Výsledky projektu PREDICTIVE v České republice

Súhrn

Úvod:
Projekt PREDICTIVE byl mezinárodní multicentrickou, otevřenou, observační studií hodnotící bezpečnost a efektivitu inzulinu detemir v klinické praxi. V České republice bylo do tohoto projektu zařazeno 1 695 nemocných s diabetes mellitus 1. nebo 2. typu (DM1/2T). Tyto osoby byly po dobu 26 týdnů léčeny inzulinem detemir podle standardní praxe jejich ošetřujícího lékaře.

Cíl:
Primárním cílem studie bylo sledování výskytu závažných nežádoucích účinků, včetně těžkých hypoglykemií. Sekundární cíle studie (počet všech nežádoucích příhod, četnost všech a nočních hypoglykemických epizod, variabilita glykemie nalačno, změna HbA_1c na konci studie, změna hmotnosti nemocných) byly zaměřeny na bezpečnost i účinnost léčby diabetu.

Výsledky:
Při léčbě inzulinem detemir došlo ke statisticky významnému snížení četnosti všech (ze 26,8 na 10,4 epizody/pacient/rok u DM1T; z 9,2 na 2,6 u osob s DM2T), těžkých (ze 2,5 na 0,1 epizody/pacient/rok u DM1T a z 0,6 na 0 u DM2T) i nočních hypoglykemických epizod (ze 7,2 na 1,8 epizody/pacient/rok u DM1T a z 1,7 na 0,3 u DM2T) ve srovnání s obdobím před zahájením léčby. Dále při terapii detemirem došlo ke statisticky významnému zlepšení kompenzace diabetu charakterizované poklesem průměrného HbA_1c 7,6 % na 6,7 % u osob s DM1T a ze 7,9 % na 7,0 % u osob s DM2T. Průměrná glykemie nalačno signifikantně poklesla o 2,4 mmol/l u osob s DM 1. typu a 2,3 mmol/l u osob s DM2T. I variabilita glykemií nalačno byla na konci studie signifikantně snížena u obou skupin nemocných. V průběhu studie u osob s DM1T nedošlo k významné změně hmotnosti, u osob s DM2T naopak došlo k signifikantnímu poklesu hmotnosti.

Závěr:
Výsledky studie PREDICTIVE potvrdily data získaná z randomizovaných studií o bezpečnosti a efektivitě léčby inzulinem detemir i v podmínkách běžné klinické praxe v České republice.

Klíčová slova:
diabetes mellitus - inzulin detemir - hypoglykemie - HbA_1c

Úvod

Cílem terapie diabetu je dosáhnout u léčených osob takových hodnot glykemií, které jsou velmi blízké hodnotám zdravých jedinců.

Klinický význam dobré kompenzace diabetu je spolehlivě potvrzen výsledky studií DCCT a UKPDS [1-3]. Právě závěry těchto studií byly silným stimulem pro vytvoření cílových hodnot pro HbA_1c ve snaze redukovat klinické dopady dlouhodobé nedostatečné kompenzace diabetu [4]. Americká diabetická asociace doporučuje jako cíl dosažení HbA_1c < 7,0 % dle DCCT [5] a Česká diabetologická společnost doporučuje hodnotu HbA_1c < 4,5 % dle IFCC (odpovídá HbA_1c < 6,2 % dle DCCT) [6].

Dosažení kompenzace diabetu je nezbytné pro redukci rizika dlouhodobých komplikací tohoto onemocnění, avšak bývá spojeno s vyšším výskytem hypoglykemických epizod.

Riziko hypoglykemie spojené s používáním inzulinu je zčásti způsobeno farmakokinetickými limitacemi humánních inzulinů určených pro náhradu bazální sekrece, jako je neutral protamin Hagedorn (NPH). Maximum účinku inzulinu NPH se dostavuje mezi 4. a 6. hodinou po jeho podání, což při aplikaci injekce před spaním zvyšuje riziko hypoglykemických epizod v průběhu noci [7]. Kromě toho farmakokinetický profil NPH má značnou variabilitu, což je spojeno s obtížným odhadem délky působení tohoto inzulinu a vyšším rizikem hypoglykemie [7].

Dalším nežádoucím účinkem léčby humánním inzulinem je častý vzestup hmotnosti, který je vnímán řadou nemocných velmi nepříznivě. Uvedené nežádoucí účinky se mohou stát překážkou zahájení léčby inzulinem nebo její intenzifikace a ohrožují komplianci nemocných [8,9].

