Prevence vzniku diabetu 2. typu při léčbě antihypertenzivy ovlivňujícími systém renin-angiotenzin

Súhrn

Hypertenze se často sdružuje s poruchami glukózové tolerance a představuje rizikový faktor vzniku diabetu 2. typu. Riziko rozvoje diabetu může být významně ovlivněno i volbou typu antihypertenzní léčby. Zatímco u diuretik a betablokátorů byl minulosti potvrzen diabetogenní efekt, vykazují novější antihypertenziva inhibující systém renin-angiotenzin na glukózovou toleranci příznivý vliv. V řadě rozsáhlých klinických studií provedených v nedávné době bylo u ACE-inhibitorů a AT₁-blokátorů zaznamenáno snížení rizika vzniku diabetu v porovnání s placebem či klasickými antihypertenzivy. Mechanizmy odpovědné za antidiabetogenní efekt těchto antihypertenziv dosud nebyly definitivně objasněny. Nepochybně je ovlivněna inzulinová rezistence, která může být zlepšena například změnami mikrocirkulace nebo přímým účinkem na inzulinovou signalizaci a transport glukózy v buňkách cílových tkání. Výsledky studií u experimentálních modelů diabetu 2. typu však ukazují i na další možnosti, například lokální pankreatický účinek inhibitorů systému renin-angiotenzin s příznivým vlivem na zachování dostatečné inzulinové sekrece. Definitivní potvrzení účinnosti inhibitorů systému renin-angiotenzin by měly přinést aktuálně probíhající klinické studie, v nichž je snížení rizika vzniku diabetu primárně sledovaným ukazatelem. Vzhledem k chybění přímých srovnávacích studií dosavadní údaje zatím neposkytují podklady pro preferenci některé z obou tříd inhibitorů systému renin-angiotenzin či konkrétního klinického přípravku. Na základě současných informací lze však již dnes jednoznačně doporučit ACE-inhibitory či AT₁-blokátory jako antihypertenziva první volby pro osoby s dalšími rizikovými faktory pro vznik diabetu, jako rodinná zátěž, obezita či porucha glukózové tolerance.

Klíčová slova:
hypertenze - ACE-inhibitory - AT₁-blokátory - systém renin-angiotenzin - diabetes mellitus - inzulinová rezistence - rizikové faktory

Úvod: inzulinová rezistence – riziko antihypertenzní léčby

Zvýšení krevního tlaku se u nemocných s hypertenzí nezřídka kombinuje s poruchami glukózové tolerance a spolu s dalšími rizikovými faktory sdružuje v metabolickém syndromu, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli inzulinová rezistence. Inzulinová rezistence má úzkou vazbu na hypertenzi a lze ji prokázat u většiny takto postižených osob. Okolo 50 % hypertenzních nemocných má hyperinzulinemii a tyto osoby mají rovněž zvýšený sklon ke vzniku diabetu 2. typu [9,27].

Vzhledem k riziku častého spontánního rozvoje poruch glukózového metabolizmu u osob s hypertenzí je nanejvýš žádoucí, aby se i nezbytná antihypertenzní léčba opírala o preparáty s nízkým diabetogenním potenciálem. Je již po delší dobu známo, že klasická antihypertenzní terapie s použitím diuretik či betablokátorů zhoršuje glukózovou toleranci nebo přímo vede ke vzniku diabetu. Ačkoli zvýšení četnosti nově vzniklého diabetu nebylo v rámci některých studií provázeno i zvýšením výskytu vaskulárních komplikací, má se dnes za to, že důvodem byla především nedostatečná délka období sledování. Potvrzují to i výsledky dlouhodobé italské studie z Perugie [32], v níž byl vznik diabetu de novo při léčbě diuretiky spojen se stejným - trojnásobně vyšším než u nediabetických pacientů - rizikem kardiovaskulárních a renálních komplikací jako diabetes již přítomný na počátku studie.

