¹⁸F-FDG PET v diagnostice vaskulitid velkých cév

Súhrn

Úvod:
Pozitronová emisní tomografie (PET) je neinvazivní diagnostická metoda zobrazující biodistribuci radiofarmak značených pozitronovým zářičem v těle. Vzhledem k tomu, že nejen nádorové, ale za určitých podmínek i některé buňky zánětu mohou vykazovat zvýšenou akumulaci ¹⁸F-FDG, lze ¹⁸F-FDG PET využít nejen k diagnostice nádorů, ale i některých typů zánětů.

Cíl:
Cílem práce je posouzení přínosu ¹⁸F-FDG PET u nemocných indikovaných k vyšetření pro horečky neznámého původu, u kterých bylo na základě tohoto vyšetření vysloveno podezření na vaskulitidu velkých tepen.

Soubor a metoda:
V letech 2003 a 2004 bylo na pracovišti pozitronové emisní tomografie MOÚ v Brně vyšetřeno 35 nemocných z důvodu objasnění febrilií pomocí ¹⁸F-FDG PET. Podezření na vaskulitidu velkých cév bylo vysloveno na základě nálezu vysoké akumulace radiofarmaka ve stěnách velkých cév (v aortě a ve větších odstupujících tepenných větvích). U nemocných byla prováděna další standardní zobrazovací vyšetření k diagnostice vaskulitid, a to CT angiografie (CTA) u 4 nemocných, MR angiografie (MRA) u 3 nemocných a duplexní ultrasonografie (USG) u 7 nemocných. Definitivní diagnóza primární autoimunitní vaskulitidy velkých cév byla ověřována histologicky nebo na základě terapeutického testu, efektem kortikoterapie v imunosupresivních dávkách.

Výsledky:
Pozitivní PET nález byl zaznamenán u 23 z 35 nemocných (65,7 %). U 11 nemocných z 23 PET pozitivních pacientů (47,8 % z PET pozitivních osob a 31,4% ze všech nemocných s febriliemi) bylo na základě PET vyšetření vysloveno podezření na aktivní vaskulitidu velkých cév. U 10 z těchto 11 nemocných bylo možno doplnit vyšetření potřebná k ověření diagnózy: v jednom případě bylo provedeno histologické vyšetření a. temporalis, ve všech 10 případech byl použit terapeutický test kortikoterapií. U všech 10 osob (2 muži a 8 žen ve věku 53 - 66 let, medián 62 let) byla diagnóza vaskulitidy velkých tepen potvrzena. Žádné z CTA, MRA i USG vyšetření ani v jednom případě nedetekovalo přímé a jasné známky vaskulitidy, ale 3 CTA a 1 MRA vyšetření bylo možno považovat za abnormální. Nález temporální (obrovskobuněčné) arteriitidy z excize a. temporalis superficialis ukazuje na limitaci PET vyšetření, které není schopno hodnotit cévy s průměrem menším než 5 mm, na druhé straně dokumentuje možnost průkazu extrakraniálního postižení u této diagnózy pomocí PET vyšetření. U 7 z 10 nemocných byl prováděn kontrolní PET scan při kortikoterapii. Na něm byl zaznamenán pokles akumulace radiofarmaka, a tím i pokles metabolické aktivity zánětu ve stěnách velkých cév, který byl v souladu s poklesem laboratorních parametrů zánětu (FW, CRP).

Závěr:
Pozitronovou emisní tomografií pomocí ¹⁸F-FDG lze u nemocných vyšetřených z indikace horečky neznámého původu detekovat aktivní vaskulitidu velkých cév. Přitom je zřejmé, že PET je schopna detekovat vaskulitidy velkých tepen u nemocných, u kterých ostatní zobrazovací metody selhávají, a že pomocí PET je také možné sledovat vývoj aktivity vaskulitidy během terapie.

