Icodextrinový peritoneální dialyzační roztok v klinické praxi

Súhrn

Icodextrin, polymer glukózy, je vedle glukózy alternativním osmotickým agens peritoneálně dialyzačních roztoků. Ultrafiltraci generuje na principu koloidní osmózy, a je proto účinný i při dlouhotrvajících (např. nočních) prodlevách a vysoké permeabilitě peritonea, kdy zabraňuje zpětné resorpci dialyzátu. Ultrafiltrace je udržena i při případné peritonitidě. Incidence bakteriální peritonitidy se při léčení icodextrinovým a glukózovým roztokem neliší. Při icodextrinu byl svého času pozorován zvýšený výskyt sterilní peritonitidy. Přičinou byla kontaminace ně-kte-rých šarží roztoku peptidoglykanem, což je součást buněčné stěny grampozitivních bakterií. Exaktními izotopovými metodami bylo prokázáno, že léčení icodextrinovým roztokem zlepšuje stav hydratace peritoneálně dialyzovaných nemocných, což dává předpoklad pro snazší kontrolu krevního tlaku. Při dialýze s icodextrinem dochází ke snížení masy levé komory. Akutní hemodynamické účinky icodextrinu zatím vzhledem k metodickým problémům provedených studií není možné jednoznačně interpretovat. Pokud je do preskripce peritoneální dialýzy zařazen místo glukózového icodextrinový roztok, snižuje se metabolická zátěž glukózou, což může příznivě ovlivnit hyperlipidemii, hyperinzulinemii, hyperleptinemii, u diabetiků navíc i kontrolu glykemie. Funkce peritonea jako dialyzační membrány je při léčení icodextrinovým roztokem stabilní, pravděpodobně déle než při léčení glukózovými roztoky. Data z rozsáhlého registru dokladují nižší mortalitu nemocných léčených icodextrinem, to však bude muset být potvrzeno v prospektivních randomizovaných kontrolovaných studiích.

Klíčová slova:
peritoneální dialyzační roztok – icodextrin – peritoneální dialýza – ultrafiltrace

Úvod

K hlavním cílům dialyzačního léčení patří kromě odstraňování uremických toxinů, reprezentovaných zejména dusíkatými katabolity, v klinické praxi též korekce elektrolytových abnormalit, poruchy acidobazické rovnováhy a především odstraňování excesivní plazmatické tekutiny (ultrafiltrace).

Při extrakorporálních dialyzačních metodách (hemodialýza, hemofiltrace a hemodialfiltrace) je excesivní plazmatická tekutina odstraňována v důsledku diference hydrostatického tlaku na dialyzační membráně mezi cestou krevní a cestou dialyzačního roztoku. Při peritoneální dialýze dochází k odstraňování excesivní plazmatické tekutiny v důsledku rozdílu osmotického tlaku krve a peritoneálního dialyzačního roztoku. Konvenčním osmotickým agens peritoneálních dialyzačních roztoků je glukóza v koncentraci 1,36, 2,27 a 3,86 %, což generuje osmolaritu od 346 do 484 mOsmol/l. Glukóza je relativně netoxická, levná a její metabolizmus je dobře prozkoumán. Její užití při peritoneální dialýze je však spojeno se systémovými i lokálními nežádoucími účinky, a proto byla hledána alternativní osmotická agens.

Systémové nežádoucí účinky glukózových peritoneálních dialyzačních roztoků nastávají v důsledku resorpce glukózy transperitoneálně, což může vést ke vzniku obezity, hyperlipidemie, hyperinzulinemie, zhoršení glukózové tolerance a zhoršení kompenzace diabetu [1]. Někteří peritoneálně dialyzovaní nemocní, kteří jsou v malnutrici a nedosahují ani žádoucího energetického příjmu 35 kcal/kg/den, však z resorpce glukózy profitují, protože jim zajistí dostatečný energetický příjem a umožní využívat proteiny ne jako zdroj energie, ale k proteosyntéze.

