Klodronát … aneb stará láska nerezaví
Využití u karcinomu prsu a karcinomu prostaty

Abrahámová J.: Clodronate ...or old love never rusts

The author resumes knowledge related to usage of bisphosphonates especially clodronate in the treatment of bone metastasis in malignant diseases. Clodronate is the first and currently longest used bisphosphonate in this indication. From realized trials with breast and prostate carcinoma results that in spite of following newest generation of bisphosphonates, clodronate has it´s place in the treatment of bone metastasis. Incidence of breast cancer and prostate cancer are growing, which is documented in the National Oncology Register (NOR).

Key words:
bisphosphonates, clodronate, breast cancer, prostate cancer

Autori: J. Abrahámová
Pôsobisko autorov: Na Bulovce ve spolupráci se Všeobecnou fakultní nemocnicí a Fakultní Thomayerovou nemocnicí s poliklinikou ; Vedoucí: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, CSc. ; Komplexní onkologické centrum Fakultní nemocnice
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2011; 91(5): 278-283
Kategória: Of different specialties

Súhrn

Autorka shrnuje poznatky využití bisfosfonátů zejména klodronátu u kostního metastatického postižení zhoubných nádorů. Klodronát je prvním a dosud nejdéle používaným bisfosfonátem v uvedené indikaci. Z provedených studií u karcinomu prsu a karcinomu prostaty vyplývá, že i přes další novější generaci bisfosfonátů, klodronát má stále své místo v léčbě kostních metastáz. Incidence Ca prostaty a Ca prsu se u nás stále zvyšují, což je doloženo daty Národního onkologického registru (NOR).

Klíčová slova:
bisfosfonáty, klodronát, karcinom prsu, karcinom prostaty.

Úvod

Zhoubné nádorové buňky se z primárního karcinomu šíří lymfatickou či krevní cestou do nejrůznějších oblastí lidského těla, kde se stávají podkladem pro vznik vzdálených metastáz. Nejčastější šíření (u většiny solidních nádorů) je krevní cestou, kterou jsou mimo jiné zanášeny buňky i do skeletu, kde povzbuzením aktivity osteoklastů podporují kostní resorpci. Metastatické postižení kostí se u onkologicky nemocných stává klinicky velmi závažným problémem (tab. 1).

Metastatické postižení kostí – závažný klinický problém u pacientů s nádorovým onemocněním

Poznámka:
1. Jemal, A. et al. Ca cancer J. Clin. (2005).
2. Coleman R.E. Cancer Treat. Rev. (2001).
3. De Vita, V.T. et al. Cancer Principes & Practice od Oncology. Lippincott William & Wilkins, NY (2005).
4. Shoup, M. et al. J. Am. Col. Surg. (2003). — Tab. 1. Metastatické postižení kostí – závažný klinický problém u pacientů s nádorovým onemocněním Poznámka: 1. Jemal, A. et al. Ca cancer J. Clin. (2005). 2. Coleman R.E. Cancer Treat. Rev. (2001). 3. De Vita, V.T. et al. Cancer Principes & Practice od Oncology. Lippincott William & Wilkins, NY (2005). 4. Shoup, M. et al. J. Am. Col. Surg. (2003).

Výskyt kostních metastáz je nejvyšší u mnohočetného myelomu (70–95 %), který není předmětem tohoto sdělení, karcinomu prsu (65–75 %) či karcinomu prostaty (65–75 %). Právě karcinom prsu či prostaty se co do počtu nových případů ročně řadí u nás (stejně jako v řadě jiných vyspělých států) k nejčastějším (graf 1, 2).

**Graf 1. Vývoj incidence novotvarů u mužů v letech 1980–2007 (data NOR)**

**Graf 2. Vývoj incidence novotvarů u žen v letech 1980–2007 (data NOR)**

Kostní metastázy jsou příčinou tzv. kostních příhod (SRE, skeletal-related events), které postihují přibližně polovinu pacientů s karcinomem prostaty a polovinu pacientek s karcinomem prsu, což je sice méně, nežli např. u osob s karcinomem ledviny (cca 79 %), ovšem vzhledem k delšímu přežívání nemocných s karcinomem prsu a prostaty je třeba počítat i s dlouhodobější péčí (graf 3, tab. 2).

