií neprokázala jasný vliv léčby na snížení výskytu těchto arytmií (14).

V současné době jsou omega-3 PUFA v České republice registrovány pouze jako potravní doplňky, na rozdíl od sousedního Rakouska nebo Německa, kde jsou registrovány jako léčivé přípravky a hrazeny zdravotní pojišťovnou. Rozbor ekonomického přínosu suplementace omega-3 PUFA provedli Meszáros a Kerekeš (20). Plná úhrada doporučené denní dávky (DDD) (při použití cen z Rakouska) představuje částku 37,68 Kč. Pokud se vezme v úvahu 5,7 zachráněných životů na 1 000 pacientů po infarktu myokardu léčených omega-3 PUFA (19), pak se léčba jeví jako ekonomicky přijatelná, stejně jako v jiných zemích.

Doporučené dávkování EPA, DHA udává tabulka 1.

PUFA lze podávat kdykoliv během dne a vzhledem k tomu, že jejich účinek přetrvává až týden, nemusí být podávání pravidelně denně, ale stačí i jedna, nebo dvě bolusové dávky za týden (18). Pro substituci je doporučen jak přirozený příjem ve stravě (2 x týdně ryba), tak i podávání ve formě potravních doplňků. Obsah většiny průmyslově vyráběných kapslí je kolem 300 mg EPA+DHA, pokud se EPA + DHA podává ve formě rybího oleje, stačí dávka 2 kávové lžičky týdně (odpovídá dávce cca 500 mg EPA+DHA/den).

Nežádoucí účinky, lékové interakce.

Mezi nežádoucí účinky patří „rybí chuť“ v ústech, nauzea, zvracení, podávání PUFA prodlužuje krvácivost, ale v menší míře než třeba podávání kyseliny acetylsalicylové. Někteří autoři doporučují věnovat zvýšenou pozornost kontrolám u pacientů se současným užíváním warfarinu a vysadit PUFA 14 dní před plánovaným zubním nebo chirurgickým zákrokem (33). Nejsou popsány zásadní lékové interakce. V poslední době byl prokázán negativní vliv konzumace ryb s vyšším obsahem těžkých kovů (30), na druhé straně nebyl prokázán jejich vyšší výskyt v průmyslově vyráběných preparátech s PUFA.

Rostlinné steroly

Rostlinné steroly (fytosteroly) a jejich saturované deriváty stanoly jsou přirozenou součástí rostlin, vyskytují se nejvíce v semenech (120 mg/100 g vlhké hmotnosti), méně v ovoci (15 mg/ 100 g vlhké hmotnosti). Obsah fytosterolů v různých potravinách uvádí tabulka 2 (podle 34).

**Tab. 2. Obsah fytosterolů v různých potravinách**

Celkem je známo asi 250 různých sloučenin, hlavními zástupci jsou sitosterol, campesterol a stigmasterol. Fytosteroly a cholesterol jsou si chemicky podobné (liší se uspořádáním postranního řetězce).

Fytosteroly kompetitivně inhibují mechanismus přenosu cholesterolu přes střevní membránu (tvorba micel). Vzhledem k tomu přívod fytosterolů v množství 2 gramů denně vede ke snížení hladiny cholesterolu o 5–15 % (34). Zároveň se snižuje i množství LDL cholesterolu o 10–15 %, pravděpodobně mechanismem zmnožení LDL receptorů (17). Při současném používání fytosterolů a hypolipidemik (statiny, fibráty) dochází ke sčítání efektu (5).

Recentní studie Allena dokonce prokazuje snížení celkového a LDL cholesterolu a současně i snížení krevního tlaku při používání hořké čokolády s přidaným obsahem fytosterolů (2).

Některé experimentální studie prokázaly protinádorovou aktivitu fytosterolů, tato skutečnost ale nebyla potvrzena v epidemiologické studii vlivu příjmu fytosterolů na snížení rizika kolorektálního karcinomu (21).

Normálně se vstřebává asi pouze 8 % fytosterolů přes střevní stěnu. Existuje ale autozomálně recesivní onemocnění – fytosterolémie – kdy je při genovém postižení narušen reverzní transport fytosterolů do střeva, zvyšuje se krevní hladina fytosterolů, a pacienti mají předčasný výskyt aterosklerosy.

Při běžném stravování příjmeme asi 200–400 mg fytosterolů, doporučená dávka je 1–2 gramy denně. Proto je v poslední době snaha potravinářského průmyslu o výrobu koncentrovaných přípravků fytosterolů z rostlin, aby pak přidáním do běžných potravin byl zvýšen jejich příjem.

