Tyreopatie, dyslipidemie a kardiovaskulární rizika

Súhrn

Ovlivněním metabolizmu lipidů urychluje hypotyreóza proces aterogeneze a zvyšuje kardiovaskulární riziko. U manifestní hypotyreózy klesá počet LDL-receptorů v játrech a dochází ke zvýšení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B v krvi. HDL-částice bývají normální, nebo dokonce lehce zvýšené z důvodu snížené aktivity cholesteryl-ester transfer proteinu (CETP) a jaterní lipázy. To vede k redukci transportu esterů cholesterolu z HDL-(2) do VLDL a IDL. Podobně subklinická hypotyreóza má na lipidogram nepříznivý vliv, vede však spíše k proaterogenním změnám poměru lipidových částic než k vzestupu celkového cholesterolu. Subklinická hypotyreóza vede k manifestaci některých rizikových faktorů aterosklerózy. I když studie hodnotící celkovou mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nepřinesly zcela jednoznačné závěry, můžeme zvýšené kardiovaskulární riziko považovat i u subklinické hypotyreózy spíše za pravděpodobné. Otevřenou zůstává otázka, zda léčba subklinické hypotyreózy levotyroxinem toto riziko snižuje. K dispozici máme zatím jen nepřímé důkazy získané studiemi, které hodnotily vliv léčby levotyroxinem na rizikové faktory aterosklerózy. Zahájení hypolipidemické farmakoterapie (především statiny) u (sub)klinické hypotyreózy je však velmi rizikové z hlediska rozvoje či zhoršení myopatie, což je další pádný důvod pro aktivní screening a léčbu (sub)klinické hypotyreózy u všech pacientů s dyslipidemiemi.

Klíčová slova:
subklinická hypotyreóza - TSH - cholesterol - LDL-cholesterol - kardiovaskulární riziko

Úvod

Změna metabolizmu lipidů je nejdůležitějším z mechanizmů, kterými hypotyreóza urychluje proces aterogeneze a zvyšuje kardiovaskulární riziko [1]. Některé další uvažované patofyziologické mechanizmy jsou uvedeny v tab. 1. Hypotyreóza je vedle cukrovky nejčastější příčinou sekundární dyslipidemie. Ve vzorku 2 250 osob ve Skotsku byla u pacientů s cholesterolem nad 8 mmol/l přítomna manifestní hypotyreóza asi u 4 % a subklinická hypotyreóza (elevace TSH a normální thyroxin v séru) u 8 % vyšetřených [13]. V holandské studii (1 200 subjektů) stoupala prevalence subklinické hypotyreózy (TSH > 4,0 mIU/l a normální volný thyroxin v séru) od 4 % u osob s cholesterolem < 5,0 mmol/l až na 10,3 % u osob s cholesterolem > 8 mmol/l [14]. U pacientů sledovaných v lipidologické ambulanci byla subklinická hypotyreóza zjištěna u 15 % z nich [15]. Vezmeme-li v úvahu, že manifestní hypotyreóza je spojena s hypercholesterolemií prakticky vždy a subklinická hypotyreóza vede přinejmenším k proaterogenním změnám poměru lipidových částic [3,4,15], mohou dyslipidemie, na jejichž etiologii se podílí (sub)klinická hypotyreóza, postihovat až 5-10 % mužů a 10-20 % žen - především ve věku nad 55 let [16]. Riziko rozvoje dyslipidemie u osob se subklinickou hypotyreózou podléhá však také značné individuální variabilitě dané jednak genetickým vybavením jedince, a jednak životnímu stylu. Subklinická hypotyreóza tak může „jen“ zhoršovat již přítomnou primární dyslipidemii. V běžné klinické praxi však většinou nejsme schopni vliv těchto jednotlivých složek odlišit jinak než terapeutickým pokusem s podáváním levotyroxinu.

Mechanizmy, kterými tyreoidální hormony zasahují do metabolizmu lipidů, jsou:

1. zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy, a tím zrychlení clearence na triglyceridy bohatých částic z plazmy;
2. zvýšení syntézy LDL-receptoru v hepatocytech, zvýšení biliární exkrece cholesterolu do žluči,
3. snížení transferu esterů cholesterolu z částic HDL do ostatních lipoproteinů a
4. zvýšení produkce neesterifikovaných mastných kyselin a zvýšení jejich oxidace [17].

