Metabolické jaderné receptory PPAR a kůže

Súhrn

Ovlivnění metabolických jaderných receptorů PPAR je ve vnitřním lékařství známé především v diabetologii a lipidologii. Ve výzkumu je však řada látek ovlivňujících receptor PPAR (β/δ). Tyto látky budou v budoucnu využívány zejména o onkologii, obezitologii a v léčbě aterosklerózy. Daleko bližší klinické praxi jsou jejich dermatologické efekty, které se brzy uplatní v hojení ran a v léčbě alergických a proliferativních onemocnění kůže. Příbuzné látky ovlivňující heterodimery s receptorem RXR a RAR jsou již dnes využívány v léčbě akné a kožních lymfomů. Dermatologie se tak vedle vnitřního lékařství stává druhým oborem, kde bude ovlivnění PPAR klinicky významné.

Klíčová slova:
PPAR β (δ) - dermatologie - hojení ran - akné - kožní alergie

Úvod

Receptory aktivované tzv. proliferátory peroxizomů (peroxisome proliferator-activated receptors - PPAR) jsou metabolické jaderné receptory patřící do stejné rodiny receptorů jako steroidní receptory, receptory pro hormony štítné žlázy a receptory pro retinovou kyselinu [podrobně v 3]. Klasicky se dělí na receptory α, β a γ, přitom někdy používané značení δ je v současnosti totožné s receptory β a někdy se označuje jako β/δ či β(δ). Aktivace receptorů α je dnes užívána farmakologicky pro hypolipidemický efekt a aktivace receptorů γ v diabetologii pro hypoglykemický efekt - tzv. inzulinové senzitizéry. Tkáňovou a orgánovou distribuci receptorů PPAR ukazuje tabulka.

Agonisté PPAR-receptorů jsou tedy v diabetologii dobře známé léky:

• a) hypolipidemika - fibráty - agonisté PPARα,
• b) inzulinové senzitizéry - rosiglitazon a pioglitazon - antidiabetika - agonisté PPARγ,
• c) PPAR-aktivita popsána i dalších molekul, např. u antihypertenziv (ACE-inhibitory a sartany) a perorálních antidiabetik (glimeprid).

Po lipidologii a diabetologii je pravděpodobně dermatologie třetí oblastí medicíny, v níž najde ovlivnění PPAR brzy většího klinického uplatnění. Je pravděpodobné, že k tomu dojde dokonce dříve než v jiných oblastech, např. než v onkologii.

Jaderné receptory PPARβ/δ

PPARβ/δ jsou velmi významné právě v dermatologii. Zmíníme však nejprve jejich význam v dalších oborech [podrobně v 3]. Jak bylo uvedeno na 3. světové sympoziu o PPAR v březnu roku 2005 v Monte Carlu, byly první publikace o PPARα publikovány okolo roku 1990 a PPARγ kolem roku 1991, dnes se na toto téma publikují tisíce článků ročně. První články o PPARβ/δ jsou z roku 1995 a dnes se publikují maximálně desítky prací ročně.

PPARβ-receptory podobně jako mnohé další nukleární receptory vytvářejí heterodimery s tzv. receptorem X pro retinovou kyselinu α (RXR), tak vzniká funkční transkripci řídící komplex. Exprese PPARβ je poměrně široká ve většině tkání a orgánů. Laboratorní příprava protilátky proti receptoru tak umožňuje jeho stanovení v tkáních. Myší receptor je z 85 % totožný s lidským, a jedná se tedy o molekulu částečně odlišnou i mezi blízkými živočišnými druhy.

Vývojový diferenciační význam PPARβ

PPARβ mají pravděpodobně velký význam ve vývoji jedince. Úplný knockout receptoru vede většinou k vysoké fetální úmrtnosti. Následně se podílejí zejména na diferenciaci svalů a kůže. PPARβ se dále podílejí např. na prostacykliny indukované apoptóze buněk a také mají významný efekt v rozvoji mozku, např. řídí diferenciaci oligodendrocytů.

Proliferace a diferenciace kožních buněk

Keratinocyty jsou buňky, které vzdorují na jedné straně mnoha inzultům, na druhé straně musí přecházet rychle z období klidu do období růstu s cílem obnovit kožní kryt při nejrůznějších inzultech. PPARβ řídí v kůži procesy apoptózy, proliferace a diferenciace [2,4]. PPARβ zejména moduluje aktivaci tzv. Akt1 cestou aktivace interleukinů. Také potencuje aktivitu faktoru NF-κB a faktoru MMP-9, který působí migraci keratinocytů. Role PPARβ byla nejvíce ozřejměna u PPAR β/δ (-/-) myší, u kterých na rozdíl od heterozygotů a divokého typu nedochází k hojení ran. Proinflamatorní cytokininy výrazně zvyšují expresi PPARβ v okolí jakékoli rány.

