Vedlejší účinky farmakoterapie na hladinu lipidů

Súhrn

Moderní účinná hypolipidemická farmakoterapie obvykle překrývá negativní vliv některých skupin farmak na lipidy. Přesto by určitý negativní účinek některých psychofarmak, antiepileptik, antihypertenziv či hormonální terapie měl být brán v úvahu. V přehledu uvádíme přehled některých lékových skupin vyvolávajících dyslipidemii i přehled farmak, která dyslipidemii ovlivňují pozitivně.

Klíčová slova:
cholesterol - triglyceridy - metabolický syndrom - psychofarmaka - antiepileptika - antihypertenziva - hormonální substituční terapie - antikoncepce – antidiabetika

Úvod

Moderní farmakoterapie dyslipidemií, zejména statiny, je velmi účinná. To obvykle překrývá negativní a nepochybně výrazně aterogenní efekty některých skupin farmak. Zároveň však platí, že některá farmaka naopak dyslipidemii ovlivňují pozitivně. V přehledu uvádím přehled některých vedlejších účinků farmak na lipidy. Je přitom třeba zdůraznit, že tento přehled nemůže být v rozsahu tohoto článku zcela úplný.

Lipidy a psychofarmaka

Vztahy lipidů a nemocí mozku existují již primárně nezávislé na farmakoterapii. Vyšší cholesterol a méně i triglyceridy predikují špatnou odpověď na léčbu u deprese [1]. Mahadik [2] uvádí, že zejména v časných stadiích schizofrenie je přítomen membránový defekt fosfolipidů, a pacienti mohou být pozitivně ovlivněni dietní suplementací polynenasycenými mastnými kyselinami. U chronické schizofrenie nelze již tohoto efektu docílit. Každý internista také ví, že mentální anorektičky mají vyšší hladinu cholesterolu, ale patogeneze tohoto příznaku je nejasná. Vyšší hladina cholesterolu je podle Peterse [3] typická pro anxiózní, a ne pro panické poruchy. I Almeida [4] uvádí, že hladina cholesterolu je vyšší u obscesivních a anxiózních depresí, po léčbě SSRI při dobrém efektu léčby klesá.

Psychofarmaka klasicky vyvolávají především změny neurotransmiterové. Efekty souvisejí s membránami, a tak mohou souviset i s primárním lipotropním efektem.

O změnách cholesterolu i triglyceridů po podání psychofarmak pojednává dnes rozsáhlá literatura [5]. S ohledem na pravděpodobnou patogenezi metabolického syndromu by bylo divné, kdyby efekt psychofarmak na vznik obezity a diabetu byl izolovaný. Atypická neuroleptika vyvolávají často změny sérových lipidů. Olanzapin zvyšuje hladinu triglyceridů a inzulinemii [6]. Prokázán byl také vzestup hladiny leptinu. Vzestup hladiny triglyceridů koreluje se vzestupem hmotnosti.

Léky vyvolávající nárůst hmotnosti mají i aterogenní potenciál. Po užívání olanzapinu byly prokázány signifikantně vyšší hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, nižší hladiny HDL-cholesterolu a přítomnost malých denzních LDL-částic, vyšší hladina triglyceridů, vyšší TNFα, interleukin 6 a vyšší systolický i diastolický krevní tlak [7,8].

Podle práce Atmacy byla srovnána 4 běžně podávaná atypická neuroleptika. Po 4 týdnech došlo k nejvýraznějšímu vzestupu hladin leptinu a triglyceridů po podávání olanzapinu a klozapinu, střední vzestup byl po podávání quetiapinu a nejmenší po risperidonu [9]. Podle jiné práce vyvolává nejmenší změny užívání ziprasidonu, který nemění hladiny cholesterolu ani triglyceridů [10].