Vysoká permeabilita peritonea a z toho rezultující rychlá transperitoneální resorpce glukózy má další nežádoucí účinek, a to pokles osmotického gradientu mezi dialyzačním roztokem a krví a následné snížení ultrafiltrace. Při delší prodlevě dialyzačního roztoku v peritoneální dutině, např. přes noc, tak může dojít dokonce ke zpětné resorpci dialyzačního roztoku do organizmu a případně i k převodnění. Jeden ze základních cílů dialyzačního léčení, ultrafiltraci, tak není možné realizovat.

Lokální nežádoucí účinky vysoké koncentrace glukózy, a tím navozené hyperosmolarity peritoneálních dialyzačních roztoků jsou jedním z hlavních faktorů jejich bioinkompatibility, která vede k poruše anatomické a funkční integrity peritonea jako dialyzační membrány. Detailní rozbor problematiky biokompatibility peritoneálních dialyzačních roztoků je však nad rámec tohoto sdělení.

Bylo zřejmé, že k eliminaci těchto nežádoucích účinků je třeba hledat jiná osmotická agens než glukózu. V rutinní klinické praxi se uplatily aminokyseliny a icodextrin.

Směs esenciálních a neesenciálních aminokyselin v koncentraci 1,1 % (Nutrineal^®, Baxter Healthcare, Castlebar, Ireland) má stejnou osmotickou účinnost jako glukózový roztok o koncentraci 1,36 %. Aminokyseliny mohou být resorbovány transperitoneálně, a tak mohou být užity k proteosyntéze, což je pro dialyzované nemocné, u nichž se proteino-energetická malnutrice vyskytuje velmi často, přínosem. Navíc zařazení tohoto roztoku do preskripce peritoneální dialýzy omezuje zátěž glukózou. Profil biokompatibility je u aminokyselinových peritoneálních dialyzačních roztoků příznivější než u roztoků glukózových. Jeho větší rozšíření v klinické praxi omezuje skutečnost, že může prohlubovat acidózu, a do určité míry také poměrně vysoká cena.

Dalším alternativním osmotickým agens, které se uplatnilo v klinické praxi, je icodextrin. Icodextrin je polymer glukózy o molekulové hmotnosti 12 000–20 000 daltonů a užívá se v koncentraci 7,5 %. Díky své velké molekule není z peritoneální dutiny resorbován jinak než lymfatickou absorpcí. Generuje proto ultrafiltraci i při dlouhotrvající prodlevě dialyzačního roztoku (8–12 hod) a i při vysoké permeabilitě peritonea. Ultrafiltrace při icodextrinu nastupuje na rozdíl od glukózy později v průběhu prodlevy. Icodextrinový roztok je izoosmolární s uremickým sérem, a proto vykazuje v některých ohledech, nikoliv však ve všech, lepší parametry biokompatibility. Icodextrinový roztok se v klinické praxi ukázal být velice užitečným, doznal velkého rozšíření (v Čechách tento roztok užívá téměř 30 % peritoneálně dialyzovaných pacientů, v západní Evropě ještě více), a proto považujeme za vhodné o něm podat odborné veřejnosti zprávu.