Incidence kostních příhod SRE
Poznámka
Placebem kontrolovaná 3. fáze studie se zoledronatem a paminodratem
1. Kohno, N. et al. J. Clin. Oncol. 2005 23, 33, p. 14-21.
2. Saad, F. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96 p. 879-882.
3. Berenson, J. R. et al. J. Clin. Oncol. 1998, 16, p. 593-602.
4. Rosen, L.S. et al. Cancer 2004, 100, p. 2613-2621.
5. Mulders, P.F. Presented at: EAU 2007 — Graf 3. Incidence kostních příhod SRE Poznámka Placebem kontrolovaná 3. fáze studie se zoledronatem a paminodratem 1. Kohno, N. et al. J. Clin. Oncol. 2005 23, 33, p. 14-21. 2. Saad, F. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96 p. 879-882. 3. Berenson, J. R. et al. J. Clin. Oncol. 1998, 16, p. 593-602. 4. Rosen, L.S. et al. Cancer 2004, 100, p. 2613-2621. 5. Mulders, P.F. Presented at: EAU 2007

**Tab. 2. Kostní metastázy zapříčiňují**

Kostní metastázy významně snižují pětileté leté přežití, signifikantně zvyšují morbiditu, snižují kvalitu života, jsou provázeny bolestí a jejich přítomnost je provázena výskytem SRE, to znamená.

patologickými frakturami,
míšní kompresí,
hyperkalcémií, a
potřebou ozařování či chirurgického zákroku.

Chirurgické řešení následně vzniklých patologických zlomenin či stabilizace kostního ložiska je pro nemocného nezbytné, chceme-li zachovat jistou kvalitu života. Vzniklé zlomeniny mohou být provázeny i dalšími komplikacemi, zejména hovoříme-li o kompresivních zlomeninách obratlů vedoucích k útlaku míchy. Výraznější osteolýza je provázena i nepříliš častým rozvojem hyperkalcemie, především u pacientů s malobuněčným karcinomem plic, karcinomem prsu, ledviny.

Bifosfonáty

Bisfosfonáty 1. generace (klodronát či etidronát) vyvolávají tvorbu nehydrolyzovatelných cytotoxických ATP analog uvnitř osteoklastů. U bisfosfonátů obsahujících ve své molekule atom dusíku (zoledronát, bondronát) účinkují inhibicí farnesyldifosfátsyntázy, tedy enzymu nepostradatelného pro činnost a přežití osteoklastů.

V perorální podobě existuje klodronát a bondronát, ostatní bifosfonáty existují v podobě intravenózní. Pamidronát se v našich poměrech příliš neuplatnil. Vzhledem k tomu, že bisfosfonáty nedusíkaté a dusíkaté mají jiný mechanismus účinku, nebyly nikdy srovnávány ve studiích „face to face“ a mají rozdílné vedlejší účinky, nelze na ně aplikovat srovnávací údaje účinnosti (tab. 3).

Bisfosfonáty inhibují kostní resorpci, účinně snižují riziko kostních příhod, oddalují jejich nástup a současně jsou účinné i při tlumení bolesti.

Třebaže incidence i prevalence karcinomu prsu u žen má za posledních dvacet let rostoucí charakter, mortalita se díky nově zaváděným diagnostickým a léčebným postupům nezvyšuje (graf 4, 5). Pro rok 2011 se odhaduje, že toto onemocnění ve stádiu I–III bude nově diagnostikováno u 6 198 žen a celkový počet pacientů v tomto roce léčených bude činit 8 133, tj. navíc nově diagnostikovaní ve stádiu IV + pacienti s relapsem a progresí onemocnění diagnostikovaného v letech minulých (tabulka 4).

Epidemiologická realita onkologie v ČR; vývoj incidence a mortality
(data NOR) — **Graf 4. Epidemiologická realita onkologie v ČR; vývoj incidence a mortality (data NOR)**

**Graf 5. Epidemiologická realita onkologie v ČR; vývoj prevalence (data NOR)**

Souhrnný odhad počtu pacientů potenciálně léčených v roce 2011
(Data Institutu biostatiky a analýz MU v Brně) — **Tab. 4. Souhrnný odhad počtu pacientů potenciálně léčených v roce 2011 (Data Institutu biostatiky a analýz MU v Brně)**

Obdobná situace se týká i karcinomu prostaty. Pro rok 2011 je počet nově diagnostikovaných případů odhadován na 4 634 a počet léčených osob celkem 6 465 (graf 6, 7 a tab. 5).

Osteoklasty jsou přítomny jak v osteolytické, tak i osteoblastické kostní metastáze karcinomu prostaty. Taková metastáza se označuje jako osteolytická nebo osteoblastická, podle převažující složky. Je pověrou, že osteoplastické metastázy inklinují méně ke vzniku SRE. Představují rozhodně „locus minoris resistentiae“. Markery kostního obratu jsou zvýšeny u obou zmíněných forem lézí – jde především o močový N-telopeptid (uNTx) či kostní alkalickou fosfatázu (BSAP), přičemž hladiny obou těchto ukazatelů bývají vyšší právě u osteoblastických metastáz (8) – (graf 8, 9).