Podle Lindenmayera [11] se glykemie, hladiny cholesterolu a triglyceridů zvýšily po užívání olanzapinu, klozapinu i haloperidolu. Vzestup hladin triglyceridů po atypických neuroleptikách je přítomen u třetiny pacientů. Zvýšení hladiny triglyceridů se projevilo nejvýrazněji po užívání olanzapinu a klozapinu (až o 20 %) [5].

I v oblasti metabolizmu lipidů jsou prokázány extremní vzestupy, analogické závažným hyperglykemiím a těžké ketoacidóze, která vzniká po atypických neuroleptikách [5,12]. Kazuisticky byl popsán [13] vzestup hladiny triglyceridů po podávání zotepinu (až 100krát), který se po vysazení léčby normalizoval.

Novou třídou antipsychotik jsou parciální agonisté dopaminu. Tato významná skupina velmi účinných antipsychotik je dnes reprezentována zejména aripiprazolem [5,14]. Ve studiích byly sledovány i příznivé změny hladiny HDL-cholesterolu, který po aripiprazolu narůstá. Hladiny LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů klesají.

Závěrem lze problematiku vztahu lipidů a psychofarmak shrnout takto:

• a) Mezi hlavními psychiatrickými onemocněním okruhu schizofrenie a lipidovými abnormalitami existují patogeneticky provázané vztahy. Tyto vztahy pravděpodobně souvisejí především s centrálními projevy inzulinorezistence a membránovými lipidy.
• b) U nemocných, kterým jsou podávána jakákoli psychofarmaka, je třeba monitorovat hladiny jak lipidů, tak glykemie.
• c) U řady nemocných s hyperlipoproteinemií a diabetem může souviset horší spolupráce v dietní léčbě s centrální inzulinorezistencí. V poslední době však bylo naopak edukací psychotiků dosaženo významné prevence metabolických komplikací. Edukaci psychotiků i pacientů s rizikem dyslipoproteinemie je proto třeba věnovat větší pozornost [5].

Antiepileptika a lipidy

V poslední době výrazně přibývá využití klasických antiepileptik nejen u epilepsie, ale i v psychiatrii zejména u bipolárních poruch. Tyto léky rovněž nejsou metabolicky inertní a vyvolávají některé složky metabolického syndromu. Z antiepileptik byl popsán vzestup hladin cholesterolu i triglyceridů po podávání fenytoinu, karmazepinu a jeho derivátů, ale ne po barbiturátech. Podobný vzestup byl popsán po užívání valproátu, u nějž je popsán vzestup triglyceridemie a inzulinemie. U dětí se zvyšuje hladina lipidů po podávání valproátu, karbamazepinu i fenobarbitálu. Modernější antiepileptikum topiramat je ve světě testováno i v léčbě obezity (i u nedepresivních). Jeho podávání vede k poklesu nejen hmotnosti, ale i triglyceridů a cholesterolu [5,15].

Mechanizmus negativního působení karbamazepinu byl zkoumán i sledováním endogenní tvorby a vstřebávání cholesterolu za použití metody využívající rostlinné steroly. Hladinou čistě rostlinných sterolů lze sledovat vstřebávání cholesterolu a vyšetřením latosterolu jeho endogenní tvorbu [16]. Touto metodou bylo například prokázáno, že součástí metabolického syndromu je porušené vstřebávání cholesterolu s vystupňovanou endogenní syntézou cholesterolu při normální hladině celkového cholesterolu. Karbamazepin nevyvolává podle těchto analýz ani změnu syntézy, ani změnu vstřebávání cholesterolu [17]. Zvyšuje však tvorbu apoliproteinu B, a tak pravděpodobně i hladiny tzv. malých denzních aterogenních LDL-částic. Po karbamazepinu stoupají podle většiny autorů i triglyceridy.

V moderní léčbě bipolárních poruch je více užíváno kombinací s antiepileptiky. U těchto pacientů je vhodné monitorovat lipidogram a glykemii, i když platí, že i o souvislostech podávání antiepileptik s metabolickými odchylkami je známo méně než o metabolických účincích atypických neuroleptik. Používané kombinace antiepileptika a atypického psychofarmaka jsou pravděpodobně výrazně aterogenní a vyvolávají metabolický syndrom [5].

