Adiponektin a ateroskleróza

Súhrn

Převážně adipocyty a jeho hladiny jsou sníženy právě u pacientů s obezitou, inzulinovou rezistencí a aterosklerózou. Cílem tohoto článku je shrnout současné experimentální a Obezita je v kombinaci s dalšími složkami syndromu inzulinové rezistence výrazným rizikovým faktorem aterosklerózy a jejich komplikací. Přesné mechanizmy propojení uvedených onemocnění jsou dosud objasněny pouze zčásti. Jedním z možných pojítek je porucha endokrinní funkce tukové tkáně, která při obezitě produkuje zvýšené množství prozánětlivých a proaterogenních hormonů a cytokinů a méně faktorů protektivních. Prakticky jediným z hormonů tukové tkáně s prokázaným protizánětlivým a antiaterosklerotickým účinkem je hormon adiponektin. Tento hormon je produkován pklinické poznatky o vztahu adiponektinu k ateroskleróze a diskutovat možné využití tohoto hormonu v predikci aterosklerózy a případné perspektivy jeho využití v prevenci a léčbě tohoto onemocnění.

Klíčová slova:
adiponektin - ateroskleróza - syndrom inzulinové rezistence - obezita

Úvod

Rostoucí prevalence obezity představuje jeden z nejzávažnějších zdravotnických problémů současnosti prakticky ve všech vyspělých zemích světa včetně České republiky. Obezita se mimoto často sdružuje s dalšími onemocněními (arteriální hypertenzí, dyslipidemií, inzulinovou rezistencí, hyperkoagulačním stavem atd) v rámci tzv. syndromu inzulinové rezistence [1]. Přestože v současné době probíhá intenzivní diskuse o tom, zda onemocnění sdružená v tomto syndromu mají společný etiopatogenetický podklad nebo zda jde jen o náhodnou koincidenci různých nemocí, není pochyb, že kombinace těchto onemocnění velmi výrazně zvyšuje riziko výskytu aterosklerózy a jejich komplikací [2,3].

Endokrinní funkce tukové tkáně a její význam v metabolických regulacích

Jedním z možných pojítek mezi všemi složkami syndromu inzulinové rezistence je změna metabolických a endokrinních charakteristik tukové tkáně. Tuková tkáň byla až do počátku 90. let 20. století považována za pasivní místo pro ukládání energie bez přímého vlivu na metabolické děje. V polovině 90. let minulého století však bylo zjištěno, že tato tkáň produkuje řadu hormonů a cytokinů s významnými systémovými metabolickými účinky [4]. Prvním objeveným hormonem tukové tkáně byl leptin-proteinový hormon produkovaný adipocyty s významným regulačním vlivem na energetickou homeostázu [5]. Objev leptinu odstartoval intenzivní výzkumy zaměřené na možnost, že tuková tkáň přímo produkuje další působky částečně vyvolávající či zprostředkující negativní metabolické důsledky obezity.

Dnes víme, že tuková tkáň produkuje velké množství hormonů a cytokinů, z nichž pouze malá část je tvořena přímo adipocyty. Velmi významnými producenty adipocytárních hormonů jsou také další buňky vyskytující se v tukové tkáni - především makrofágy a v menší míře také endoteliální buňky, fibroblasty a jiné [6,7]. Endokrinní funkce tukové tkáně je velmi zásadně ovlivňována nutričním stavem a celkovým obsahem tuku v organizmu. Obezita vede k významnému zvýšení infiltrace tukové tkáně makrofágy a jinými imunokompetentními buňkami, což vyvolává lokální zánětlivou reakci a zvýšení produkce prozánětlivých faktorů typu interleukinu 6, TNFα, rezistinu a řady dalších [6,7]. Tato lokální subklinická reakce, ke které pravděpodobně primárně dochází v metabolicky „škodlivější“ viscerální tukové tkáni, je zřejmě jednou z příčin systémové subklinické zánětlivé reakce, se kterou se setkáváme u pacientů s obezitou, inzulinovou rezistencí, diabetes mellitus 2. typu a aterosklerózou. Řada rozsáhlých klinických studií prokázala, že přítomnost tohoto subklinického zánětu se přímo podílí na vzniku a rozvoji endoteliální dysfunkce respektive aterosklerózy a jejich komplikací [8]. Zatímco faktory s prozánětlivými účinky produkované tukovou tkání lze počítat na několik desítek, existuje prakticky jediný adipocytární hormon, u kterého byly jednoznačně popsány účinky protizánětlivé a inzulin-senzitizující. Tímto působkem je proteinový hormon adiponektin, který je podobně jako leptin produkován převážně adipocyty [9]. Na rozdíl od prozánětlivých faktorů i leptinu, jejichž produkce je u obezity zvýšena, jsou hladiny adiponektinu sníženy nejen u pacientů s obezitou, ale také u diabetiků 2. typu a pacientů s aterosklerózou [10]. Cílem tohoto sdělení je shrnout nejnovější poznatky o regulaci produkce adiponektinu, jeho změnách za různých patologických stavů a jeho možného podílu na vzniku aterosklerózy v kontextu syndromu inzulinové rezistence.