Markery kostní novotvorby a resorpce jsou zvýšeny jak u osteolitických, tak u osteoblastických kostních lézí.
Legenda:
NSCLS – nemalobuněčný karcinom plic;
U – mezinárodní jednotky;
BC – karcinom prsu;
PC – karcinom prostaty
SRE – skeletal-related events;
Jiné ST – solidní tumory jiné než NSLC, BC a PC;
n – počet pacientů se vstupním vyšetřením markerů;
Coleman, R.E. et al. JCO 2005, 23(22), p. 1-11. — Graf 8. Markery kostní novotvorby a resorpce jsou zvýšeny jak u osteolitických, tak u osteoblastických kostních lézí. Legenda: NSCLS – nemalobuněčný karcinom plic; U – mezinárodní jednotky; BC – karcinom prsu; PC – karcinom prostaty SRE – skeletal-related events; Jiné ST – solidní tumory jiné než NSLC, BC a PC; n – počet pacientů se vstupním vyšetřením markerů; Coleman, R.E. et al. JCO 2005, 23(22), p. 1-11.

Kostní markery u osteolityckých a osteoblastických metastáz kostí
Legenda
* Významný rozdíl proti lytickým metastázám; p < 0, 05
Demers, L.M. et al. 2000, 88, p. 2919-2926 — **Graf 9. Kostní markery u osteolityckých a osteoblastických metastáz kostí Legenda * Významný rozdíl proti lytickým metastázám; p < 0, 05 Demers, L.M. et al. 2000, 88, p. 2919-2926**

Klodronát

Studie s klodronátem u karcinomu prsu přinesly snížení morbidity i mortality. V randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii u žen s pokročilým karcinomem prsu a kostními metastázami (n = 143) vedlo jeho roční podávání v denních dávkách 1 600 mg oproti placebu k významnému snížení výskytu kostních příhod (p = 0,05), (1) (graf 10).

Ve stejné dávce při podávání po dobu 2 let a průměrné době sledování 8,5 let v jiné studii se ženami s primárním karcinomem prsu s mikrometastázami do skeletu (n = 145) byl ve skupině léčené klodronátem oproti skupině žen bez této adjuvantní léčby zjištěn pokles mortality o polovinu (p = 0,04), (2).

Užívání klodronátu se tedy ukazuje být účinné i bezpečné, přičemž jeho podávání nikterak neovlivňuje mineralizaci nově formované kosti (graf 11).

Klodronát snížil mortalitu u karcinomu prsu o více než polovinu
Diel, I.J., Jaschke, A., Solomayer, E.F. et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow: a long-term follow-up. Ann. Oncol. 2008, 19(12), p. 2007–2011. — Graf 11. Klodronát snížil mortalitu u karcinomu prsu o více než polovinu Diel, I.J., Jaschke, A., Solomayer, E.F. et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow: a long-term follow-up. Ann. Oncol. 2008, 19(12), p. 2007–2011.

Klodronát prokázal svou účinnost i u karcinomu prostaty. Prospektivní 9 týdenní nerandomizovaná studie, ve které byl klodronát podáván v dávce 1 600 mg/den prokázala významné snížení intenzity bolesti (graf 12) ve srovnání s jejími výchozími hodnotami (p < 0,001). Současně byla léčba klodronátem velmi dobře snášena s přerušením pouze v 8 % případů z důvodu zažívacích potíží (4).

Klodronát (Bonefos®), významně snížil skóre bolesti u karcinomu prostaty
Heidenreich, A., Hofmann, R., Engelmann, U.H. et al. The use of bisphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. J. Urol. 2001, 165(1), p. 136-140. — Graf 12. Klodronát (Bonefos®), významně snížil skóre bolesti u karcinomu prostaty Heidenreich, A., Hofmann, R., Engelmann, U.H. et al. The use of bisphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. J. Urol. 2001, 165(1), p. 136-140.

V prospektivní randomizované a kontrolované studii s pokročilým karcinomem prostaty s kostními metastázami (n = 311) klodronát při délce podávání až 3 roky (průměrná délka sledování: 11,5 let) ve srovnání s obvyklou léčbou významně snižoval celkovou mortalitu – HR: 0,77 (p = 0,032). V aktivně léčené skupině nemocných byl s odstupem 10 let od zahájení studie signifikantně vyšší počet přeživších pacientů – 17 vs. 9 % (5) (graf 13, 14).

Klodronát významně prodloužil přežití u pacientů s karcinomem prostaty
Poznámka:
S metastatickým postižením skeletu
Dearnaley, D.P., Mason, M.D., Parmar, M.K. et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from theMRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009, 10(9), p. 872-876. — Graf 13. Klodronát významně prodloužil přežití u pacientů s karcinomem prostaty Poznámka: S metastatickým postižením skeletu Dearnaley, D.P., Mason, M.D., Parmar, M.K. et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from theMRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009, 10(9), p. 872-876.