Klíčová slova:
vaskulitida velkých cév - FDG PET - pozitronová emisní tomografie - arteriitis temporalis - obrovskobuněčná arteriitis - horečka neznámého původu

Úvod

Pozitronová emisní tomografie

Pozitronová emisní tomografie (PET) je relativně nová neinvazivní diagnostická metoda. V současné době (duben 2006) jsou v České republice 2 PET kamery a 3 hybridní PET/CT scanery. PET umožňuje zobrazit biodistribuci radiofarmak značených pozitronovým zářičem v těle. Jediné rutinně používané radiofarmakum pro PET v ČR je 2-deoxy-2-[¹⁸F]-fluoro-D-glukóza, zkráceně označovaná jako 18F-fluorodeoxyglukóza nebo ¹⁸F-FDG. V molekule FDG glukóza slouží jako „nosič“, který vstupuje různými transportními systémy do buněk. FDG je hexokinázou fosforylována na 2-FDG-6-fosfát, který již není dále metabolizován a hromadí se v buňce. Zvýšenou kumulaci FDG pozorujeme ve většině maligních nádorových buněk, a hlavní indikační oblastí pro toto vyšetření jsou tedy onkologická onemocnění. Hypermetabolizmus glukózy však vykazují i některé buňky zánětu - hlavně makrofágy, histiocyty, fibroblasty, ale za určitých podmínek také lymfocyty a neutrofilní granulocyty [14,18]. Nověji se proto objevují data i o vyšetření různých forem zánětů, např. sarkoidózy, tuberkulózy, aktinomykózy, abscesů a granulomů, aterosklerózy [3,4,19,26]. Tyto nálezy jsou zpravidla zjišťovány u nemocných s diagnózou horečky neznámého původu (fever of unknown origin - FUO) [5,7,10,15] nebo náhodně u onkologických nemocných vyšetřovaných z jiných důvodů [29].

Cíl

Cílem práce bylo posouzení přínosu ¹⁸F-FDG PET u nemocných vyšetřených z indikace horečky neznámého původu, u kterých bylo na základě tohoto vyšetření vysloveno podezření na vaskulitidu velkých tepen. Přitom bylo snahou porovnat význam PET a jiných diagnostických metod, které nemocní podstoupili. Posuzováno bylo také to, zda pomocí PET vyšetření lze monitorovat efekt terapie i další vývoj onemocnění.

Soubor a metodika

Charakteristika souboru

Od ledna roku 2004 do prosince roku 2005 bylo na oddělení nukleární medicíny MOÚ v Brně vyšetřeno pozitronovou emisní tomografií celkem 35 nemocných indikovaných k vyšetření pro horečky neznámého původu [25]. Věk těchto nemocných byl v rozmezí 18 - 66 let, s mediánem 40 let. PET byla ve všech případech prováděna až jako doplňující vyšetření, pokud stále nebyla příčina febrilního stavu objasněna předchozím konvenčním vyšetřováním. Podezření na vaskulitidu velkých cév bylo vysloveno na základě nálezu vysoké akumulace radiofarmaka ve stěnách velkých cév (v aortě a ve větších odstupujících tepenných větvích). U nemocných byla prováděna další standardní zobrazovací vyšetření k diagnostice vaskulitid, a to CT angiografie (CTA) u 4 nemocných, MR angiografie (MRA) u 3 nemocných a duplexní ultrasonografie (USG) u 7 nemocných. Definitivní diagnóza primární autoimunitní vaskulitidy velkých cév byla ověřována histologicky nebo na základě terapeutického testu, efektem kortikoterapie v imunosupresivních dávkách.

