Představuje inhibitor reninu aliskiren nové výhledové možnosti v léčbě kardiovaskulárních onemocnění?

Súhrn

Systém renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) se významně podílí na patogenezi arteriální hypertenze a jejich orgánových komplikacích (srdečních, cévních, mozkových, ledvinných), srdečním selhání a renálních onemocněních. Látky blokující uzlové stupně kaskády SRAA (ACE-inhibitory - ACEI, blokátory AT₁-receptorů - AT₁R, blokátory aldosteronových receptorů) významně rozšířily naše možnosti léčby, primární a sekundární prevence kardiovaskulárních a renálních onemocnění. ACEI a blokátory AT₁R přerušují normální zpětnou vazbu výdeje reninu ledvinami do cirkulace. Po jejich aplikaci vede reaktivní vzestup cirkulujícího aktivního reninu ke zvýšení tvorby angiotenzinu I a angiotenzinu II s následným návratem sekrece aldosteronu k hodnotám před léčbou („escape“ fenomén). Možný nepříznivý vliv těchto intermediárních produktů neúplné blokády SRAA na orgánové komplikace vedl po více jak 30 roků ke snaze vyvinout látku, blokující již počáteční stupeň renin-angiotenzinové kaskády - tedy blokátor reninu. První pokusy s protilátkami proti reninu nebo peptidickými analogy prosegmentů reninu nesplňovaly základní požadavek pro dlouhodobou medikaci - účinnost při perorálním podávání. Teprve v posledních letech se podařilo vyvinout první nepeptidický, perorálně dlouhodobě účinný inhibitor reninu aliskiren fumarát. Aliskiren snižuje TK v závislosti na dávce (50-300 mg/den) v monoterapii nebo při kombinaci s hydrochlorothiazidem. Aliskiren redukuje plazmatickou reninovou aktivitu (PRA) a neutralizuje hydrochlorothiazidem vyvolanou aktivaci SRAA. Jak prokázalo ambulantní monitorování TK, podání léku 1krát za den má 24hodinové působení a jeho delší přetrvávání v ledvinách předpokládá renoprotektivní působení. Přípravek je ve III. fázi klinického zkoušení jako monoterapie nebo v kombinaci pro léčbu hypertenze, dále je sledován jeho vliv na regresi srdeční hypertrofie (Aliskiren in Left-Ventricular Hypertrophy trial - ALLAY), na léčbu srdečního selhání (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment trial - ALOFT) a u diabetické nefropatie (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes trial - AVOID). V dubnu roku 2006 bylo povoleno FDA užívání aliskirenu v USA pro léčbu vysokého TK a v současné době probíhá schvalovací proces v Evropě. Reninový inhibitor má minimální nežádoucí účinky podobně jako blokátory AT₁-receptorů. Poněkud nižší účinnost aliskirenu na snižování TK než u blokátorů AT₁-receptorů je dána tím, že neblokuje bradykinin. Pro klinické užití je doporučován jako monoterapie nebo v kombinaci s dalšími antihypertenzivy u stavů se zvýšenou PRA, včetně jejího vzestupu po diureticích, ACEI a blokátorech AT₁-receptorů. Aliskiren by proto mohl být přednostně využíván u mladých pacientů, bělochů, u osob netolerujících ACEI, dále při onemocněních, u nichž angiotenzin II participuje na jejich patogenezi a pro sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Je bezpečný i pro osoby se současným renálním postižením, protože se převážně vylučuje játry bez velké interference s dalšími látkami. Podobně jako ACEI má reninový inhibitor vazodilatační účinek, který by potenciálně mohl zlepšovat elasticitu arterií. Lék má podobná omezení a kontraindikace jako ACEI a blokátory AT₁R, jako jsou těhotenství a bilaterální stenóza renálních tepen. K definitivnímu zhodnocení přínosu této nové třídy léčiv a její širokou aplikaci pro terapii kardiovaskulárních a dalších onemocnění bude třeba prokázat její dlouhodobý efekt na morbiditu a mortalitu, stejně jako srovnání s ostatními blokátory SRAA v dlouhodobých klinických studiích, což představuje výzkumné úsilí dalších 7 až 8 let.