Hypotyreóza

U manifestní hypotyreózy klesá počet LDL-receptorů v játrech a dochází ke zvýšení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B v krvi. HDL-částice bývají normální nebo dokonce lehce zvýšené z důvodu snížené aktivity cholesteryl-ester transfer proteinu (CETP) a jaterní lipázy. To vede k redukci transportu esterů cholesterolu z HDL-(2) do VLDL a IDL. Navíc hypotyreóza vede ke zvýšené oxidaci plazmatického cholesterolu, což vede ke zvýšení oxidačního stresu [2].

Manifestní hypotyreóza je tedy jednoznačně spojena s proaterogenními změnami lipidogramu. Substituční léčba levotyroxinem vede vždy k úpravě lipidogramu na hodnoty, které byly přítomny před rozvojem tyreopatie. Přetrvává-li dyslipidemie i po normalizaci tyreoidální funkce, je přítomna i složka primární dyslipidemie.

Hypertyreóza

Hypertyreóza není spojena s nepříznivými změnami lipidogramu, až na nekonstantně se vyskytující mírnou hypertriglyceridemii v důsledku zvýšení lipolýzy [17]. Hypertyreóza naopak vede ke zvýšené exkreci cholesterolu a ke zvýšenému obratu LDL-částic, což způsobuje pokles celkového a LDL-cholesterolu v séru, zatímco HDL zůstává nezměněn nebo klesá jen málo [2].

Subklinická hypotyreóza

Podle některých autorů je signifikantní hypercholesterolemie přítomná až při TSH v séru nad 10 mIU/l [2]. Některé studie také neprokázaly rozdíly průměrných koncentrací TC, HDL, LDL a triglyceridů v krvi u osob se subklinickou hypotyreózou oproti kontrolní skupině [3,18]. Větší část prací však svědčí pro to, že i subklinická hypotyreóza s TSH 4-10 mIU/l nebo dokonce „vyšší normální“ TSH (2-4 mIU/l) mají na lipidogram nepříznivý vliv. U subklinické hypotyreózy je přítomna signifikantně vyšší prevalence hypertriglyceridemie (27 %), zvýšeného poměru TC/HDL (12,5 %) a zvýšeného poměru LDL/HDL (4 %) osob se subklinickou hypotyreózou oproti zdravé kontrolní skupině srovnatelného věku [3]. Podobně byl u osob se subklinickou hypotyreózou zjištěn sice nezměněný celkový cholesterol, ale signifikantně vyšší LDL-cholesterol oproti kontrolní skupině i po adjustaci na věk a pohlaví [4]. V průřezové studii u pacientů po akutní koronární příhodě zjistil Mayer et al, že ženy s TSH > 3,65 mIU/l a volným tyroxinem pod 9,0 pmol/l mají signifikantně vyšší celkový a LDL-cholesterol a naopak u žen s hypercholesterolemií byla vyšší prevalence hypotyreózy [19]. Byla nalezena i pozitivní korelace TSH s triglyceridy v krvi nalačno a u osob s TSH > 5 mIU/l byla zjištěna vyšší frekvence postprandiální hypertriglyceridemie oproti zdravé kontrolní skupině s TSH 0,5-5 mIU/l [5]. Subklinická hypotyreóza tedy vede spíše k proaterogenním změnám poměru lipidových částic než k vzestupu celkového cholesterolu. Tyto změny mohou zůstat dlouho nepoznány a vést k progresi aterosklerózy.