Ultrafiltrace

Při srovnání účinnosti icodextrinového a glukózového roztoku na ultrafiltraci v randomizované kontrolované studii u více než 200 pacientů studovaných po dobu 6 měsíců bylo prokázáno, že icodextrinový roztok navozuje ve srovnání s glukózovým roztokem o koncentraci 1,36 % signifikantně vyšší ultrafiltraci jak při 8hodinové, tak při 12hodinové prodlevě. Při srovnání s glukózovým roztokem o koncentraci 3,86 % však nedosáhl tento rozdíl statistické významnosti. Po převedení na icodextrinový roztok se rovněž snížilo procento pacientů, u kterých docházelo po 8- či 12hodinové prodlevě k resorpci dialyzačního roztoku [3]. Tato studie tedy prokázala účinnost icodextrinového dialyzačního roztoku s ohledem na ultrafiltraci. Do této studie byli randomizováni pacienti bez ohledu na jejich aktuální permeabilitu peritonea. Jak již bylo zmíněno výše, problémy s ultrafiltrací nastávají nejčastěji u pacientů, kteří mají vyšší a vysokou propustnost peritonea pro malé soluty. Účinnost icodextrinového roztoku u této specifické subpopulace peritoneálně dialyzovaných, tedy u pacientů, u nichž je poměr koncentrace kreatininu v dialyzátu ku plazmě po 4hodinové prodlevě vyšší než 0,7, byla ověřována v další studii. Šlo o multicentrickou, dvojitě zaslepenou studii u 92 pacientů, kteří byli randomizováni pro noční prodlevu buďto s icodextrinem, nebo s glukózou v koncentraci 3,86 %. I u těchto nemocných s vysokou permeabilitou peritonea bylo zjištěno, že po převedení na icodextrin se jednak statisticky vysoce významně zvýšila ultrafiltrace z průměrných 141 na 505 ml, jednak významně pokleslo procento pacientů (ze 42,5 na 0 %), kteří při dlouhé noční prodlevě retinovali dialyzát [4].

Při komplexním studiu vztahu mezi zvýšením ultrafiltrace při icodextrinu a permeability peritonea bylo následně prokázáno, že permeabilita peritonea a ultrafiltrace při icodextrinovém roztoku spolu souvisí – čím vyšší je permeabilita peritonea, tím vyšší je ultrafiltrace při 10hodinové prodlevě icodextrinovým roztokem, naopak pacienti s nižší a nízkou permeabilitou peritonea dosahují větší ultrafiltrace při glukózovém (3,86 %) než při icodextrinovém roztoku [5]. K obdobným závěrům dospěla i rozsáhlá americká studie [6].

Další problém s ultrafiltrací při peritoneální dialýze nastává při případné peritonitidě. Přestože se incidence peritonitidy při peritoneální dialýze snížila [7–11], nebude nikdy možné ji zcela eliminovat. Při peritonitidě dochází v peritoneu k lokální vazodilataci, urychlení transportu malých solutů, tedy i k urychlení vstřebávání glukózy z dialyzačního roztoku, snížení osmotického gradientu dialyzačního roztoku a snížení ultrafiltrace. Exponovat pacienta s peritonitidou roztokům o nejvyšší koncentraci glukózy je nežádoucí, protože to může vést k poškození až exfoliaci mezoteliálních buněk peritoneální membrány a jejímu funkčnímu poškození. Proto byly sledovány změny ultrafiltrace při peritonitidě u nemocných léčených glukózovým a icodextrinovým roztokem. Zatímco při dlouhé prodlevě s glukózovým roztokem klesala ultrafiltrace při peritonitidě o průměrně 580 ml, při prodlevě s icodextrinem ultrafiltrace zůstala ultrafiltrace zachována [12]. Zdá se tedy, že užití icodextrinového roztoku je vhodné k udržení ultrafiltrace při peritonitidě, bez nutnosti exponovat pacienty vysokokoncentrovaným glukózovým roztokům v terénu zánětu.

Kontrola stavu hydratace a hemodynamické změny

Důležitým cílem dialyzačního léčení je odstraňování excesivní plazmatické tekutiny za účelem optimální kontroly stavu hydratace. Převodnění, byť subklinické, vede ke vzniku či zhoršení hypertenze, vzniku hypertrofie levé komory srdeční a může být jedním z faktorů zodpovědných za extrémně vysokou kardiovaskulární komorbiditu a morbiditu dialyzovaných nemocných [13]. Jak u hemodialyzovaných, tak u peritoneálně dialyzovaných je kardiovaskulární onemocnění nejčastější příčinou úmrtí (ve více než 50 %).