Klíčová slova:
inhibitory reninu - antihypertenzní účinek - organoprotektivní vlivy - výsledky předběžných studií - postavení v terapii hypertenze

Aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) hraje významnou úlohu v etiopatogenezi arteriální hypertenze a jejich orgánových komplikací (srdečních, cévních, mozkových, ledvinných), stejně jako u srdečního selhání a ledvinných chorob. Proto blokáda tohoto systému představuje účinný způsob jak ovlivnit průběh a projevy kardiovaskulárních a renálních onemocnění. Blokáda jednotlivých stupňů kaskády systému renin-angiotenzin - SRA (obr. 1) inhibitory angiotenzin I-konvertujícího enzymu (ACEI), blokátory AT₁-receptorů angiotenzinu II (ARB), blokátory receptorů aldosteronu nebo jejich vzájemná kombinace se ukázala být jedním z nejúspěšnějších postupů v medikamentózní léčbě kardiovaskulárních chorob [1]. Řada rozsáhlých klinických studií prokázala, že tato léčba snižuje TK, vede k regresi hypertrofie levé komory srdeční (LK) a redukci proteinurie. Blokáda SRAA snižuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u pacientů s chronickým srdečním selháním, se systolickou dysfunkcí LK a po akutním infarktu myokardu [2]. Blokátory SRAA zpomalují progresi renální nedostatečnosti u diabetes mellitus 1. typu (ACEI), diabetes mellitus 2. typu a nediabetických chronických nefropatií (ARB) [3,4]. Vysoké dávky ACEI indikované ve večerních hodinách snižují úmrtnost, výskyt srdečních a mozkových příhod u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem [5].

Dosáhnout optimální suprese systému dosavadními blokátory SRAA je obtížné, protože odbrzdění zpětné vazby vede ke zvýšenému uvolňování reninu a vzestupu plazmatické reninové aktivity (PRA). Reaktivní vzestup cirkulujícího aktivního reninu vede k větší tvorbě angiotenzinu I a následně angiotenzinu II procesy závislými nebo nezávislými na ACE (obr. 1). Výsledkem je návrat původně snížené hladiny aldosteronu zpět na vyšší výchozí hladiny (escape phenomen) se všemi patofyziologickými dopady na cílové tkáně. Zde pak je místo pro indikaci blokátorů aldosteronových receptorů (spironolakton, eplerenon). Naproti tomu inhibitory reninu blokují celou kaskádu SRAA hned na jejím počátku a dále neutralizují jakýkoliv kompenzatorní vzestup PRA. Brání tak další nadprodukci angiotenzinu I a II a vývoji „escape“ fenoménu [6,7].

Přesto, že byla vyvinuta řada peptidických i nepeptidických inhibitorů reninu (protilátky proti reninu, pepstatin, peptidická analoga reninu nebo reninového substrátu), klinické užití prvotních inhibitorů reninu bylo limitováno jejich malou specificitou, nízkou účinností a nevhodným farmakologickým profilem [8,9]. Klinický vývoj prvých syntetických analogů schopných při perorálním podávání inhibovat renin (např. CGP 29287) byl spojen s řadou technických problémů. Perorální podávání látek jako remikiren, enalkiren, zankiren nebo CGP32860A (obr. 2) nesplnila kritéria (specificita, účinnost, farmakokinetika, cena vývoje) požadovaná pro jejich širší klinické využití [10,11].

Teprve aliskiren (obr. 2) se stal prvým perorálně účinným inhibitorem reninu vhodným pro širší humánní užití, především pro léčbu hypertenze [12]. Je účinným a specifickým inhibitorem lidského reninu in vitro in vivo, který se pevně váže a má vysokou afinitu pro renin. Je vysoce specifický pro renin lidí a primátů, je méně aktivní u psů, králíků, prasat a koček. Tato druhová specificita ztěžovala preklinické studie. Proto byl v preklinické fázi aliskiren testován na primátech nebo na dvojitě-transgenních krysách (double transgenic rats) s geny jak pro lidský renin, tak lidský angiotenzinogen [13]. Tento genetický model je charakterizován těžkou hypertenzí a orgánovým postižením a sloužil jako náhrada pro studie na primátech. Reninový inhibitor neovlivňuje metabolizmus substance P nebo kininů, a proto na rozdíl od ACEI nelze očekávat vznik dráždivého kašle nebo angioneurotického edému.

Hemodynamický a endokrinní účinek reninových inhibitorů

U normotenzních osob nebo primátů reninové inhibitory podané i.v. nebo perorálně vedou k akutnímu a na dávce závislému potlačení PRA, plazmatické koncentrace angiotenzinu I a angiotenzinu II, paralelnímu poklesu TK bez vzniku reflexní tachykardie. Obecně byl vliv prvotních reninových inhibitorů na pokles TK malý. Za příčinu se považuje oslabení zpětnovazebné fyziologické inhibice SRA. Poklesu plazmatické koncentrace angiotenzinu II má za následek vzestup cirkulujícího aktivního reninu. Tento „escape“ proces také nastává při léčbě ACEI a ARB a vysvětluje, proč se tyto 3 třídy antihypertenziv (včetně prvotních reninových inhibitorů) chovají jako nekompletní blokátory SRAA.