Údaje z řady velkých prospektivních studií ukazuji, že použití antihypertenziv některých jiných tříd je z hlediska vlivu na vznik diabetu neutrální, nebo dokonce riziko rozvoje diabetu snižuje. Taková data jsou k dispozici pro některé blokátory kalciového kanálu, ale zejména pro obě skupiny antihypertenziv, které zasahují do systému renin-angiotenzin-aldosteron, tedy ACE-inhibitory a blokátory receptoru 1 pro angiotenzin (AT₁-blokátory).

Studie léčby antihypertenzivy ovlivňujícími systém renin-angiotenzin a vznik diabetu

ACE-inhibitory

CAPP (Captopril Prevention Project) byl první kontrolovanou klinickou studií prokazující snížení rizika vzniku diabetu 2. typu de novo při léčbě hypertenze ACE-inhibitorem. V rámci studie byl porovnáván efekt podávání kaptoprilu s konvenční terapií (betablokátor, diuretikum nebo jejich kombinace). V kaptoprilové skupině byl počet osob s nově zjištěným diabetem o 14 % nižší než ve skupině léčené konvenčně a riziko vzniku diabetu de novo bylo sníženo o 21 % [11].

S podobným výsledkem skončila studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), v níž byla u osob s cévním postižením porovnávána léčba ramiprilem (v dávce 10 mg) a placebem, které byly podávány v monoterapii nebo přidány k dosavadní antihypertenzní léčbě prováděné betablokátory, kalciovými blokátory a diuretiky. V průběhu studie došlo ke vzniku diabetu u 3,6 % osob léčených ramiprilem oproti 5,4 % osob, kterým bylo podáváno placebo (snížení o 34 %) [34].

Ve známé, mimořádně rozsáhlé studii ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [2], která porovnávala účinek ACE-inhibitoru lisinoprilu s kalciovým blokátorem amlodipinem nebo diuretikem chlortalidonem u osob s hypertenzí a minimálně jedním dalším rizikovým faktorem, byl při podávání lisinoprilu vznik diabetu významně méně častý (u 8,1 % nemocných oproti 9,8 % u amlodipinu a 11,6 % u chlortalidonu; riziko vzniku diabetu bylo oproti amlodipinu sníženo o 17 %, oproti chlortalidonu o 30 %).

K snížení rizika vzniku diabetu došlo i při užití ACE-inhibitoru enalaprilu k léčbě hypertenze u starších nemocných ve studii ANBP-2 (The second Australian National Blood Pressure Study; snížení rizika o 31 % v porovnání s diuretikem) [21] nebo při přidání ACE-inhibitoru trandolaprilu k dosavadní terapii u nemocných se stabilní formou ischemické choroby srdeční ve studii PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition; snížení rizika v porovnání s placebem o 17 %) [4]. Analýza výsledků malé podskupiny nemocných ze studie SOLVD (Studies Of Left Ventriculat Dysfunction) [33] prokázala, že podávání enalaprilu v porovnání s placebem významně snižuje incidenci diabetu (o 74 %!), a to i u pacientů s poruchami funkce levé komory srdeční. V tomto případě byl antidiabetogenní efekt enalaprilu ještě mnohem průkaznější u nemocných s hraniční glykemií nalačno při vstupu do studie; v průběhu necelých 3 let jejího trvání tak došlo ke vzniku diabetu u 1 nemocného léčeného enalaprilem (3,3 %) oproti 12 nemocným v placebové skupině (48 %). Konečně k významnému snížení rizika vzniku diabetu (o 15 %, resp. 30 %) vedla v porovnání s kombinací betablokátor a diuretikum i antihypertenzní léčba založená na kombinaci nondihydropyridinového kalciového blokátoru verapamilu a trandolaprilu ve studii INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) [19], resp. dihydropyridinového kalciového blokátoru amlodipinu a perindoprilu ve studii ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [6].