Antidepresiva a lipidy

V poslední době se uvádí přítomnost trvalého zánětu u metabolického syndromu a zánětlivé teorie aterosklerózy a endoteliální dysfunkce. Je zajímavé, že podobný osud potkal i teorie vzniku deprese. Pro depresivní pacienty jsou typické vyšší hladiny cytokinů a spekuluje se o vztahu deprese a zánětu. Dnes je podle řady studií nepochybné [5,18], že deprese je nezávislým rizikovým faktorem aterogeneze, kardiovaskulárních příhod a zejména infarktu myokardu. Efekt antidepresivní léčby souvisí poklesem hladiny cholesterolu [19]. Léčba antidepresivy tedy snižuje hladinu cholesterolu a příznivý účinek na triglyceridy lze očekávat především u těch antidepresiv, po kterých klesá hmotnost - bupropion, tianeptin a přechodně i SSRI inhibitory [5,20].

Tento výčet by nebyl úplný bez zmínky o diskusi, zda statiny mohou vyvolávat depresivitu a suicidia. Britská analýza Yangova [21] přesvědčivě ukázala, že tendence k suicidalitě po statinech neexistuje, a dokonce doložila, že výskyt nových případů deprese se za léčby statiny snižuje.

Antihypertenziva a lipidy

Mnoho let je známo že antihypertenziva mohou ovlivňovat pozitivně i negativně inzulinovou senzitivitu. Efekty na dyslipidemie s tím pravděpodobně souvisí. Typicky je uváděn vzestup hladiny triglyceridů po thiazidových diureticích [22]. Betalytika působí na dyslipidemii velmi rozdílně právě podle toho, jak ovlivňují inzulinovou senzitivitu. Přehled těchto efektů je uveden v tab. 1 podle Jacobse [23].

Některá antihypertenziva, zejména ta, která působí také na receptory PPAR (telmisartan), mohou pozitivně ovlivňovat i dyslipidemii [24].

Nejvyšší vzestup inzulinové senzitivity vyvolávají centrálně působící blokátory imidazolinových receptorů. Po těchto lécích byl mimo jiné prokázán i pokles hmotnosti [24]. Moxonidin a rilmenidin [25] v experimentu také snižují hladiny triglyceridů (o 20, resp. o 21 %) a cholesterol (o 29 %, resp. o 27 %). Ve stejném upořádání čistý α2-adrenergní blokátor neměl tento efekt. Bylo prokázáno, že tento efekt není centrální a že vazba na I1-receptory se odehrává i v játrech. Intraportální podání moxonidinu redukovalo plazmatické triglyceridy o 23 % během 10 minut. Je blokována přímo jaterní sekrece triglyceridů. Klinicky však nebyl u člověka efekt na lipidy ve studiích prokázán [26,27]. Blokátory imidazolinových receptorů mají tedy v experimentu hypolipidemické účinky a v klinickém efektu jsou pravděpodobně, co do ovlivnění lipidů, neutrální. Kalciové blokátory, AT₁-blokátory a ACE- inhibitory dyslipidemii významně neovlivňují.

Kontraceptiva, HRT a lipidy

Starší formy antikoncepce měly negativní efekty na lipidy. Modernější preparáty mají srovnatelný a příznivý efekt na lipidy. Kombinace ethinylestradiolu (20 mg) a drospirenonu (3 mg) při srovnání s kombinací estradiolu (20 mg) a desogestrelu (150 mg) snižují signifikantně a stejně LDL-cholesterol a zvyšují HDL-cholesterol [28].