Mimo kardiovaskulární systém a ledviny jsou AT₁-receptory přítomné v ženských i mužských pohlavních orgánech a angiotenzin II stimuluje motilitu spermií [14]. Reninové inhibitory pravděpodobně přestupují cévně-testikulární bariéru, a i když krátkodobé studie neprokázaly žádnou toxicitu, bude třeba dále sledovat dlouhodobý vliv inhibice reninu na reprodukci.

Cévní účinky

Většina reninu v cévní stěně pochází z vychytaného reninu z plazmy. Experimentální studie prokázaly, že inhibitory reninu, podobně jako ACEI, potlačují množství angiotenzinu II v cévách, snižují tvorbu neointimy po cévním poranění. Na rozdíl od známých výsledků vlivu ACEI na progresi ztluštění intimy a medie karotid nejsou dosud přesvědčivé výsledky o vlivu inhibitorů reninu na aterosklerózu.

Ledvinné účinky

Intrarenální SRAA hraje klíčovou úlohu v regulaci krevního průtoku v ledvinách. Reninové inhibitory ciprokiren (RO 449375) u psů zabraňuje poklesu průtoku krve ledvinami a zvýšení ledvinné cévní rezistence v odezvu na pokles perfuzního tlaku v ledvinách. Enalkiren a remikiren zřetelně redukují renální cévní rezistenci a zvyšují průtok krve ledvinami, bez jednoznačné změny glomerulární filtrace (GF) a frakční exkrece sodíku. U 6 nemocných s renální dysfunkcí remikiren snižoval proteinurii o 27 %. Tento zřetelný renoprotektivní účinek 8denního podávání remikirenu kontrastuje s jen slabým efektem na snížení TK a odráží pravděpodobně specifické vychytávání těchto látek ledvinami a lokální intrarenální blokádou reninu [15].

Srdeční účinky

V experimentu na psech, ovcích a krysách s levostrannou srdeční slabostí měly inhibitory reninu příznivé hemodynamické účinky. Snižovaly enddiastolický tlak v levé komoře a systolické přetížení. U spontánně hypertenzních potkanů snižovaly specifické inhibitory krysího reninu TK a vyvolávaly obdobnou regresi hypertrofie LK srdeční jako ACEI nebo ARB [16].

Ve studii s 36 nemocnými s chronickým srdečním selháním Kiowski randomizoval pacienty pro léčbu i.v. remikirenem, enalaprilátem nebo jejich kombinací. Remikiren a enalaprilát vyvolávaly podobný pokles systémové cévní rezistence a TK, proporcionální k výchozí PRA. Obě látky stejně snižovaly tlak v pravé síni a plicní arterii, stejně jako tlak v plicnici v zaklínění a to i během zátěže fyzické a zvyšovaly systolický volum.

Limitace prvotních perorálních reninových inhibitorů

Tato limitace spočívala především v nízké biologické dostupnosti, přičítané špatné absorpci z gastrointestinálního traktu s velkou variabilitou mezi jednotlivci a výrazným „first-pass“ metabolizmem. Dalšími omezeními byla krátkodobá účinnost, slabý TK snižující účinek. A tak úspěšný marketing ACEI a ARB v 90. letech 20. století vytlačil zájem o reninové inhibitory na okraj výzkumného zájmu. Žádný ze jmenovaných prvotních inhibitorů nedospěl do fáze kompletace klinického testování. Jediným inhibitorem reninu, který dospěl až do III. fáze klinických zkoušek, byl aliskiren [17].

Farmakokinetické vlastnosti aliskirenu

U zdravých dobrovolníků při perorálním podávání 40-640 mg/den se plazmatická koncentrace aliskirenu zvyšovala v závislosti na dávce a dosáhla nejvyšší hladiny mezi 3.-6. hodinou. Plazmatický poločas byl v průměru 23,7 hodin, což činilo látku vhodnou pro podávání jednou denně. Vyrovnané plazmatické koncentrace bylo dosaženo po 5-8 dnech podávání aliskirenu. Aliskiren se vylučuje nemetabolizován převážně biliárním traktem a jen méně než 1 % ledvinami. Aliskiren není metabolizován přes cytochrom P450, a proto neinterferuje s účinkem např. warfarinu, a nevykazuje klinicky významnější interakce s dalšími farmaky, jako je lovastatin, atenolol, celekoxib a další [18,19].