Antidiabetogenní efekt ACE-inhibitorů však nebyl zcela přesvědčivě doložen ve všech studiích. Rozdíl mezi skupinami tak nedosáhl statistické významnosti ve studii STOP-Hypertension-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) [10] porovnávající ACE-inhibitory s konvenčními antihypertenzivy u nemocných starších 70 let.

Je nutno vzít v úvahu i skutečnost, že ve studiích CAPP, ALLHAT, ANBP-2 a INVEST byl srovnáván účinek ACE-inhibitoru s diuretiky nebo betablokátory, a rozdíly ve výskytu diabetu by tak mohly být spíše dány již dlouho známým diabetogenním efektem těchto antihypertenziv. Na druhou stranu ve studiích HOPE, PEACE a SOLVD bylo k srovnání použito placebo a v ALLHATU i amlodipin, u nějž nebyly diabetogenní účinky v minulosti popsány. Tyto skutečnosti by proto spíše svědčily pro skutečný protektivní účinek ACE-inhibitorů.

AT₁-blokátory

Ve studii LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byl u nemocných s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční randomizovaných k léčbě AT₁-blokátorem losartanem snížen vznik diabetu de novo o 25 % v porovnání s nemocnými zařazenými do skupiny léčené betablokátorem atenololem [15].

Ve studii VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) [14], do které byli zahrnuti nemocní s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem, byl porovnáván účinek kalciového blokátoru amlodipinu a AT₁-blokátoru valsartanu, ke kterým mohlo být dle potřeby přidáno thiazidové diuretikum. V průběhu sledování došlo ke vzniku diabetu u 13 % osob léčených valsartanem a 16 % osob léčených amlodipinem (snížení rizika o 23 %). Závěry studie VALUE jsou mimořádně cenné i proto, že výhodnost podávání látky inhibující systém renin-angiotenzin z hlediska prevence vzniku diabetu byla v této studii (obdobně jako ve studii ALLHAT) prokázána i ve srovnání s metabolicky neutrálním kalciovým blokátorem.

V malé studii ALPINE (Antihypertensive treatment and Lipid Profile In a North of Sweden Efficacy Evaluation) [16] byli nemocní s hypertenzí randomizováni k léčbě AT₁-blokátorem kandesartanem (případně v kombinaci s kalciovým blokátorem felodipinem) nebo diuretikem hydrochlorothiazidem (ev. v kombinaci s betablokátorem atenololem). Diabetes byl nově zjištěn u 8 nemocných (4 %) při léčbě hydrochlorothiazid/atenolol oproti 1 nemocnému (0,5 %) ve skupině kandesartan/felodipin. Efekt kandesartanu u nemocných s chronickou kardiální insuficiencí byl porovnáván s placebem v rámci studie CHARM (Candesartan in Heart Failure - Assessment of Mortality and Morbidity) [20]. Ve skupině, v níž byl podáván kandesartan, bylo zaznamenáno statisticky významné snížení (o 22 %) rizika vzniku diabetu oproti skupině placebové. Podobně byl zaznamenán i trend k statistické významnosti rozdílu (20 %) v riziku vzniku diabetu ve studii SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) [17], v níž byl porovnáván účinek kandesartanu a placeba u starších nemocných s lehkou až středně závažnou hypertenzí.

Souhrnnou metaanalýzu 13 kontrolovaných randomizovaných studií s ACE-inhibitory (6 studií) nebo AT₁-blokátory (7 studií) z hlediska efektu na prevenci diabetu nedávno publikovali badatelé z Mid America Heart Institute v Kansas City [1]. Z celkového počtu více než 125 tisíc nemocných nemělo diabetes při vstupu do studií více než 90 tisíc. V rámci zahrnutých studií byl efekt léčby ACE-inhibitory nebo AT₁-blokátory porovnáván s podáváním placeba, diuretik, betablokátorů nebo kalciových blokátorů a kritériem pro vznik diabetu byl opakovaný průkaz lačné hladiny glykemie ≥ 7,0 mmol/l. Riziko vzniku diabetu bylo při léčbě preparáty ovlivňujícími systém renin-angiotenzin sníženo o 23 % (při léčbě ACE-inhibitory o 24 %, AT₁-blokátory o 23 %).