Icodextrinový peritoneální dialyzační roztok usnadňuje kontrolu stavu hydratace tím, že navozuje větší ultrafiltraci než glukózové roztoky i u rizikových nemocných a/nebo klinických situací, tedy při vyšší permeabilitě peritonea, při dlouhotrvající prodlevě dialyzačního roztoku v peritoneální dutině, při peritonitidě. Existuje řada studií, které se zabývaly otázkou, zda při nasazení icodextrinu dojde ke zlepšení stavu hydratace a kontrole krevního tlaku. Byly ovšem často spojeny s metodickými problémy, zejména obvykle nebyla přesně kontrolována tekutinová bilance a užívání antihypertenziv – pacient tedy mohl na zvýšení ultrafiltrace při icodextrinu reagovat zvýšením příjmu tekutin, užitím dialyzačních roztoků s nižší osmotickou, a tudíž i nižší ultrafiltrační účinností, případně snížením užívaných antihypertenziv [14]. Navíc je známo, že posoudit přesně stav hydratace u dialyzovaných je možné pouze pomocí radionuklidových metod, ostatní metody, např. bioimpedanční analýza, echokardiograficky měřený průměr dolní duté žíly a poměr jejího průměru v inspiriu ku exspiriu, nejsou dostatečně přesné.

Stav hydratace s použitím izotopových metod byl u peritoneálně dialyzovaných nemocných léčených icodextrinem studován ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích [15,16]. V první z nich, randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické evropské studii, byl stav hydratace posuzován současně izotopovou diluční metodou a multifrekvenční bioimpedanční analýzou. Bylo do ní zařazeno celkem 50 pacientů a trvala 6 měsíců. U nemocných léčených icodextrinem bylo zjištěno zvýšení ultrafiltrace a odstraňování natria, což vedlo ke klinicky relevantním nálezům: snížení celkové tělesné vody a extracelulární tekutiny. Tyto změny byly pozorovány již za 1 měsíc po převedení na icodextrin a přetrvávaly po celou dobu studie. Mezi oběma skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v hodnotách krevního tlaku, ale dávka antihypertenziv nezůstala v průběhu studie konstantní. Nemocní na icodextrinu měli vyšší pravděpodobnost snížení antihypertenzivní medikace než nemocní na glukózových roztocích, jinými slovy vyšší ultrafiltrace umožňovala zřejmě snazší kontrolu krevního tlaku [15].

Další randomizovaná kontrolovaná studie sledovala nejen změny stavu hydratace (opět pomocí diluční izotopové metody) při icodextrinovém roztoku, ale též změny složení těla pomocí metody dvojité fotonové absorpce, změny krevního tlaku monitorovaného 24 hod a echokardiografické parametry. U pacientů převedených na icodextrin došlo k signifikantnímu zvýšení ultrafiltrace, snížení objemu extracelulární tekutiny a k poklesu masy levé komory srdeční. Změny objemu tělesné tekutiny nezávisely na permeabilitě peritoneální membrány, ale závisely na výchozím stavu hydratace – u převodněných pacientů byl pokles tělesné tekutiny výraznější. Přes všechny tyto změny dokládající objektivně lepší kontrolu stavu hydratace opět nebyly pozorovány změny hodnot krevního tlaku [16].