Adiponektin: základní údaje a regulace produkce

Adiponektin byl identifikován nezávisle na sobě několika výzkumnými skupinami, proto také dostal řadu odlišných názvů - adiponektin, ACRP30, adipoQ a APM1 a řadu dalších [11-13]. Jde o polypeptidový hormon složený z 244 aminokyselin. Strukturálně patří tento hormon do rodiny proteinů obsahujících sekvence homologní s C1q globulární doménou. Zajímavým faktem je, že biologický význam většiny peptidů z této rodiny dosud není znám. Adiponektin je produkován převážně adipocyty. Některé experimentální studie včetně našich výsledků prokázaly, že za určitých okolností může být adiponektin produkován i v příčně pruhovaném svalu [14]. Zajímavým faktem je, že adiponektin je kvantitativně nejvýznamnějším proteinem produkovaným v tukové tkáni, rovněž jeho hladiny jsou až 1 000násobně vyšší než u jiných hormonů [15]. Adiponektin se v cirkulaci vyskytuje v řadě izoforem o různě molekulové hmotnosti [16]. Základní strukturální formou je homotrimer, který může asociací vytvářet hexamery a také komplexy o větší molekulární hmotnosti, nazývané HMW adiponektin (z anglického high molecular weight). Tkáňové účinky adiponektinu jsou zprostředkovány pomocí dvou subtypů adiponektinových receptorů [17]. AdipoR1 se vyskytuje nejvíce v příčně pruhovaném svalu, zatímco AdipoR2 v jaterní tkáni, oba se však vyskytují v menší míře i v řadě dalších tkání a orgánů včetně centrálního nervového systému. Zdá se, že existují určité rozdíly v afinitě těchto 2 receptorů k různým izoformám adiponektinu.

Jak bylo zmíněno výše, hladiny adiponektinu mají úzký vztah k obsahu tuku v organizmu. Jeho exprese i sérové koncentrace klesají u obezity, inzulinové rezistence a diabetes mellitus 2. typu. Tvorbu adiponektinu dále snižují glukokortikoidy, β-adrenergní agonisté a TNFα [18-20]. Hladiny adiponektinu jsou naopak zvýšeny u subjektů štíhlých, u některých typů malnutric jako je mentální anorexie, dále vlivem chladu, po adrenalektomii a působením IGF-1 (inzulin like growth factoru 1) [21]. Inzulin může mít na tvorbu adiponektinu jak vliv stimulační, tak i inhibiční v závislosti na délce expozice i dalších spolupůsobích vlivech [22].

Fyziologický význam adiponektinu v organizmu je stále předmětem určitých dohadů. Zatím je sporné, zda jeho inzulin-senzitizující a protizánětlivé účinky, které jsou v současné době nejvíce zdůrazňovány, opravdu představují jeho primární funkci. Zásadním pokrokem v objasnění účinků adiponektinu bylo vytvoření transgenních myší s knockoutem genu pro adiponektin [23,24]. Tato zvířata mají vcelku nepříliš výrazný fenotyp, vyznačují se však inzulinovou rezistencí mírného až středního stupně a také zvýšenou citlivostí k rozvoji aterosklerózy.