Výši TK ovlivňoval aliskiren v dávce 10 mg/kg stejně jako valsartan nebo benazepril v dávkách 10 mg/kg. V experimentu na zvířatech byl organoprotektivní účinek aliskirenu srovnatelný nebo lepší než účinek ARB.

Oproti placebu snižoval aliskiren PRA a plazmatickou koncentraci angiotenzinu II o 80 %. Toto snížení PRA ( 3), plazmatických koncentraci angiotenzinu I a II a močové exkrece aldosteronu přetrvávalo až 48 hodin. Aliskiren snižoval reaktivní vzestup PRA a plazmatické koncentrace angiotenzinu I a II vyvolané hydrochlorothiazidem ( 3), valsartanem a dalšími antihypertenzivy [20,21].

U zdravých dobrovolníků vyvolávala dávka aliskirenu ≤ 640 mg 1krát denně inhibici SRAA závislou na dávce a setrvalou s výbornou snášenlivostí. U normotenzních zdravých osob v dávce 40-640 mg/den po 8 dnů vedla k inhibici PRA v závislosti na dávce, odstranila nadprodukci angiotenzinu I a angiotenzinu II, snížila plazmatickou hladinu a močovou exkreci aldosteronu, zvýšila koncentraci reninu v plazmě (PRC). Při tom aliskiren v dávce 150 mg zabránil valsartanem vyvolaný vzestup koncentrací angiotenzinu I a II.

U esenciální hypertenze v prvých klinických studiích byl porovnáván účinek a bezpečnost 37,5, 75, 150 a 300 mg aliskireninu 1krát denně. Tento inhibitor reninu snižoval TK stejně jako losartan 100 mg/den po dobu 4 týdnů (obr. 4) [18]. V další studii aliskiren podávaný po dobu 8 týdnů snižoval diastolický TK v závislosti na dávce (150, 300 a 600 mg/den), avšak křivka závislosti na dávce nad 300 mg byla již plochá [22]. Dávka 150 mg aliskirenu měla ekvipotentní účinek jako 150 mg irbesartanu a dávka 300 mg aliskirenu měla vyšší TK snižující účinek než 150 mg irbesartanu. Bezpečnostní profil byl stejný jako u placeba nebo irbesartanu. Recentní studie tedy ukázaly, že aliskiren vykazuje u mírné a středně závažné hypertenze velmi dobrý antihypertenzní účinek a bezpečnost, s podobnou účinností jako ARB losartan nebo irbesartan [18,22]. Jeho antihypertenzní účinnost je potencována kombinací s hydrochlorothiazidem - HCHL (obr. 5), při čemž aliskiren inhibuje HCHL vyvolaný vzestup PRA (obr. 3). I tato kombinace je dobře tolerována, navíc přidání aliskirenu snižuje incidenci HCHL vyvolané hypokalemie [20].

Velmi recentní studie s kombinací aliskirenu s diuretiky, ACEI (ramiprilem) nebo ARB (irbesartanem) při ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM) prokázala nejen snížení TK, ale ve větvi, kde byl podáván aliskiren, nedošlo ke kompenzatornímu vzestupu PRA po diureticích, ramiprilu nebo irbesartanu [7]. Aliskiren samotný v dávce 150 mg/den prokázal 24hodinovou účinnosti na snížení TK, která byla potencována podáním hydrochlorothiazidu (25 mg/den), obr. 5, ramiprilu (5 mg) nebo irbesartanu (150 mg). Jednoznačné snížení průběžně monitorovaného TK všemi 3 kombinacemi může mít zvláštní důležitost s ohledem na nedávnou evidenci, že noční (nocturnal) TK je mocnějším prediktorem kardiovaskulární mortality než klinický nebo v denních hodinách měřený TK [23]. Další zvýšení antihypertenzivního účinku by bylo možné dosáhnout zvýšením užité submaximální dávky antihypertenziv.