Mechanizmy zvyšující inzulinovou senzitivitu při léčbě ACE-inhibitory, případně AT₁-blokátory

Mechanizmy zvyšující senzitivitu k účinku inzulinu při léčbě ACE-inhibitory, případně AT₁-blokátory zatím nebyly bezpečně objasněny. K předpokládaným mechanizmům inzulinové rezistence v kosterním svalu u osob s hypertenzí patří snížení neoxidativního metabolizmu glukózy, zejména postreceptorový defekt inzulinové signalizace a snížení přísunu inzulinu a glukózy v důsledku vazokonstrikce, hypertrofie cévní stěny a prořídnutí cévního řečiště v kosterním svalu. Předpokládají se i změny v tkáňové struktuře s úbytkem „pomalých“, k účinku inzulinu citlivých svalových vláken a zvýšení množství tuku rozptýleného mezi vlákny.

V minulosti bylo prokázáno, že ACE-inhibitory (ACEI) u osob s hypertenzí bez diabetu i s diabetem zvyšují efekt inzulinu na utilizaci glukózy v celém těle i specificky v kosterním svalu. ACE-inhibitory příznivě ovlivňují krevní průtok mikrocirkulací [7,12], což zvyšuje dostupnost glukózy a inzulinu pro cílové tkáně. Některé z příznivých účinků ACE-inhibice jsou ovšem na působení na mikrocirkulaci nezávislé, neboť zlepšení citlivosti k inzulinu bylo pozorováno i při přidání ACE-inhibitoru do tkáňových kultur.

Možným vysvětlením preventivního efektu ACEI, resp. AT₁-blokátorů může být i jejich působení na tukovou tkáň. Sharma et al [23] prokázali, že angiotenzin II prostřednictvím AT₁-receptoru inhibuje diferenciaci preadipocytů a že exprese enzymů účastnících se tvorby angiotenzinu II v tukové tkáni je v nepřímé korelaci s inzulinovou senzitivitou. Autoři vyslovili hypotézu, podle které porušená diferenciace a vyzrávání adipocytů vede k ukládání nadbytečných kalorií v podobě lipidů v játrech, svalech, pankreatu a dalších tkáních, což přispívá k rozvoji inzulinové rezistence a následně i selhání funkce B-buněk. Léčebnou blokádou systému renin-angiotenzin by mohla být podpořena diferenciace tukových buněk na malé, k inzulinu citlivé adipocyty a došlo by k redistribuci lipidů od svalu a jiných tkání zpět k tukové tkáni. Finálním důsledkem popsaného děje by podle uvedené teorie mělo být zvýšení inzulinové senzitivity.

V případě ACE-inhibitorů by jejich antidiabetogenní efekt na adipocyty a kosterní sval mohl být zprostředkován bradykininem, který působením na B₂-receptory podporuje fosforylaci inzulinového receptoru a na inzulinu závislý transmembránový transport glukózy. Léčbou ACE-inhibitory, které blokují jeho proteolytickou degradaci, je dostupnost bradykininu zvyšována [18,31].

U některých blokátorů receptoru pro angiotenzin II byl popsán i další možný mechanizmus efektu na účinek inzulinu v cílových tkáních. Po interakci s nukleárním receptorem PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gama), dochází k specifickému profilu exprese genů s metabolickými účinky, což vede k zvýšení inzulinové senzitivity [3,25,26].