Adiponektin a ateroskleróza: experimentální studie

Adiponektin má významné inzulin-senzitizující a antiaterosklerotické účinky. Obojí může mít přímý vliv na rozvoj endoteliální dysfunkce respektive aterosklerózy. V řadě studií bylo totiž prokázáno, že pacienti s metabolickým syndromem se kromě inzulinové rezistence vyznačují přítomností subklinické zánětlivé reakce, která má důležitý etiopatogenetický význam při vzniku a rozvoji aterosklerózy a jejích komplikací. Na antiaterogenních účincích adiponektinu se tak podílejí jak jeho vlastnosti inzulin-senzitizující, tak i protizánětlivé.

Podávání adiponektinu v dávkách normalizujících jeho hladiny u experimentálních myších modelů obezity a aterosklerózy inhibuje TNFα-indukované zvýšení endoteliální exprese E-selektinu, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) a ICAM-1 (intracellular cell adhesion molecule 1) [25]. Mechanizmus účinku zde pravděpodobně spočívá v supresi prozánětlivé signální kaskády NF-κB (nukleární faktor κ B) prostřednictvím aktivace cAMP protein-kinázy. Dalším popsaným účinkem adiponektinu je potlačení transformace makrofágů v pěnové buňky inhibicí makrofágového scavengerového receptoru třídy A [26]. Adiponektin dále inhibuje proliferaci a migraci buněk hladké svaloviny cévní stěny vyvolané destičkovým růstovým faktorem (PDGF) respektive proliferaci myelomonocytárních buněk v makrofágy. Tento hormon navíc přímo suprimuje některé funkce zralých makrofágů jako je fagocytóza nebo produkce TNFα [27]. V další studii bylo prokázáno, že adiponektin snižuje expresi heparin-vázajícího epidermálního růstového faktoru (HB-EGF), který je významným stimulátorem proliferace a migrace buněk hladké svaloviny cévní stěny [23]. Dalším významným účinkem adiponektinu je jeho stimulační vliv na produkci oxidu dusnatého - významného vazodilatačního faktoru cévní svaloviny [23]. Význam adiponektinu při rozvoji aterosklerózy byl přímo prokázán na transgenních myších s knockoutem adiponektinového genu, které zcela postrádají adiponektin [23,24]. U těchto myší byla prokázána zvýšená tvorba neointimy a proliferace hladkých svalových buněk cévní stěny v reakci na experimentální cévní lézi. Substituce adiponektinu uvedené změny zcela potlačila. Podobně u transgenních myší s deficitem apolipoproteinu E vedlo podávání adiponektinu ke snížení progrese aterosklerotických lézí [28]. Imunuhistochemicky byla v této studii prokázána migrace adiponektinu do pěnových buněk v aterosklerotických lézích. V jiné studii bylo podávání adiponektinu in vivo spojeno podobně jako ve výše uvedených in vitro studiích se snížením exprese VCAM-1 a TNFα v aortě [29]. Ve studii Shibaty et al [30] bylo zjištěno, že u transgenních myší s knockoutem adiponektinového genu je zvětšen rozsah myokardiální léze, apoptózy myokardiálních buněk a exprese TNFα ve srovnání s kontrolními zvířaty. Podání adiponektinu zmenšilo rozsah nekrózy myokardu nejen u transgenních myší, ale také u kontrolní skupiny. Mechanizmus účinku adiponektinu v tomto experimentu velmi pravděpodobně spočívá v aktivaci cAMP kinázy (potlačení apoptózy) a v indukci cyklooxygenázy s následnou produkcí syntézy prostaglandinu E2.

Adiponektin a ateroskleróza: klinické studie

Zatímco v experimentálních studií bylo možno přímo prokázat jak význam úplného chybění či snížení adiponektinu, tak i účinky jeho substituce, údaje z klinických studií jsou zatím převážně korelativní. Dosud tedy nebyly publikovány studie, které by sledovaly účinky podávání adiponektinu u lidí.