Inzulinová analoga byla vyvinuta s cílem překonat nedostatky ve farmakokinetických parametrech humánních inzulinů. Dlouhodobá inzulinová analoga, jako je inzulin detemir a inzulin glargin, mají opožděnou a prodlouženou dobu absorpce. Ta vede k vytvoření profilu hladin inzulinu, který se více blíží fyziologii bazální sekrece a umožňuje pacientům lépe předvídat vývoj hladin glykemie [10,11]. Inzulin detemir má ve srovnání s inzulinem NPH kromě lepších parametrů farmakokinetiky a farmakodynamiky i výrazně nižší intraindividuální variabilitu účinku [10,12]. Variabilita účinku je u inzulinu detemir nižší i ve srovnání s inzulinem glargin [13]. V klinických studiích byl inzulin detemir stejně efektivní, ovšem se zřetelně nižším rizikem vzniku hypoglykemie ve srovnání s inzulinem NPH [14-18].

Léčba inzulinem detemir vedla k signifikantně nižším hmotnostním přírůstkům ve srovnání s inzulinem NPH [14-20].

Projekt PREDICTIVE (Predictable Results and Experience in Diabetes through Intesification and Control to Target: An International Variability Evaluation) byl mezinárodní multicentrickou, otevřenou, observační studií hodnotící bezpečnost a efektivitu inzulinu detemir v klinické praxi [21,22]. Cílem studie PREDICTIVE bylo ověřit, zda příznivé výsledky léčby inzulinem detemir dosažené v rámci randomizovaných studiích, lze dosáhnout i v běžné klinické praxi.

Soubor nemocných a metodika

Sledovaná populace projektu PREDICTIVE zahrnovala v Evropě 20 531 nemocných z 11 zemí. Na studii se v České republice podílelo 130 center - diabetologických ambulantních zařízení. V rámci projektu bylo v České republice sledováno 1 695 nemocných. Jednalo se buď o osoby, které již byly léčeny inzulinem a byly z jiných typů inzulinu převedeny na inzulin detemir, nebo o osoby, které byly léčeny dietou a perorálními antidiabetiky, u nichž byl inzulin detemir iniciálním inzulinovým přípravkem. Doba, po kterou byl každý nemocný v rámci projektu sledován, byla asi 26 týdnů a každý nemocný byl vyšetřen na 3 klinických návštěvách. Při vstupní návštěvě, při níž byla zahájena léčba inzulinem detemir, a ve 2 následujících návštěvách po 12 a 26 týdnech od zahájení. Z celkového počtu 1 695 osob bylo 1 523 zařazeno do konečného hodnocení účinnosti. Jednalo se o 790 osob s diabetem DM1T (52 %) a 733 osob s DM2T (48 %). Demografické charakteristiky osob s DM1T a DM2T jsou uvedeny v tab. 1. Výsledky 172 osob (10 %) nebylo možné zahrnout do analýzy, u 56 osob nebyla provedena žádná měření účinnosti a u 116 nemocných neodpovídala délka sledování požadavkům protokolu.

Doporučené dávkování inzulinu detemir u jednotlivých nemocných odpovídalo standardní praxi jejich ošetřujícího lékaře a po zahájení léčby inzulinem detemir byli nemocní sledováni po dobu 26 týdnů. Ošetřující lékař měl samozřejmě možnost léčbu inzulinem detemir kdykoli přerušit.

Primární a sekundární cíle studie

Primárním cílem studie bylo zjištění incidence závažných nežádoucích účinků, zahrnujících i epizody těžké hypoglykemie. Sekundárními sledovanými parametry byla četnost všech nežádoucích příhod, počet všech a nočních hypoglykemických epizod, HbA_1c, průměr glykemie nalačno měřené pomocí self-monitoringu, intraindividuální variabilita hodnot glykemie nalačno (definovaná jako směrodatná odchylka - SD 6 hodnot glykemie nalačno), dávka inzulinu a změna hmotnosti v průběhu studie. Výše uvedené údaje byly získávány z výpovědí a záznamů pacienta a také z dokumentace ošetřujícího lékaře. Počet epizod hypoglykemie byl zaznamenán v období 4 týdnů před zařazením nemocného do studie, a pak srovnáván s obdobím 4 týdnů před jednotlivými návštěvami.

Hypoglykemické epizody byly definovány jako příhody s jednou s následujících charakteristik: 1. příznaky hypoglykemie, které odeznívají po požití sacharidů, aplikaci glukagonu nebo intravenózním podání glukózy, 2. jakékoli hodnoty glykemie < 2,8 mmol/l bez ohledu na přítomnost symptomů.