V kůži se fetálně objevují všechny 3 izoformy PPAR. Exprese α a β v dospělosti se může reaktivovat po řadě stimulů a výsledkem je proliferace a diferenciace keratinocytů a jejich ochrana před apoptózou [3,9]. Aktivními signály pro β-receptor promoter jsou např. TNFα a další cytokininy. Samy cytokininy pak zvyšují také pozitivní zpětnou vazbou produkci PPARβ ligandů. PPAR jako transkripční faktory regulující expresi genů se uplatňují nejen v proliferaci a diferenciaci buněk, ale také v regulaci imunitní a zánětlivé odpovědi. Z toho vyplývá význam těchto jevů pro v dermatologii. Všechny 3 izotypy PPAR: PPARα, PPARβ/δ i PPARγ byly zjištěny v keratinocytech. Dominantním subtypem jsou PPARβ/δ. PPARα a PPARγ se exprimují v mnohem nižších počtu a jejich počet vzrůstá s diferenciací buněk. Počet PPARβ/δ-receptorů se naopak při diferenciaci buněk nemění, ale stoupá při hojení ran. Význam receptorů byl prokázán mnoha experimenty in vivo i in vitro. Významnou měrou se podílejí na vytváření kožní bariery k okolí, zastavení proliferace keratinocytů při hojení a také při regulaci zánětu v kůži. Ovlivnění PPAR-receptorů přichází v úvahu při vývoji léků na hojení ran, na ovlivnění zánětlivé odpovědi např. typu atopické dermatitidy, nebo u neřízené diferenciace jako např. u psoriázy, zánětlivých onemocnění typu akné i u lipodystrofií spojených se změnou aktivity proteáz.

PPARβ a hojení ran

Jak bylo uvedeno, rány se nehojí u PPARβ-knockout-myší a právě to ukázalo na význam PPARβ v hojení ran [9]. PPARβ je nedetekovatelný ve zdravé dospělé kůži, velmi rychle se aktivuje při jakékoli chemické, tepelné i mechanické lézi. Aktivují se nejprve keratinocyty v okraji rány. Stimulovány jsou 3 vlastnosti keratinocytů - přežívání, diferenciace a migrace. Na aktivaci PPARβ navazuje up-regulace tzv. integrin-linked kinázy a 3-fosfoinositid-dependentní kinázy-1. Obě kinázy jsou nutné pro aktivaci tzv. Akt1-kaskády přežití (survival cascade). Jak bylo již uvedeno, u PPARβ-negativních myší se rány nehojí a u heterozygotů je zdržení v hojení ran 2 - 3denní. Knockout Akt-1 má identické projevy jako knockout PPARβ, což potvrzuje, že právě touto cestou PPAR β působí.

PPAR a kožní alergické projevy

Onemocnění charakterizovaná hyperaktivitou a proliferací kožních buněk jsou dalším cílem léčby ovlivňující PPARβ [5,6]. Určité efekty u kožních alergií má v experimentu i klasický inzulinový senzitizér rosiglitazon, ale nový γ-agonista BP1003 je 1000krát účinnější a tlumí výrazně zánětlivou reakci u kontaktních dermatitid.

β-agonista, tzv. GW 1541 stimuluje proliferaci keratinocytů (γ-agonisté ji naopak tlumí). Tato látka také stimuluje kumulaci triglyceridů v kožních buňkách [8]. Agonisté α i γ snižují u atopické dermatitidy v experimentu produkci IgE u ovalbuminem senzitizované myši.

Vrozené deficity PPAR-receptorů a kůže

Zajímavými klinickými dermatologickými jednotkami jsou i deficity PPAR-receptorů. Tzv. multiproteinový komplex TFIIH, který iniciuje transkripci a také opravy DNA, má 2 subjednotky XPD a XPB [1]. Jejich defekty jsou popsány u tzv. „DNA repair syndromů“, k nimž patří xeroderma pigmentosum a trichodystrofie. Pacienti s těmito chorobami mají defektní aktivaci všech subtypů PPAR, tedy α, β i γ. Tyto klasické, i když vzácné dermatologické choroby mají také vztah k PPAR.

Dnes využívané efekty ovlivnění metabolických receptorů v dermatologii

Signálem, že klinické ovlivnění metabolických jaderných receptorů v dermatologii je možné, je ovlivnění heterodimerů s retinoidním receptorem X [7], které je již nyní klinicky využíváno. Receptory RXRα/β/γ nebo receptory RARα/β/γ ovlivňují:

• a) bexaroten k léčbě refrakterních kožních T-lymfomů,
• b) alitretinoin k lokální léčbě Kaposiho sarkomu,
• c) tretinoin léčba akné (a akutní promyelocytární leukemie),
• d) izotretinoin k léčbě akné.