Na základě těchto nálezů vznikla studie speciálně navržená ke srovnání některých hemodynamických parametrů při užití icodextrinového a glukózového peritoneálně dialyzačního roztoku. Do ní bylo zařazeno 8 pacientů průměrného věku 70,5 let, z toho 3 diabetici. Stav hydratace byl posouzen pouze na základě klinických kritérií a nebyly informace o struktuře a funkce srdce (echokardiografie před vstupem do studie nebyla provedena). Nemocní byli vyšetřeni ve 2 následujících dnech při dvou 150minutových prodlevách dialyzačního roztoku; první byl vždy glukózový o koncentraci 1,36 %, následoval roztok buďto icodextrinový, nebo glukózový o koncentraci 3,86 %. Sledované hemodynamické parametry měřené pomocí analýzy pulzové vlny byly puls, ejekční objem, srdeční výdej a celková periferní rezistence. Při glukózovém roztoku 3,86 % pozorovali autoři vyšší krevní tlak, vyšší ejekční objem a vyšší srdeční výdej, což interpretovali jako nežádoucí hemodynamický účinek tohoto glukózového dialyzačního roztoku a spekulovali, že by to mohlo být v důsledku hyperinzulinemie navozené tímto roztokem, hladina inzulinu však v této studii měřena nebyla [17]. Takováto interpretace však byla následně rozporována jinými autory, kteří poukázali na to, že při glukózovém roztoku byl lépe udržen srdeční výdej při ekvivalentních změnách celkové periferní rezistence, což se muselo projevit zvýšením krevního tlaku. Za nejpravděpodobnější příčinu pak tito autoři považují intenzivní a rychle nastupující ultrafiltraci při krátké prodlevě (150 min) vysokokoncentrovaným glukózovým roztokem, protože spekulují, že nemocní tak pokročilého věku studovaní v této studii mohli mít incipientní srdeční selhání a jejich ejekční frakce se mohla zlepšit v odpovědi na zvýšenou ultrafiltraci. Domnívají se proto, že se nejedná o nežádoucí účinek glukózového roztoku, ale o důkaz správné inotropní odpovědi na snížený pre‑load [18]. Je zřejmé, že tato otázka bude muset být řešena v dalších studiích.

Metabolické důsledky snížení zátěže glukózou

Při peritoneální dialýze s glukózou jako osmotickým agens dochází k její resorpci transperitoneálně. V závislosti na koncentraci glukózy v užitých dialyzačních roztocích, objemu roztoku, počtu výměn a propustnosti peritonea může resorbovaná glukóza představovat energetickou nálož až 400 kcal. Některým pacientům tento zvýšený přísun energie může prospět, u některých je však příčinou nežádoucích metabolických účinků zmíněných výše, které v různé míře po nahrazení glukózového roztoku roztokem icodextrinovým odeznívají.

U pacientů, kterým byl do režimu peritoneální dialýzy zařazen na noční prodlevu místo glukózového roztoku roztok icodextrinový, byla pozorována snazší kontrola glykemie [19,20], zlepšení inzulinové rezistence a/nebo pokles hyperinzulinemie [21–24] a zlepšení lipidového profilu [20,24–27]. Obvyklým společným rysem těchto nálezů je skutečnost, že příznivý efekt na metabolické parametry je nejvíce vyjádřen u pacientů s horší metabolickou kontrolou. Existují studie, kde tento příznivý vliv icodextrinu na kontrolu glykemie, případně na lipidový profil, zaznamenán nebyl [15,28,29], ovšem není dosud publikována žádná studie, kde by icodextrin metabolickou kontrolu zhoršoval.

V obecné populaci i u dialyzovaných byl zjištěn vztah mezi metabolizmem glukózy a lipidů s adiponectinem a leptinem [30–33]. Vyvstává tedy otázka, zda icodextrinový roztok může hladinu těchto adipocytokinů s vlivem na aterosklerotickou kardiovaskulární nemoc u peritoneálně dialyzovaných ovlivňovat. V naší prospektivní kontrolované studii jsme pozorovali u nemocných léčených icodextrinem signifikantní pokles leptinemie [24]. Domnívali jsme se, že se uplatňuje nejen snížená zátěž glukózou, ale rovněž zvýšení clearance leptinu při změněném peritoneálním transportu při koloidní osmóze, a tento mechanizmus jsme nepřímými důkazy doložili [34]. Pokles leptinemie při icodextrinovém roztoku následně prokázali i japonští autoři [35], kteří zjistili též paralelní vzestup adiponektinu. Lze se tedy domnívat, že vliv icodextrinového roztoku na adipocytokiny může být protektivní ve smyslu prevence aterosklerózy. To bude nutno ověřit ve větších prospektivních kontrolovaných studiích.