Vlastní vyšetření PET

Iniciální, diagnostická vyšetření byla prováděna po 6hodinovém lačnění v euglykemii (rozmezí hodnot glykemie z kapilární krve 4,0 - 5,8 mmol/l, medián 5,1 mmol/l). Aplikovaná aktivita byla v rozmezí 286 - 408 MBq (medián 339 MBq) ¹⁸F-FDG i.v. Po akumulační fázi v délce 60 minut následovala akvizice PET scanerem ECAT ACCEL firmy SIEMENS ve 3D modu v rozsahu od proximálních stehen k bázi lební. Výsledkem akvizičního procesu byla rekonstruovaná (iterativní metoda s korekcí absorpce) tomografická data. Jednotlivé PET studie byly hodnoceny vizuálně a semikvantitativně se stanovením indexu SUVmax (maximum standardised uptake value - množství radioaktivity v zájmové oblasti vztažené k celotělovému rozložení) v ložisku vysoké akumulace radiofarmaka. V případě nálezu vysoké akumulace radiofarmaka v cévách bylo hodnoceno 7 cévních oblastí, a to ascendentní, descendentní, abdominální aorta, truncus brachiocephalicus, podklíčkové, ilické a femorální tepny, a dále jaterní parenchym. Metabolická aktivita stěny velkých cév byla hodnocena jako vysoká, pokud dosahovala nebo převyšovala metabolickou aktivitu jater, naopak byla hodnocena jako nízká, pokud nedosahovala metabolické aktivity jater. Za vaskulitidu velkých cév jsme považovali případ, kdy nejméně ve 3 cévních oblastech ze 7 hodnocených byla zaznamenána vysoká konzumpce radiofarmaka. V případech, kdy jsme měli dostupná data CT a CT angiografie (CTA) nebo MR angiografie (MRA) ve formátu DICOM 3, jsme provedli dodatečně fúzi PET/CT, PET/CTA a PET/MRA. Výsledným PET obrazem pro fotodokumentaci je takový snímek z MIP (Maximum Intensity Projection), na kterém se pro větší názornost nepřekrývá vzestupná a sestupná aorta.

Výsledky

Celkem jsme vyšetřili 35 nemocných z důvodu febrilního stavu pomocí ¹⁸F-FDG PET. U 12 nemocných byl PET nález negativní (34,3 %) a metoda byla hodnocena jako nepřínosná ke stanovení diagnózy. Negativní nálezy nebyly dále u odesílajících lékařů ověřovány. Ve skupině 23 nemocných PET pozitivních (65,7 %) jsme detekovali malignitu (8krát), ložisko zánětu - absces (2krát), zánět cévní protézy (1krát), nespecifický střevní zánět (1krát) a vaskulitidu (11krát). Z 11 případů (47,8 % ze všech PET pozitivních a 31,4 % ze všech nemocných s febriliemi), u kterých bylo vysloveno podezření na vaskulitidu velkých tepen, jsme na základě dobré spolupráce s kliniky mohli v 10 případech sledovat další osud nemocných, došetřování i jejich léčbu. Podrobněji se v práci věnujeme jen této skupině 10 nemocných (43,5 % ze všech PET pozitivních a 28,6 % ze všech nemocných s febriliemi). Věk těchto nemocných byl v rozmezí 53 - 66 let (medián 62 let), jednalo se o 2 muže a 8 žen. U všech 10 nemocných byly společné příznaky jako slabost, váhový úbytek, únava, horečnatý stav. V laboratorním obraze dominovala vysoká sedimentace erytrocytů (FW) a vysoké hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP) jako nespecifické známky zánětlivého procesu (tab. 1). Další odchylky byly zaznamenány především v krevním obraze, v němž byla zachycena trombocytóza a anémie. Počet leukocytů byl většinou v normě nebo lehce zvýšen nad normu.

Nálezy na PET vyšetření a srovnání s dalšími metodami

V době provedení PET scanu u žádného nemocného nebyla příčina febrilií objasněna. U 3 nemocných byla scintigrafická vyšetření ^99mTc-HMPAO (hexamethyl-propylen-amino-oxim) značenými leukocyty se snahou lokalizovat fokus zánětu negativní, u 2 nemocných, u kterých bylo provedeno echokardiografické vyšetření srdce, byl popsán malý a nevýznamný perikardiální výpotek.

Iniciálním, diagnostickým PET vyšetřením byla prokázána vysoká kumulace FDG, a tím hypermetabolizmus glukózy ve stěnách velkých tepen. K hlavním arteriálním kmenům, které byly zachyceny, patřila hrudní i břišní část aorty, truncus brachiocephalicus, a. carotis communis, a. subclavia, a. axilaris, a. iliaca communis a a. femoralis communis bilaterálně (obr. 1, 2). Na základě PET vyšetření tak bylo vysloveno podezření na aktivní vaskulitidu velkých cév.