Do budoucna připadá zřejmě v úvahu i dermatologické využití látek ovlivňujících receptory pro vitamin D a tyreoideální hormony.

PPARβ a některé další skupiny nemocí

Ovlivnění PPAR bude pravděpodobně významné i u celé řady dalších interních onemocnění [podrobně v 3]. Ztráta receptoru β má překvapivě zatím největší antiaterosklerotický efekt v oblasti rodiny PPAR. Byla prokázáno výrazné snížení počtu tukových proužků. Na základě těchto modelů byla vyslovena hypotéza, že PPARβ vyvazuje nějaký supresor proteinů imunitní odezvy. Pravděpodobně je jím tzv. BCL-6. V buňce mají tedy snad PPARγ a β rozdílnou úlohu. PPARγ ovlivňuje lipidový metabolizmus makrofágů. PPARβ disociace s BCL-6 je antinflamatorní, asociace je proinflamatorní.

V oblasti lipidového metabolizmu PPARβ může snižovat hladinu triglyceridů zvýšením eliminace VLDL (very low density lipoprotein). PPARβ-agonisté zvyšují výrazně hladinu HDL-cholesterolu, snižují LDL-cholesterol, triglyceridy a inzulin. Výzkum aterogenity triglyceridů prohloubilo poznání, že PPARβ je také receptorem pro vstup VLDL (na triglyceridy bohatých částic) do makrofágů.

Tyto efekty jsou potenciálně velmi zajímavé, klinicky použitelné není v léčbě dyslipidemií a aterosklerózy zatím žádná konkrétní látka.

Nejpodrobněji jsou popsány vztahy PPARβ ke kolorektálnímu karcinomu. Hraje pravděpodobně důležitou úlohu v tzv. β-kateninové cestě uplatňující se u polypózní adenomatózy střeva. Bylo také opakovaně prokázáno, že klinicky známý a opakovaně popsaný efekt nesteroidních antirevmatik na prevenci kolorektálního karcinomu lze připsat právě supresi PPARβ těmito léky.

Zajímavá je role PPARβ v tukové tkáni. PPARβ stimulace v experimentu zvyšuje oxidaci mastných kyselin a snižuje jejich ukládání. Aktivace β-receptorů vede k zvýšenému spalování energie a utilizaci mastných kyselin nejen v tukové tkáni, ale i v příčně pruhovaném svalu. Myš s knockoutovaným receptorem β (PPARβ-/- myš) je náchylná k dietně indukované obezitě.

PPARγ se jak známo podílejí na vzniku jaterní steatózy. Je zajímavé, že PPARβ naopak podporují odstranění tuku z jater. Aktivace PPARβ má tak nepochybný vztah k fibroprodukci. PPARβ mají také zcela nepochybný stimulační vliv na vznik a rozvoj hepatocelulárního karcinomu.

Polymorfizmy PPARβ

U několika polymorfizmů, např. +294/C, byl prokázán vztah k hladině cholesterolu a ateroskleróze. Žádný z polymorfizmů neměl vztahy ke kolorektálnímu karcinomu.

Velmi zajímavé skutečnosti byly prezentovány v roce 2003 o vzácném genotypu PPARβ CC. Diabetici i nediabetici s tímto genotypem mají vyšší aterogenní index. Pacientům byl nabrán vzorek krve na určení genotypu a následně byli sledování 6 let. Těm diabetikům, kterým byl nasazen inzulin, se při tomto genotypu zhoršil aterogenní index a mortalita. Byla takto náhodně objevena vzácná skupina pacientů, kterým inzulin prokazatelně škodí [podrobně v 3].

Závěr

Z uvedeného vyplývá, že ovlivnění PPAR může v budoucnosti hodně změnit dermatologii. Některé jednotky, jako například alergické, budou pravděpodobně léčeny jen krátkodobě, a proto snad i klinické testování může být kratší, než je tomu u klasických léků ovlivňujících PPAR, které mají komplexní efekty v celém organizmu a obavy jsou zejména z jejich možných onkologických efektů.

Léčba stimulací PPAR v dermatologii se tedy bude pravděpodobně týkat zejména 3 skupin onemocnění - hojení kožních defektů, tlumení zánětu u alergických onemocnění a tlumení proliferace u idiopatických onemocnění např. typu psoriázy.

Tyto efekty povedou k dalšímu rozvoji využívání stimulátorů PPARβ. Efekty na tuto třídu PPAR jsou však perspektivní i jako komplexní léčba a prevence dalších nemocí aterosklerózy, obezity a nádorových onemocnění.

Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

III. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1

128 01 Praha 2

e-mail: svacina@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 19. 8. 2005

Přijato k otištění: 19. 8. 2005