Na trhu je několik přípravků pro obohacování potravin jako je ProActiv (UNILEVER), VEGAPURE 95 ER (COGNIS), Reducol (Forbes Medi Tech Inc) a Diminocol (TERIAKA) (34).

ProActiv je používán jako určitý standard pro ostatní přípravky. Doporučená dávka 2 g denně odpovídá 1 minidrinku Flora Proaktiv nebo 3 porcím/den (1 porce= sklenice mléka, krajíc chleba, kelímek jogurtu Flora Pro aktiv).

Nežádoucí účinky.

Vyšší dávky fytosterolů (nad 3 gramy) snižují absorpci beta karotenu a vitamínů rozpustných v tucích.

Kombinace fytosterolů a omega- 3 PUFA

Vzhledem k výše uvedeným pozitivním účinkům omega-3 PUFA a fytosterolů je v poslední době snaha o spojení pozitivních účinků těchto dvou sloučenin. Proto došlo k esterifikaci fytosterolů mastnými kyselinami obsaženými v rybím oleji, a tak vznikl preparát, který má vlastnosti obou komponentů. Účinek této látky byl nejprve prokázán na zvířeti (9). Demontyová a kolektiv následovně prokázala účinnost i u pacientů (10), kde došlo ke statiticky významnému snížení jak hladiny triglyceridů, tak i LDL cholesterolu ve srovnání s podáním samotného rybího oleje nebo esterů fytosterolu s olivovým olejem. Stejná výzkumná skupina pak o rok později prokázala i efekt látky na snížení inhibitoru aktivátoru plasminogenu (15).

Tato látka se nyní dostává k nám na trh pod názvem Lipidia (Generika). Kapsle obsahuje ekvivalent 400 mg fytosterolů a 325 mg omega-3 PUFA. Doporučené dávkování je 2 kapsle denně, většinou v kombinaci s jiným zdrojem obou komponent (oleje, Flora Proaktiv, ryby).

Závěr

Každý lékař by měl naplňovat doporučení pro prevenci KVO a svým pacientům zdůrazňovat použití těch potravinových doplňků, které prokazatelně snižují rizikové faktory KVO. Mezi tyto preparáty patří jak omega-3 PUFA, fytosteroly, tak i jejich kombinace.

Lékař by měl také znát hlavní účinky těchto preparátů a měl by vědět o tom, že pacient tyto doplňky užívá.

Doc. MUDr. Eliška Sovová, Ph. D., MBA

I. interní klinika FN, Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 23 Olomouc

E-mail: Eliska.Sovova@fnol.cz

Zdroje

1. Albert, C.M., Campos, H., Stampfer, M.J. et al. Blood levels of long-chain n–3 fatty acids and the risk of sudden cardiac death. N. Enol. J. Med. 2002, 346, p. 1113–1118.

2. Allen, R.R., Carson, L., Kwik-Uribe, C. et al. Daily consumption of dark chocolade containing flavanols and added sterol esters affects cardiovascular risk factors in a normotensive population with elevated cholesterol. J. Nutr. 2008, 138, p. 725-731.

3. Bays, H, Davidson, M, Shalwitz, R. et al. Prescription omega-3 added on to stable statin therapy: changes in lipid parameters. 16th International Symposium on Drug Affecting Lipid Metabolism, 2007, Abstract 178.

4. Bláha, V. Výživa v prevenci kardiovaskulárních vybrané aktuální aspekty chorob. Postgraduální medicína 2007, 8, s. 897-900.

5. Blair, S.N., Capuzzi, D.M., Gottlieb, S.O. et al. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester-containing spread to statin therapy. Am. J. Cardiol. 2000, 84, p. 46-52.

6. Burr, M.L., Fehily, A.M., Gilbert, L.F. et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989, 2, p. 757-761.

7. Calo, L., Bianconi, L., Colivicchi, F. et al. N–3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary bypass surgery. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 45, p. 1723–1728.

8. Cífková, R., Býma, S., Češka, R. et al. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Vnitř. lék. 2005, 51, s. 1021-1036.

9. Demonty, I., Ebine, N., Kia, X. et al. Fish oil fatty acid esters of phytosterols alter plasma lipids but not red blood cell fragility in hamsters. Lipid 2005, 40, p. 695- 52.

10. Demonty, I., Chan, Y.M., Pelled, D. et al. Fish- oil esters of plant sterols improve the lipid profile of dylipidemic subjects more than do fish- oil sunflower oil esters of plant sterols. Am. J. Clin. Nutr. 2006, 84, p. 1534-42.