Na podkladě nálezu na PET vyšetření byly prováděny u nemocných další standardní vyšetřovací metody pro vaskulitidy, ke kterým patří duplexní ultrasonografie, CT angiografie či MR angiografie (tab. 2). Těmito metodami nebyly zjištěny přímé a jasné známky vaskulitid, ale 3 CTA a 1 MRA vyšetření lze považovat za abnormální. Stěna aorty byla většinou hodnocena nespecificky - jako zesílená, s měkkotkáňovým lemem, s možnou nástěnnou trombózou, s paraaneuryzmatickým rozšířením, s lehkou dilatací.

V jediném případě nemocný podstoupil excizi temporální arterie s histologickým ověřením obrovskobuněčné temporální arteriitidy, i klinický stav s cefaleou a palpační citlivostí spánkové tepny mohl odpovídat této diagnóze. U tohoto nemocného PET ani MRA nedetekovaly zánět přímo v a. temporalis superficialis, PET však detekoval extrakraniální postižení velkých cév.

U všech 10 nemocných léčených kortikoterapií (prednison, medrol, prednison a metotrexát) došlo alespoň k částečné úpravě subjektivních obtíží, úpravě laboratorních parametrů, tedy normalizaci FW, CRP (tab. 1), dále i trombocytózy a anémie. Ověření diagnózy primární vaskulitidy velkých cév tak bylo provedeno ve všech 10 případech terapeutickým testem.

U 7 nemocných bylo provedeno v rozmezí 2 - 8 měsíců (medián 5 měsíců) od diagnostického PET vyšetření další, kontrolní PET vyšetření. Při něm bylo zaznamenáno vymizení nebo snížení míry kumulace radiofarmaka, a tedy i snížení hypermetabolizmu glukózy ve stěnách cév, což bylo považováno za projev metabolické odezvy na terapii (obr. 1, 2). Klinickými lékaři (revmatology a internisty) byl stav hodnocen jako temporální arteriitida (2 nemocní), revmatická polymyalgie (4 nemocní), v dalších případech (4 nemocní) nebyl stav specifikován a byl hodnocen jako arteriitida/vaskulitida velkých cév.

Diskuse

Vaskulitidy tvoří heterogenní skupinu onemocnění charakterizovanou nekrotizujícím zánětem cév, který vede k poruše prokrvení oblasti zásobované příslušnými cévami. Klinickým korelátem bývá různý stupeň ischemie dle postiženého orgánu. Jedna z nejnovějších klasifikací vaskulitid pochází z konference v Chapel Hill z roku 1993, a dle této lze vaskulitidy dělit podle velikosti postiženého cévního systému na vaskulitidy velkých, středních a malých cév [16]. K vaskulitidám velkých cév jsou řazeny Takayasuova a obrovskobuněčná (temporální) arteriitida, které postihují stěny aorty, hlavních jejích větví a větší arterie. Zatímco Takayasouva arteriitida postihuje typicky ženy mladší 40 let, temporální arteriitida je naopak onemocnění starších osob nad 50-60 let. U nemocných s temporální arteriitidou se často vyskytuje syndrom revmatické polymyalgie [24]. Prvním projevem vaskulitid velkých cév mohou být celkové příznaky jako horečka, slabost, hubnutí se vzestupem nespecifických laboratorních markerů zánětu (FW, CRP), dysproteinemií.

V literatuře je problematice neinvazivního vyšetření vaskulitid a arteriitid věnována řada publikací. Hlavní zájem se soustředí na dopplerovskou (duplexní) ultrasonografii, CT angiografii (CTA), MR angiografii (MRA) a v posledním období i na pozitronovou emisní tomografii (PET).