Těžké hypoglykemie byly definovány jako epizody, při nichž není pacient schopen zvládnout léčbu sám a potřebuje pomoc jiné osoby. Pacient zároveň musel mít uvedenu hodnotu glykemie < 2,8 mmol/l nebo záznam o odeznění symptomů hypoglykemie po požití stravy, aplikaci glukagonu nebo intravenózním podání glukózy.

Statistická analýza

Do hodnocení efektivity byli zařazeni všichni nemocní, kteří měli provedena nejméně 2 měření parametrů - a to při zahájení léčby inzulinem detemir a nejméně ještě jednou během jedné z návštěv ve sledovaném období. Změna parametrů v tomto období oproti vstupním hodnotám při zahájení terapie inzulinem detemir byla hodnocena 2 statistickými testy: za prvé pomocí párového t-testu, a to pro HbA_1c, glykemii nalačno, variabilitu glykemie nalačno a pro váhu, a za druhé neparametrickým Wilcoxonovým párovým testem použitým pro četnost hypoglykemických epizod. Počty osob, u nichž byly jednotlivé parametry statisticky zpracovány, jsou uvedeny v grafech ve spodní části každého sloupce. Variabilita glykemie nalačno (vyjádřená směrodatnou odchylkou) byla statisticky hodnocena pouze v případě záznamu 6 naměřených glykemií nalačno před danou návštěvou. Tento požadavek splnilo 1 176 nemocných, u nichž byla analýza variability glykemie nalačno provedena.

Výsledky

Výsledky efektivity

Všechny sledované parametry kompenzace diabetu byly zlepšeny při léčbě inzulinem detemir ve srovnání s předchozí léčbou. Došlo k signifikantnímu poklesu průměrného HbA_1c u osob s DM1T (-0,88 %, p < 0,001) i osob s DM2T (-0,93 %, p < 0,001), graf 1. Průměrná glykemie nalačno signifikantně poklesla o 2,4 mmol/l u osob s DM1T a 2,3 mmol/l u osob s DM2T (u obou skupin p < 0,001), graf 2. Taktéž intraindividuální variabilita glykemie nalačno byla významně snížena u nemocných s DM1T (-0,88 mmol/l, p < 0,001) i osob s DM2T (-0,52 mmol/l, p < 0,001), graf 3.

Výsledky bezpečnosti

Incidence všech hypoglykemických epizod byla výrazně a signifikantně snížena u obou skupin nemocných: u osob s DM1T ze 26,8 epizod/pacient/rok při vstupu na 10,4 epizody/pacient/rok; u osob s DM2T z 9,2 na 2,6 epizody/pacient/rok (obě skupiny p < 0,001), graf 4. Stejný trend byl zaznamenán u epizod těžkých a nočních hypoglykemií. Četnost těžkých hypoglykemií poklesla ze 2,5 epizody/pacient/rok při vstupu na 0,1 epizody/pacient/rok u nemocných s DM1T a z 0,6 epizody/pacient/rok při vstupu na 0 epizody/pacient/rok u nemocných s DM2T při léčbě inzulinem detemir (u obou skupin p < 0,001), graf 5. Četnost nočních epizod hypoglykemie byla snížena ze 7,2 epizod/pacient/rok při vstupu na 1,8 epizody/pacient/rok u diabetiků 1. typu a z 1,7 epizody/pacient/rok při vstupu na 0,3 epizody/pacient/rok u diabetiků 2. typu při léčbě inzulinem detemir (u obou skupin p < 0,001), graf 6.

Hmotnost nemocných

U nemocných s DM1T byl zaznamenám mírný statisticky nesignifikantní vzestup hmotnosti o 0,3 kg na konci studie. Naopak u osob s DM2T došlo v průběhu sledování k mírnému poklesu hmotnosti o 0,7 kg po 26 týdnech léčby inzulinem detemir (p < 0,05), graf 7.

Dávky inzulinu v průběhu studie

U nemocných, u nichž byl v průběhu studie zachován inzulinový režim, došlo oproti období před zařazením k mírnému vzestupu celkové denní dávky a průměrné dávky bazálního inzulinu na konci studie (tab. 2). Jednalo se o osoby s diabetem 1. i 2. typu užívající režim bazální bolus nebo různé inzulinové režimy v kombinaci s perorálními antidiabetiky.