Peritonitis

Výskyt bakteriální peritonitidy se u pacientů, jejichž preskpripce peritoneální dialýzy obsahuje icodextrin, neliší od pacientů léčených pouze glukózovými roztoky [3,6]. U nemocných léčených některými šaržemi icodextrinového roztoku však byla zaznamenána sterilní peritonitida charakterizovaná zmnožením makrofágů a/nebo monocytů ve vypuštěném dialyzačním roztoku [36]. Jak se později ukázalo, byla příčinou kontaminace peptidoglykanem v jednom z výrobních závodů [37]. Peptidoglycan je součástí buněčné stěny grampozitivních bakterií a v kontaminovaných roztocích se vyskytoval v koncentraci nad 10 mg/ml. Po odstranění kontaminace se již problém s aseptickou peritonitidou sdruženou s icodextrinovým roztokem nevyskytuje.

Funkce peritoena jako dialyzační membrány u nemocných léčených icodextrinovým dialyzačním roztokem

Dlouhodobé provádění peritoneální dialýzy je závislé na udržení anatomické a funkční integrity peritonea jako dialyzační membrány. S dobou na peritoneální dialýze se obvykle zvyšuje peritoneální transport a snižuje ultrafiltrační schopnost peritonea, postupně může dojít k její úplné ztrátě, takže peritoneální dialýza nemůže nadále zajistit odstraňování excesivní plazmatické tekutiny a pacienta je nutno převést na hemodialýzu. Nálezy prospektivní multicentrické evropské studie u 177 pacientů, která se detailně zabývala změnami funkce peritonea při dlouhodobém provádění peritoneální dialýzy, podporují představu, že hypertonické peritoneální dialyzační roztoky urychlují snižování ultrafiltrační kapacity peritonea a že užití icodextrinu je spojeno s menším zhoršováním funkce peritoneální membrány [38].

Podobně vyznívají i nálezy velké japonské studie u téměř 8 000 nemocných, zde však jde o studii retrospektivní. Vynucený transfer na hemodialýzu byl u nemocných léčených icodextrinem u 8,9 % pacientů, což bylo statisticky významně nižší (p < 0,0001) než u nemocných léčených glukózovým roztokem (14,5 %). Příčiny transferu na hemodialýzu nebyly bohužel přesně zdokumentovány. Lze tedy pouze spekulovat, zda mohlo být příčinou lepší udržení funkce peritonea při užití icodextrinového roztoku. Ztráta ultrafiltrační schopnosti peritonea je totiž jednou z nejčastějších příčin nutnosti ukončení peritoneální dialýzy a transferu na hemodialýzu. V této studii byla rovněž zdokumentována statisticky vysoce významně nižší mortalita u nemocných léčených icodextrinem (6,6 % vs 13,5 %, p < 0,0001). Příčiny úmrtí nebyly blíže analyzovány, proto můžeme opět pouze spekulovat, zda se mohla uplatnit lepší kontrola stavu hydratace, hypertenze a hypertrofie levé komory srdeční či příznivější metabolický profil při léčení icodextrinem, či výběr „zdravějších“ pacientů s delší očekávanou dobou přežití pro icodex-trinový roztok, neboť studie nebyla randomizovaná [39].

Závěr

Závěrem je možné shrnout, že icodextrinový peritoneální dialyzační roztok, vyvinutý zejména k řešení problémů s ultrafiltrací ve specifických klinických situacích (vysoká permeabilita peritonea, dlouhotrvající prodleva dialyzačního roztoku v peritoneální dutině), se v klinické praxi osvědčil. Jeho vliv na kardiovaskulární systém, metabolické parametry, funkci peritonea jako dialyzační membrány a zejména ovšem na přežívání bude muset být řešen nejlépe v dlouhodobých randomizovaných kontrolovaných studiích.

Poděkování

Práce byla podpořena Hlavním výzkumným záměrem MSMT: 0021 620819 (6096) Náhrada a podpora funkce některých životně důležitých orgánů.

doc. MUDr. Sylvie Opatrná, Ph.D.

www.fnplzen.cz

e‑mail: opatrna@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 13. 8. 2008

Přijato po recenzi: 28. 8. 2008