Klodronát – významně více pacientů je naživu po deseti letech sledování
Poznámka:
Pokročilý karcinom prostaty s kostními metastázemi
Dearnaley, D.P., Mason, M.D., Parmar, M.K. et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009, 10(9), p. 872-876. — Graf 14. Klodronát – významně více pacientů je naživu po deseti letech sledování Poznámka: Pokročilý karcinom prostaty s kostními metastázemi Dearnaley, D.P., Mason, M.D., Parmar, M.K. et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009, 10(9), p. 872-876.

V České republice byla realizována multicentrická klinická studie s klodronátem podávaným pacientům s metastazujícím nádorovým onemocněním (294x karcinom prsu a 6x mnohočetný myelom) s mediánem sledování 271 dnů. Jeho užívání bylo provázeno signifikantním zlepšením sebehodnocení zdravotního stavu již po 3 měsících od zahájení léčby (p < 0,001). Pozorováno bylo rovněž významné zlepšení celkové mobility nemocného (p < 0,02), (6).

Závěrem připomeňme i zcela recentní výsledky s podáváním klodronátu u pacientů s metastazujícím nádorovým onemocněním (n = 275 – 49 % karcinom prsu, 15 % mnohočetný myelom, 13 % karcinom prostaty, 23 % jiná diagnóza) s průměrnou dobou sledování 271 dnů, v rámci které bylo opětovně potvrzeno signifikantní zlepšení celkové mobility nemocného a zlepšení i jeho kvality života (graf 15) (7).

**Graf 15. Kloodronát – signifikantní zlepšení celkové mobility pacienta Data on file. BSP 2010.**

Léčba bisfosfonáty je dnes doporučována mezinárodním panelem expertů u různých nádorových skupin (3). Přestože je dáván důraz na dusíkaté bisfosfonáty zejména kyselinu zoledronovou , u karcinomu prsu je doporučován i klodronát. Doporučení panelu expertů vyšlo rok před publikací prokazující snížení mortality u pacientů s karcinomem prostaty, kteří užívali dlouhodobě klodronát.

Jednoznačným doporučením je, že bisfosfonáty se mají podávat okamžitě po zjištění kostním metastáz, a to již v době, kdy tyto ještě nejsou symptomatické. Platí to v neztenčené míře i o klodronátu (Bonefos^®), který je výhodný svou aplikační formou (perorální preparát) i cenou.

Poděkování:

Děkuji doc. RNDr. Ladislavu Duškovi, PhD., řediteli Ústavu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně za zpracování dat Národního onkologického registru (NOR)

Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
Onkologické oddělení FTNsP
Vídeňská 800
140 00 Praha 4-Krč
E-mail: jitka.abrahamova@ftn.cz

Zdroje

1. Tubiana-Hulin, M., Beuzeboc, P., Mauriac, L. et al. Double-blinded controlled study comparing clodronate versus placebo in patients with breast cancer bone metastases. Bull. Cancer 2001, 88(7), p. 701-707.

2. Diel, I.J., Jaschke, A., Solomayer, E.F. et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow: a long-term follow-up. Ann. Oncol. 2008, 19(12), p. 2007–2011.

3. Aapro, M., Abrahamsson, P.A., Body, J.J. et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol. 2008, 19(3), p. 420–432.

4. Heidenreich, A., Hofmann, R., Engelmann, U.H. et al. The use of bisphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. J. Urol. 2001, 165(1), p. 136-140.

5. Dearnaley, D.P., Mason, M.D., Parmar, M.K. et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009, 10(9), p. 872-876.

6. Abrahámová, J. Zlepšení kvality života pacientů s kostními metastázami léčených klodronátem. Prakt. Lék. 2007, 87(8), s. 648-654.

7. Data on file. BSP 2010.

8. Demers, L.M., Costa, L., Lipton, A. Biochemical markers and skeletal metastases. Cancer 2000, 88(12 Suppl), p. 2919-2926.

9. Coleman, R.E., Major, P., Lipton, A. et al. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. J. Clin. Oncol. 2005, 23(22), p. 4925-4935.

10. Kohno, N., Aogi, K., Minami, H. et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 2005, 23(15), p. 3314-3321.

11. Saad, F., Gleason, D.M., Murray, R. et al. Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Natl. Cancer Inst. 2004, 96(11), p. 879-882.

12. Berenson, J.R., Lichtenstein, A., Porter, L. et al. Myeloma Aredia Study Group. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. J. Clin. Oncol. 1998, 16(2), p. 593-602.

13. Rosen, L.S., Gordon, D., Tchekmedyian, N.S. et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004, 100(12), p. 2613-2621.

14. Mulders, P., Miller, K., Tchekmedyian, N.S., Chen, Y.M. Long-term reduction in risk of skeletal complications with zolendronic acid in patients with advanced renal cell carcinoma or bladder cancer. This abstract was presented during the past 22nd Annual EAU Congress, Berlin, 21-24 March 2007.