Jiné možné mechanizmy účinku v prevenci diabetu

V posledních letech byly také získány informace ukazující na možnost, že léčba ovlivňující systém renin-angiotenzin by mohla prospívat nejen v oblasti účinku inzulinu, ale i vlivem na inzulinovou sekreci. Je známou skutečností, že k diabetogennímu efektu diuretik přispívá kaliová deplece, která snižuje sekreční odpověď inzulinu na glukózový podnět. Kalium-retenční efekt inhibitorů systému renin-angiotenzin by tak mohl být jedním z příznivě působících mechanizmů.

Značný význam je v současné době přisuzován i aktivitě lokálního systému renin-angiotenzin v pankreatu, která je u zvířecích modelů diabetu 2. typu zvýšena. Podáváním ACE-inhibitorů a AT₁-blokátorů by mohl být tlumen efekt angiotenzinu II vedoucí k vazokonstrikci, fibróze, apoptóze a konečně zániku B-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu [13].

Tento předpoklad byl potvrzen u 2 krysích modelů diabetu 2. typu. U ZDF (Zucker Diabetic Fatty)-krys vedlo podávání ACE-inhibitoru perindoprilu a AT₁-blokátoru irbesartanu k snížení fibrózy v Langerhansových ostrůvcích pankreatu spolu se snížením exprese proteinů extracelulární matrix (kolagenu I a IV) a prosklerotických růstových faktorů (TGFβ a CTGF - Connective Tissue Growth Factor) [30]. Tyto strukturální změny byly provázeny i zlepšením 1. fáze inzulinové sekrece. Obdobné výsledky publikovali korejští autoři při použití ACE-inhibitoru ramiprilu u OLETF (Otsuka Long Evans Tokushima Fatty)-krys . Inhibice lokálního systému renin-angiotenzin se podílí i na snížení oxidačního stresu jako jednoho z nejvýznamnějších činitelů vedoucích ke změnám struktury a funkce ostrůvků. Finálním efektem této léčby by tak mohl být reparační účinek s udržením dostatečné populace B-buněk na úrovni nezbytné k prevenci vzniku diabetu.

Přepokládané mechanizmy antidiabetogenního účinku ACE-inhibitorů a AT₁-blokátorů shrnuje tabulka.

Nedostatky dosavadních studií a další perspektivy

U všech dosud publikovaných studií s léky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin s výjimkou studií VALUE a ALPINE byl pozorovaný efekt na prevenci diabetu pouze druhotným ukazatelem v dodatečných (post hoc) analýzách, a nikoli ukazatelem primárně sledovaným. Šlo tedy spíše o tvorbu hypotézy než skutečný definitivní průkaz, že blokáda renin-angiotenzinového systému vede k prevenci vzniku diabetu.

Významným metodickým problémem dosavadních studií byla i velmi rozdílná kritéria, která byla pro definici nově vzniklého diabetu použita. K diagnóze tak někdy postačovala anamnestická informace od nemocných o vzniku diabetu v mezidobí mezi studijními návštěvami (hlavní definice ze studie HOPE), jindy byla naopak respektována kritéria WHO z let 1985 (CAPP, LIFE) a 1999 (VALUE). U části studií byla navíc komparátorem antihypertenziva se známým diabetogenním efektem a dosud také nebyla provedena přímá srovnání efektu ACE-inhibitorů a AT₁-blokátorů.