11. Finnegan, Y.E., Minihane, A.M., Leigh-Firbank, E.C. et al. Plant- and marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids have differential effects on fasting and postprandial blood lipid concentrations and on the susceptibility of LDL to oxidative modification in moderately hyperlipidemic subjects. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 77, p. 783-95.

12. GISSI - Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI Prevenzione trial. Lancet 1999, 354, p. 447-455.

13. Christensen, J.H., Riahi, S., Schmidt, E.B. et al. N-3 fatty acids and ventricular arrhytmias in patients with ischaemic heart disease and implantable defibrillators. Europace 2005, 7, p. 338-344.

14. Jenkins, D.J., Josse, A.R., Beyene, J. et al. Fish oil supplementation with implantable cardioverter defibrilators: A meta analysis. CMAJ 2008, 178, p. 157-164.

15. Jones, P.J.H. Demonty, I., Chan, Y.M. et al. Fish oil esters of platn sterols differ from vegetable- oil sterols esters in triglycerides lowering, carotenoid biovailability and impact on plasminogen aktivator inhibitor-I (PAI-I) concentrations in hypercholesterolemic subjects. Lipids in Health and Disease 2007, 6, p. 28-37.

16. Kraml, P. Hyperlipoproteinemie v klinické praxi. Horizonty diabetologie díl 3. Tigis. 2008.

17. Law, M. Plant sterol and stanol margarines and health. British Med. J. 2000, 320, p. 1-4.

18. Lee, J.H., O´Keefe, J.H., Lavie, C.J. et al. Omega 3 fatty acids for cardioprotection. Mayo Clin. Proc. 2008, 83, p. 324-32.

19. Marchioli, R., Valagussa, F. on behalf of GISSI - Prevenzione Investigators. The results of the GISSI- Prevenzione trial in the general framework of secondary prevention. Eur. Heart. J. 2000, 21 p. 949-52.

20. Meszáros, V., Kerekes, R. Farmakoekonomický model dodatečných nákladů léčby vysoce koncentrovanými purifikovanými omega-3 polynenasycenými mastnými kyselinami v ČR. New EU Magazine of Medicine 2008, 1, s. 31-38.

21. Modrianský, M., Valentová, K., Přikrylová, V. et al. Přírodní látky v prevenci onemocnění trávícího traktu. Chem listy, 2003, 97, s. 540-547.

22. Mozaffarian, D., Rimm, E.B. Fish intake, contaminants and human health. JAMA 2006, 296, p. 1885-1899.

23. Mozaffarian, D., Geelen, A., Brouwer, I.A. et al. Effect of fish oil on heart rate in humans: a meta-analysis of randomized controlled trials. Circulation 2005, 112, p. 1945–1952.

24. Shalwitz, R.A., Maki, K.C., Doyle, R.T. et al. Lipoprotein subfraction responses differentially predict changes in lipoprotein- associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) during prescription omega-3 therapy. Abstracts of the Atheriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Annual Conference 2007, p. 383.

25. Simopoulos, A.P. Omega 3 fatty acids in the prevention management of cardiovascular disease. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997, 75, p. 234-239.

26. Siscovick, D.S., Raghunathan, T.E., King, I. et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n–3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. J. Am. Med. ASIC. 1995, 275, p. 836–837.

27. Thies, F., Garry, J.M., Yaqoob, P. et al. Association of n–3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet 2003, 36, p. 477–485.

28. Vaverková, H., Soška, V., Rosolová, H. et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Vnitř. lék. 2007, 53, s. 181-197.

29. von Schacky, C., Angerer, P., Kothny, W. et al. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 1999, 130, p. 554–562.

30. von Schacky. C. Omega3 fatty acids and cardiovascular disease. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2007, 10, p. 129-35.

31. von Schacky. C. The role of omega-3 fatty acids in cardiovascular disease. Curr. Atheroscler. Rep. 2003, 5, p. 139–145.

32. Yokoyama, M., Origasa, H., Matsuzaki, M. et al. Effects of eikosapentaenoic acid on major events in hypercholesterolaemic patients (JELIS). a randomised open label blinded endpoint analysis. Lancet 2007, 369, p. 1090-1098.

33. Zatsick, N.M., Mayket, P. Fish oil: getting to the heart of it. J. Nurs. Pract. 2007, 3, p. 104-109.

34. Informace vědeckého výboru pro potraviny ve věci: fytosteroly v potravinách nového typu (PNT). Státní zdravotní ústav Brno. Dostupné na www.chpr.szu.cz/vedvybor/vvp.htm