PET a detekce arteriitis temporalis, PET a detekce polymyalgia rheumatica

První zprávy o možnosti vyšetření nemocných s temporální arteriitidou pomocí ¹⁸F-FDG PET jsou z roku 1999, kdy Blockmansem et al publikovali kazuistiky 6 případů temporální arteriitidy a 5 případů revmatické polymyalgie. U 8 z celkového počtu 11 nemocných byla prokázána výrazná kumulace radiofarmaka v hrudních cévách, u 8/11 i v cévách horních končetin a u 6/11 i v cévách dolních končetin [8]. V roce 2006 stejní autoři publikovali dosud největší soubor nemocných, a to 35 [6]. Výsledky těchto studií potvrdily dřívější předpoklady, že zánětlivé postižení stěny tepen v případě temporální arteriitidy nepostihuje jen oblast temporálních arterií, ale také hrudní aortu i s obloukem, abdominální aortu, podklíčkové a femorální tepny. Tato skutečnost byla potvrzena i jinými autory v rámci jednotlivých kazuistik nemocných vyšetřených pro febrilní stavy [11,12,27,30].

V našem souboru 10 nemocných jsme rovněž pozorovali vysokou kumulaci radiofarmaka v oblasti velkých tepen a na podkladě těchto nálezů bylo vysloveno podezření na arteriitidu velkých tepen. Nálezy na PET vyšetření a klinické projevy tak jistě odpovídaly primárním autoimunitním vaskulitidám velkých cév. Vzhledem k vyššímu věku nemocných (v rozmezí 53 - 66 let, medián 62 let) lze konstatovat, že se s velkou pravděpodobností nejedná o Takayasuovy arteriitidy. Klinický obraz většinou svědčil pro revmatickou polymyalgii (4 nemocní), temporální arteriitidu (2 nemocní) nebo pro „zánětlivý syndrom“ tepen, který nebyl blíže určen (4 nemocní). Za vhodné obecné označení pro uvedené stavy lze považovat termín arteriitida velkých tepen. V případech, v nichž byl obraz revmatické polymyalgie nebo temporální arteriitidy jednoznačný, lze jistě postižení velkých cév blíže specifikovat jako vaskulární postižení u revmatické polymyalgie nebo extrakraniální postižení při temporální arteriitidě. Vysoká konzumpce glukózy v cévách u pacientů s polymyalgia rheumatica tak ukazuje, že i tato forma tzv. mimokloubního revmatizmu může být pravděpodobně spíše vaskulitidou, nebo že výskyt revmatické polymyalgie v kombinaci s vaskulitidou je velmi častý [8,22].

PET a postižení a. temporalis superficialis

Skutečnost, že u nemocných s histologicky ověřenou temporální arteriitidou ¹⁸F-FDG PET vyšetření nedetekuje hypermetabolizmus glukózy ve stěnách této tepny, je dáno jen rozlišením dnešních PET scanerů, které neklesá pod 5 mm. Obvyklý průměr temporálních arterií je totiž udáván kolem 1 mm, v případě zánětu i s edémem a s infiltrací stěny pak kolem 2 - 3 mm. Tuto zkušenost popisují Brodman et al, kteří vyšetřili celkem 22 nemocných s temporální arteriitidou (7 s histologicky ověřenou) a u všech prokazovali PET jen extrakraniální postižení, v žádném případě nedetekovali postižení a. temporalis superficialis [9]. Z těchto důvodu nelze doporučit přímé vyšetření temporálních tepen pomocí PET vyšetření. U našich PET studií jsme vysokou kumulaci radiofarmaka prokazovali v a. carotis communis jen do výšky její bifurkace, v případě horních končetin jen v a. subclavia a a. axilaris, u dolních končetin v a. femoralis communis, profunda, tedy v cévách jejichž průměr je 6 - 10 mm [23].

PET a hodnocení efektu terapie

Údaje o největším souboru nemocných (celkem 35) byly v roce 2006 publikovány Blockmansem et al. V této prospektivní studii, která probíhala v letech 2000-2005, byl každý nemocný s revmatickou polymyalgií nebo obrovskobuněčnou arteriitidou vyšetřen ¹⁸F-FDG PET celkem 3krát. První scan byl iniciální, diagnostický, další pak kontrolní ve 3. a 6. měsíci kortikoterapie. Při kontrolních vyšetřeních je popsán výrazný pokles až vymizení metabolické aktivity ve velkých cévách [6]. Pokles metabolické aktivity ve velkých cévách po kortikoterapii je popisován i jinými autory [22,27,28,31,32]. Rovněž byla ověřena korelace mezi metabolickou aktivitou při PET vyšetření a zvýšením zánětlivých parametrů (CRP, FW) a trombocytózou [22,28,31], ale také inverzní korelace s hemoglobinem [22]. V rámci našeho souboru jsme zaznamenali při kontrolním vyšetření vždy pokles kumulace radiofarmaka, které odpovídalo poklesu v zánětlivých laboratorních parametrech a výraznému zlepšení klinického stavu nemocných (tab. 1).