K definitivnímu ověření předpokladu, že inhibice systému renin-angiotenzin snižuje riziko vzniku onemocnění diabetem, již byly zahájeny studie, u nichž je prevence diabetu primárním sledovaným ukazatelem. Ve studii DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazon Medications) byly osoby s poruchou glukózové tolerance nebo hraniční glykemií nalačno zařazeny k léčbě dvojicemi tvořenými kombinacemi ramiprilu (15 mg/den), antidiabetika ze skupiny thiazolidindionů rosiglitazonu (8 mg/den) a placeba [8]. Celkem tak bylo v 21 zemích k léčbě randomizováno více než 5 000 osob, které budou v půlročních intervalech sledovány po dobu 5,5 roku. K diagnóze diabetu budou použita současná diagnostická kritéria WHO (opakovaný průkaz lačné glykemie ≥ 7,0 nebo glykemie po 2 hodinách OGTT ≥ 11,1 mmol/l). V rámci studie NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) [28] je podobným způsobem posuzován efekt podávání valsartanu (80 - 160 mg/den) a/nebo nesulfonyureového inzulinového sekretagoga nateglinidu (90 - 180 mg/den) na vznik diabetu u osob s poruchou glukózové tolerance a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Zvláště významná je i skutečnost, že bude v rámci extenze studie nad základní 3leté období hodnocen i možný protektivní efekt prevence diabetu na vznik vaskulárních komplikací. Mohl by tak být potvrzen již výše zmíněný předpoklad, že chybění nárůstu počtu těchto komplikací u osob s nově vzniklým diabetem v rámci dosavadních studií (ALLHAT) je pouhým důsledkem jejich nedostatečné doby trvání.

Porovnání efektu ACE-inhibitorů a AT₁-blokátorů i z hlediska vlivu na vznik diabetu je jedním z předem definovaných druhotných ukazatelů programu ONTARGET/TRANSCEND u osob s vysokým vaskulárním rizikem [29]. Studie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial), do které bylo zahrnuto více než 25 tisíc nemocných, porovnává z tohoto hlediska AT₁-blokátor telmisartan a ramipril, případně jejich kombinaci. Paralelně probíhající studie TRANSCEND u téměř 6 tisíc osob (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-intolerant Subjects With Cardiovscular Disease) zkoumá stejné cílové ukazatele u osob s intolerancí ACE-inhibitorů.

Závěry pro aktuální praxi

U velkého počtu osob s hypertenzí, zejména je-li tato součástí metabolického syndromu, je nutno předpokládat možnost rozvoje diabetu, který povede k dalšímu zvýšení jejich zdravotních rizik. Ačkoli celosvětově dosud nebyl pro prevenci vzniku diabetu oficiálně registrován preparát z žádné lékové skupiny, je již v současné době nutno brát v praxi do úvahy závěry vyplývající z dosavadních výsledků hypertenzních studií. Pozitivní výsledky z hlediska prevence rozvoje diabetu získané u jednotlivých preparátů lze pravděpodobně vztáhnout na celou skupinu inhibitorů systému renin-angiotenzin. Léčiva z této skupiny by měla přednostně využívána k zahájení antihypertenzní terapie u osob s přídatnými rizikovými faktory pro rozvoj diabetu, zejména s pozitivní rodinnou anamnézou, obezitou nebo již přítomnou poruchou glukózové tolerance [5]. Studie prokazující jejich příznivý vliv na ukazatele glukózového metabolizmu, například hladinu glykemie nalačno, byly v minulosti publikovány i v časopise Vnitřní lékařství [22].

Přestože je možné, že se v antidiabetogenní působení jednotlivých preparátů mohou uplatňovat rozličné mechanizmy, přímá srovnání účinnosti jednotlivých léčiv z uvedených skupin dosud nejsou k dispozici. Závěry z experimentálních a malých humánních studií vlivu na inzulinovou senzitivitu nepředstavují postačující vodítko pro volbu v běžné léčebné praxi. Například dosavadní výsledky studií prováděných pomocí metody hyperinzulinového euglykemického clampu z tohoto hlediska svědčí pro poněkud nižší efektivitu AT₁-blokátorů než ACE-inhibitorů [24]. Ve svém rozhodování bychom se však měli spíše opírat o faktory s větší klinickou významnosti, především o výsledky již proběhlých velkých kontrolovaných studií bezpečně prokazující účinnost konkrétního léčebného přípravku.

MUDr. Petr Bouček

Centrum diabetologie IKEM

Vídeňská 1958/9

140 21 Praha 4

e-mail: petr.boucek@medicon.cz

Doručeno do redakce: 2. 3. 2006

Přijato po recenzi: 13. 4. 2006