Řada studií se zabývala vztahem endoteliální dysfunkce - tedy funkční poruchy cévní stěny předcházející rozvoji strukturálních aterosklerotických změn - a sérových koncentrací adiponektinu. První skupina studií se zabývala vztahem tzv. forearm blood flow - průtokové rychlosti krve v oblasti předloktí a hladin adiponektinu [31]. V těchto studiích byla prokázána pozitivní korelace mezi oběma parametry. V jiných studiích byly hladiny adiponektinu významným prediktorem intimo-mediální tloušťky karotid - u pacientů s nižšími koncentracemi adiponektinu byl tento parametr zvýšen [32].

Řada průřezových studií sledovala koncentrace adiponektinu u pacientů s obezitou, s diabetes mellitus 2. typu, respektive s aterosklerózou [33-35]. Obecně lze říci, že ve většině studií jsou hladiny sníženy u pacientů s obezitou oproti štíhlým subjektům. Pokud se obezita kombinuje s diabetes mellitus 2. typu případně s prokázanými aterosklerotickými změnami typu ischemické choroby srdeční, klesají hladiny adiponektinu ještě výrazněji [36]. Asociace mezi hladinami adiponektinu a ischemickou chorobou srdeční se zdá být velmi silná a nezávislá na dalších spolupůsobících faktorech. Velmi zajímavým a opakovaně popsaným faktem byl vzestup hladin adiponektinu po podávání glitazonů neboli thiazolidindionů [37,38]. Tyto léky jsou používány jako inzulin-senzitizující látky v terapii diabetes mellitus 2. typu. Vzestup hladin adiponektinu po podávání thiazolidindionů, který může dosáhnout až 50 i více procent, je považován za jeden z důležitých mechanizmů jejich pozitivních účinků. Interpretace antiaterosklerotických vlivů adiponektinu je zde však komplikována některými nežádoucími účinky thiazolidindionů, jako je zvýšená retence tekutin či vzestup hmotnosti [39].

Podobně jako u vztahu adiponektinu k inzulinové senzitivitě není z výše uvedených studií zjevné, zda pokles adiponektinu je příčinou či spíše důsledkem probíhajícího aterosklerotického procesu. Tuto otázku pravděpodobně mohou vyřešit až studie s podáváním rekombinantního adiponektinu.

Perspektivy využití adiponektinu v klinické praxi

V současné době se ve vztahu k ateroskleróze rýsují dvě možné oblasti využití adiponektinu. První možností je jeho využití jako markeru či prediktoru aterosklerotických změn. I přes řadu provedených studií zatím není jasné, zda by použití adiponektinu mělo zásadní výhodu oproti dosud používaným parametrům.

Zřejmě podstatně zajímavější perspektivou je substituce adiponektinu pacientům s aterosklerózou ať již preventivně či léčebně. Experimentální výsledky ukazují velmi pozitivní účinky nejen na supresi aterosklerotických změn, ale také například u reperfuzního poškození při ischemii myokardu. Problémem zatím zůstává forma adiponektinu, která by měla být podávána (vysokomolekulární vs jiné izoformy). I toto je zřejmě důvodem, proč zatím nebyla uskutečněna žádná klinická studie zabývající se touto problematikou v klinické studii na lidských subjektech. Podstatně schůdnější se tak jeví podávání léků stimulujících produkci adiponektinu v lidském organizmu. Dosud jedinou skupinou léků, která konzistentně výrazně zvyšuje hladiny adiponektinu, jsou glitazony neboli thiazolidindiony. Interpretace antiaterosklerotických účinků adiponektinu je zde však komplikována komplexností účinků glitazonů včetně některých účinků nežádoucích. Celkově je adiponektin zatím nepochybně nejperspektivnějším adipocytárním hormonem z hlediska substituce pacientům se sníženými hladinami. V blízké době budou nepochybně provedeny klinické studie zaměřené na otázku, zda jeho podávání může skutečně významně pomoci pacientů s aterosklerózou či dalšími složkami metabolického syndromu.

Poděkování

Podpořeno MZO 00064165.

MUDr. Denisa Haluzíková

www.vfn.cz

e-mail: dhalu@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 2. 4. 2007