PET a Takayasuova arteriitis

První detekce Takayasuovy arteriitidy pomocí ¹⁸F-FDG PET byla popsána v již v roce 1999 a i v tomto případě byla zaznamenána kumulace radiofarmaka v aortě a větších odstupujících větvích [13]. Obdobné nálezy popisují i větší studie [2,15,17]. I u této diagnózy imunosuprese vede k poklesu metabolické aktivity, a tím nižší kumulaci FDG patrné na PET scanu [2]. Jsou popsány případy detekce pomocí pozitronové emisní tomografie při negativních nálezech na CT [13] a MRA [20]. Žádného ze souboru našich 10 pacientů nepovažujeme za případ Takayasuovy arteriitidy.

Zajímavá je skutečnost, že obraz PET vyšetření je prakticky velmi podobný v případech, kdy je popisována kazuistika nemocných s revmatickou polymyalgií, temporální arteriitidou nebo Takayasuovou arteriitidou. Zpravidla se jedná o hypermetabolizmus glukózy ve stěnách oblouku aorty, vzestupné, sestupné i břišní aorty a hlavních větví. Z tohoto důvodu řada autorů volí místo těchto jednotlivých diagnóz obecné termíny: Large Vessel Arteritis [32], Large Vessel Vasculitis [1,31,33], aortitis [21,28], panaortitis [34].

Závěr

Jak literární údaje, tak i naše zkušenosti ukazují, že je možné ¹⁸F-FDG PET vyšetřením u nemocných s diagnózou horečky neznámého původu (FUO) odhalit mimo jiné i autoimunitní vaskulitidy velkých cév. Hlavní výhodou PET v této indikaci zřejmě bude fakt, že může stanovit diagnózu v době, kdy nejsou rozvinuty strukturální změny podmiňující typický angiografický obraz. Jedná se totiž o metabolické, funkční zobrazení, které detekuje aktuální metabolickou aktivitu zánětlivého procesu v cévní stěně. Vyšetření pro diagnostiku vaskulitidy má význam jen před nasazením imunosupresivní léčby. Naopak detekci změny metabolické aktivity ve stěnách cév při kontrolním PET vyšetření lze využít k hodnocení efektu imunosupresivní léčby. Ukazuje se, že útlum metabolické aktivity ve stěně cévy koreluje i s klinickými a laboratorními parametry aktivity choroby. Další výhodou PET vyšetření je možnost určení rozsahu postižení aorty a hlavních arteriálních kmenů. Určitou limitací tohoto vyšetření je nemožnost hodnotit arterie s menším průměrem než 4-5 mm. Tedy pro přímé posouzení zánětlivé aktivity a. temporalis superficialis je PET vyšetření nevhodné. Nálezy difuzně zvýšené konzumpce glukózy ve stěnách velkých cév se nacházejí u starších nemocných s ověřenou obrovskobuněčnou arteriitidou, revmatickou polymyalgií, ale i u mladších jedinců s arteriitidou Takayasuova typu. PET obraz těchto klinických jednotek je prakticky velmi podobný a odráží pravděpodobně již časnou fázi generalizovaného fibroproliferativního zánětu ve stěnách tepen. Role PET vyšetření však v diagnostice zánětů a zvláště vaskulitid velkých cév není zatím stanovena a bude jistě předmětem dalších studií a zkoumání.

MUDr. Zdeněk Řehák

Oddělení nukleární medicíny MOÚ

www.mou.cz

e-mail: rehak@mou.cz

Doručeno do redakce: 12. 4. 2006

Přijato po recenzi: 19. 7. 2006