Kardiovaskulární rizika subklinické hypotyreózy a možnosti jejich ovlivnění

To, že subklinická hypotyreóza vede k manifestaci některých rizikových faktorů aterosklerózy (tab. 1), je dnes podloženo již řadou důkazů. Na druhou stranu studie, které přímo hodnotily celkovou mortalitu a kardiovaskulární morbiditu osob se subklinickou hypotyreózou, nepřinesly zcela jednoznačné závěry. V roce 1996 dvacetiletá Whickhamská studie a v roce 2006 Cardiovascular Health Study neprokázaly žádný vztah subklinické hypotyreózy k ICHS a celkové mortalitě [20,21]. Jiné práce však zvýšené kardiovaskulární riziko spojené se subklinickou hypotyreózou potvrdily. Rotterdamská retrospektivní studie v roce 2003 prokázala 2,3krát vyšší riziko infarktu myokardu u osob s TSH > 4,0 mIU/l a 3,1krát vyšší riziko infarktu myokardu u osob s TSH > 4,0 mIU/l a pozitivitou protilátek proti tyreoidální peroxidáze [22]. Podobně Busselton Health Study v Austrálii ukázala 1,8krát vyšší prevalenci ICHS u subklinické hypotyreózy oproti kontrolám a u subklinické hypotyreózy bylo po adjustaci na klasické rizikové faktory aterosklerózy 1,5krát zvýšeno riziko fatálních a 1,7krát zvýšeno riziko nefatálních kardiovaskulárních příhod [23]. Bylo pozorováno i zvýšené riziko srdečního selhání u subklinické hypotyreózy (2,6krát vyšší při TSH > 7 mIU/l a 3,3krát vyšší při TSH > 10 mIU/l) [24]. Konečně metaanalýza 14 studií v letech 1966-2005 ukázala po adjustaci na věk a pohlaví 1,8krát vyšší riziko manifestace ICHS nebo kardiovaskulárního úmrtí u osob se subklinickou hypotyreózou [25]. Zvýšené kardiovaskulární riziko můžeme tedy u subklinické hypotyreózy považovat za spíše pravděpodobné. Mnohem větší nejasnosti však panují v otázce, jak tato rizika ovlivnit. V současné době bohužel není dostatek přímých důkazů (z intervenčních randomizovaných mortalitních studií) o tom, že léčba subklinické hypotyreózy levotyroxinem riziko fatálních či nefatálních kardiovaskulárních příhod snižuje. K dispozici máme jen nepřímé důkazy. Dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, randomizovaná Basel Thyroid study (2001) prokázala pokles celkového cholesterolu, LDL a apo-B100 při léčbě subklinické hypotyreózy levotyroxinem, přičemž pokles LDL byl výraznější u TSH > 12 mIU/l a při LDL ≥ 4,0 mmol/l [26]. Podobně Tromso study v Norsku prokázala pokles LDL při léčbě levotyroxinem, bylo-li léčbou dosaženo TSH v rozmezí 0,2-2,0 mIU/l [27]. Při léčbě subklinické hypotyreózy také klesala rychlost pulzové vlny jako nezávislého prediktoru koronární aterosklerózy [6,7]. V recentní britské placebem kontrolované dvojitě slepé randomizované studii publikované v únoru roku 2007 celkový cholesterol i LDL-cholesterol signifikantně klesaly při léčbě levotyroxinem oproti placebu, snížil se poměr pas/boky jako důležitý ukazatel nepříznivé distribuce tuku z hlediska kardiovaskulárních rizik a naopak se zlepšila průtokem zprostředkovaná vazodilatace [28].

Jiná situace je ale u velmi starých osob (> 85 let), u kterých paušálně indikovaná léčba subklinické hypotyreózy může být kontraproduktivní. V Leidenské studii v roce 2005 v Holandsku zjistili, že u osob ve věku nad 85 let je 2krát nižší mortalita ve skupině s TSH nad 4,8 mIU/l [29]. U starších osob je také z důvodu horší kompliance k léčbě vyšší riziko předávkování tyreoidálními hormony, což má pro postižené jednoznačně nepříznivé zdravotní důsledky.

Přestože důkazy z intervenčních mortalitních studií nejsou k dispozici, je dalším pádným argumentem, který podporuje aktivní screening a léčbu subklinické hypotyreózy u osob s dyslipidemiemi fakt, že zahájení hypolipidemické farmakoterapie (především statiny) u (sub)klinické hypotyreózy je velmi rizikové z hlediska rozvoje či zhoršení myopatie [15,30]. Ta může být součástí klinického obrazu manifestní i subklinické hypotyreózy [31] a při zahájení terapie statiny může v těchto případech dojít k myopatii až do stadia závažné rabdomyolýzy. Je tedy racionální u všech pacientů s dyslipidemiemi vyšetřit screeningově TSH [32,33] a v případě potvrzení (sub)klinické hypotyreózy zahájit léčbu levotyroxinem. Teprve v případě, že po dosažení eutyreózy nedojde k dostatečnému ovlivnění lipidového spektra, je indikována další hypolipidemická farmakoterapie.

MUDr. Jan Jiskra, Ph.D.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN

www.vfn.cz

e-mail: jan.jiskra@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 2. 4. 2007