Většina nemocných užívala inzulin detemir pouze v 1 denní dávce. Na konci studie bylo léčeno 1 denní dávkou 74 % nemocných s DM1T a 75 % nemocných s DM2T.

Závěr

Výsledky z observační studie PREDICTIVE v České republice ukázaly, že léčba inzulinem detemir po dobu 26 týdnů signifikantně zlepšuje kompenzaci diabetes mellitus u osob s 1. i 2. typem diabetu. Všechny parametry kompenzace diabetu (HbA_1c, glykemie nalačno a intraindividuální variabilita glykemií nalačno) byly signifikantně zlepšeny na konci studie ve srovnání se stavem při jejím zahájení. Tyto výsledky efektivity jsou v souladu s výsledky celé evropské kohorty PREDICTIVE [22], v níž jsou zpracována data 20 531 nemocných z 11 evropských zemí.

Průměrný vstupní HbA_1c byl nižší u nemocných z České republiky (7,6 % u osob s DM1T a 7,9 % u osob s DM2T) ve srovnání s průměrem evropské kohorty (8,3 % u osob s DM1T a 8,5 % u osob s DM2T). V průběhu 26týdenní léčby inzulinem detemir došlo ke zlepšení kompenzace diabetu, které mělo trvalý charakter (HbA_1c u osob s DM1T byl 6,9 % ve 12. týdnu a 6,7 % ve 26. týdnu, HbA_1c u osob s DM2T byl 7,3 % ve 12. týdnu a 7,0 % ve 26. týdnu). Tyto výsledky v ČR jsou poněkud lepší než dosažená úroveň kompenzace diabetu v rámci celé evropské kohorty [22], kde bylo dosaženo průměrného HbA_1c 7,6 % u osob s DM1T a 7,8 % u osob s DM2T po 14týdenní léčbě inzulinem detemir.

Zlepšení průměrných glykemií nalačno a intraindividuální variability glykemií nalačno bylo velmi podobné jak v české, tak i evropské kohortě [22] a v ČR bylo dosaženo těchto příznivých výsledků bez významného vzestupu dávky inzulinu.

Stejně jako celoevropské výsledky PREDICTIVE, tak i výsledky české kohorty svědčí pro fakt, že léčba inzulinem detemir významně snižuje incidenci všech, těžkých i nočních hypoglykemií [22].

Řada publikovaných prací i klinická praxe svědčí pro skutečnost, že léčba inzulinem a zlepšení kompenzace diabetu je spojeno se vzestupem hmotnosti nemocných. Léčba inzulinem detemir podle výsledků klinických studií může dosáhnout zlepšení kompenzace diabetu s minimálním vzestupem hmotnosti [15-17,23].

Výsledky PREDICTIVE jak na evropské úrovni, tak i z České republiky ukazují rovněž zlepšení kompenzace diabetu a taktéž bez významnějšího vzestupu hmotnosti u léčených osob.

Randomizované klinické studie jsou nepochybně v klinickém výzkumu „zlatým standardem“ při posuzovaní efektivity a bezpečnosti léčiv. Je ovšem stejně důležité zjistit bezpečnost a účinnost terapie na úrovni celé léčené populace. Odpověď na tyto otázky mají právě dát observační studie, protože se zabývají výsledky léčby v reálné klinické praxi bez uplatnění striktních vylučovacích kritérií, která jsou běžným rysem randomizovaných klinických studií [24]. Za situace, kdy je diabetes plošně rozšířen ve velmi heterogenní populaci, nabývají výsledky observačních studií pro toto onemocnění na významu [25]. Nicméně limitace observačních studií (absence kontrolní skupiny a standardizovaných léčebných postupů) jsou známy [26].

Dosažené výsledky snížení četnosti hypoglykemií a zlepšení kompenzace diabetu při léčbě inzulinem detemir byly již dříve dokumentovány v některých randomizovaných klinických studiích [14-16,18]. Data české kohorty studie PREDICTIVE naznačují, že léčba diabetu inzulinem detemir v běžné klinické praxi může vést k dosažení lepší kompenzace onemocnění, k lépe předvídatelným hodnotám glykemie i nižší incidenci hypoglykemických příhod, a to bez současného výrazného vzestupu hmotnosti nemocných. Výsledky souboru z České republiky jsou velmi podobné výsledkům evropské kohorty a podporují závěry randomizovaných klinických studií s inzulinem detemir.

MUDr. Marek Honka

www.fnpo.cz

e-mail: marek.honka@fnspo.cz

Doručeno do redakce: 29. 10. 2007

Přijato po recenzi: 25. 2. 2008