Snaha o kompletní blokádu SRAA a dosažení maximálního kardiovaskulárního a renálního příznivého účinku vedla k podávání kombinací ACEI a ARB, nebo podávání ARB ve vysokých dávkách. Další alternativou, která se nabízí pro úplnou blokádu SRAA, je kombinace těchto inhibitorů SRAA s blokátorem reninu aliskirenem. Inhibitor reninu vyvolává větší vazodilataci v ledvinách než ACEI u kontrolních osob s restrikcí soli v dietě. Za okolností, kdy je tvorba angiotenzinu II v ledvinách aktivovaná, jako např. u pacientů s diabetickou nefropatií, nebo u hypertoniků afroamerického původu na vysokosolné dietě, bychom mohli očekávat specifický ledvinný benefit inhibice reninu po podání perorálně účinného inhibitoru reninu [24].

Inhibitory reninu mohou mít ještě další aditivní protekční účinek než jen blokádou SRAA - např. interferenci se zvýšenou katalytickou aktivitou reninu a proreninu po vazbě těchto molekul na (pro)reninové receptory. Reninové inhibitory nejen blokují enzymatickou aktivitu reninu in vivo, ale mění také i konformaci proreninu in vitro, modifikují metabolizmus reninu a jeho vazbu na receptory. Tyto specifické charakteristiky reninových inhibitorů by mohly být potenciálně užitečné u pacientů s diabetes mellitus (DM), u nichž koncentrace proreninu je prediktorem mikrovaskulárních komplikací, mikroalbuminurie nebo předpokládaného přímého toxického účinku na ledviny.

V současné době probíhají klinické studie možného příznivého vlivu aliskirenu na jednotlivé cílové orgány u hypertoniků se sledováním intermediárních ukazatelů jejich postižení - přehled v [21]. Ve studii ALLAY (Aliskiren in Left-Ventricular Hypertrophy trial) jsou hypertenzní pacienti s hypetrofií LK srdeční randomizováni pro léčbu aliskirenem, losartanem nebo jejich kombinací. Primárním cílem je sledování hypertrofie LK srdeční a její geometrie měřené MRI. Ve studii ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment trial) je srovnáván vliv aliskirenu nebo placeba přidaného k optimální standardní léčbě u pacientů se srdečním selháním. Jako ukazatel tíže selhání byla sledována koncentrace BNP (brain natriuretic peptide). Studie AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proeinuria in Diabetes trial) porovnává vliv aliskirenu nebo placeba přidaného k léčbě losartanem na stupeň albuminurie.

Klinické perspektivy

Doposud prováděné studie prokázaly, že nový perorální účinný reninový inhibitor aliskiren snižuje TK pod dobu 24 hodin, jeho antihypertenzní účinek je potencován hydrochlorothiazidem a kombinace aliskirenu s ACEI ramiprilem nebo ARB irbesartanem vedou k další redukci TK ve srovnání s monoterapií. Terapie aliskirenem, ať v monoterapii nebo v kombinaci s HCHL, ramiprilem nebo irbesaratenem, účinně snižuje TK a je dobře tolerována. Navíc aliskiren v kombinační léčbě neutralizuje kompenzatorní vzestup PRA, který je stimulován dosavadními antihypertenzivy, a proto se nabízí jako prospektivní látka pro optimalizaci blokády SRA u nemocných s hypertenzí. Zbývá ještě dořešit, zda tato léčebná kombinace poskytne větší ochranu pacientům před zvýšenou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou.

Ve srovnání s ACEI má aliskiren méně vedlejších účinků, ale oproti ARB je méně účinný ve snížení TK, protože neblokuje degradaci bradykininu. Inhibitory reninu by mohly být indikovány do kombinace s antihypertenzivy, které zvyšují PRA, jako jsou diuretika, ACEI nebo ARB. Dále mohou být užiteční u pacientů nesnášejících ACEI, pro léčbu onemocnění, u nichž se angiotenzin II podílí na jejich patogeneze a v sekundární prevenci KV onemocnění. U mladých nemocných, bělochů s vyšší aktivitou SRAA je aliskiren účinnější než u starších a nebělošských pacientů. Další výhodou užití reninových inhibitorů pro nemocné s KV a renálními chorobami podporuje skutečnost, že aliskiren je vylučován játry bez interference s dalšími léky. Kontraindikace jsou stejné jako u ACEI a ARB, to jest těhotenství a bilaterální stenóza renálních arterií.

K definitivnímu zhodnocení přínosu této nové třídy léčiv a její širokou aplikaci pro terapii kardiovaskulárních a dalších onemocnění bude třeba prokázat její dlouhodobý efekt na morbiditu a mortalitu, což představuje výzkumné úsilí dalších 7 až 8 let.

Podpořeno výzkumným záměrem MZO 000064165.

prof. MUDr. Karel Horký, DrSc., FACP

www.vfn.cz

e-mail: khork@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 28. 3. 2007