Kontraceptiva pozitivně ovlivňují dyslipidemii také u pacientek se syndromem polycystických ovarií [22]. Výhodná je i kombinace kontraceptiva se statinem. Sníží se celkový cholesterol i testosteron. Oba tyto efekty se zvýší právě kombinací se statinem. Nedochází při tom ke změnám hladin triglyceridů [29]. Kontraceptiva jsou tedy důležitou součástí léčby syndromu polycystických ovarií, snižují jeho aterogenní profil.

Metaanalýza 107 studií s HRT ukázala, že hladina LDL-cholesterolu byla snížena v průměru o 15,7 % [30]. Vyznaný hypocholesterolemický účinek byl zaznamenán i při intranazálním podání estrogenů ženám s hypercholesterolemií. V téže studii neměl raloxifen žádný negativní účinek na hladinu lipidů [31]. Po jiném hormonálním analogu tamoxifenu byly naopak vzácně popsány extrémní vzestupy triglyceridů [32]. Extrémní vzestupy lipidů byly popsány i po estrogenovém analogu klomifenu používaném k indukci ovulace [33].

HRT s obsahem norethidron-acetátu zlepšuje hladinu LDL-cholesterolu více než s obsahem medroxyprogesteron-acetátu [34]. V této studii nedošlo ke změnám hladin triglyceridů a LDL-cholesterolu. Jak HRT, tak moderní formy antikoncepce tedy lipidy ovlivňují pozitivně.

Antidiabetika a lipidy

Efekt antidiabetik i inzulinu je svázán historicky především s poklesem glykemie, na který je vázán pokles hladiny triglyceridů. Novější antidiabetika však mají také specifický efekt na lipidy.

To platí zejména o inzulinových senzitizérech, u nichž jsou ale přítomny významné rozdíly mezi oběma používanými preparáty. Pioglitazon je vlastně kombinovaný PPARα a PPARγ senzitizér, zatímco rosiglitazon je čistý γ-senzitizér [35]. Proto se oba léky zásadně liší v efektu na lipidy. Rosiglitazon obvykle zvyšuje hladinu triglyceridů, a pioglitazon má naopak komplexní vazoprotektivní efekt - významně snižuje triglyceridy a zvyšuje HDL-cholesterol [36]. Pioglitazon navíc významně na rozdíl od rosiglitazonu snižuje i postprandiální hyperlipidemii [37].

Nové antidiabetikum vildagliptin, působící prodloužením účinku endogenního glucagonlike peptidu 1, snižuje triglyceridy, celkový cholesterol, LDL-cholesterol o 9-16 % a zvyšuje HDL-cholesterol o 9 % při srovnatelném efektu na glykemie jako rosiglitazon. Významné je také, že je hmotnostně neutrální [38].

Zajímavé je, že nová velmi významná skupina analog inkretinů (např. exenatid) může snižovat hladiny statinů. Nemá však negativní efekt na lipidy [39].

Závěr

Dyslipidemie jsou dnes snadno léčitelné několika skupinami hypolipidemik. Hladiny lipidů mohou však být ovlivňovány mnoha skupinami běžně užívaných farmak. Při indikaci farmakoterapie je samozřejmě především třeba přihlížet k jejich hlavnímu účinku. Významnou aterogenitu některých léků ze skupiny např. antipsychotik či antiepileptik je možno eliminovat důslednou edukací v životním stylu nebo monitorováním lipidů a včasným nasazením hypolipidemik. Při volbě dalších skupin léků, jako například antikoncepce či HRT, je možno přihlížet k pozitivním efektům na lipidy podobně jako u některých antihypertenziv. Významné je také pozitivní ovlivnění dyslipidemie některými antidiabetiky.

K pozitivnímu či negativnímu efektu na hladiny lipidů je tedy třeba věnovat pozornost u celé řady skupin farmak. Je zajímavý i vývoj, jaký moderní farmakoterapie zaznamenává. Zejména novější typy antidiabetik, kontraceptiv a hormonální substituční terapie mají pozitivní účinek na lipidy.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

www.vfn.cz

e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce:1. 4. 2007