Relaps akutní promyelocytární leukemie a role transplantace krvetvorných kmenových buněk v terapii APL

Súhrn

Autoři se zabývají relapsem a transplantační léčbou u APL. Je probrána incidence relapsu, jeho rizikové faktory a problematika extramedulárních relapsů APL. Pozornost je rovněž věnována léčbě relapsu APL, při níž se standardním lékem stal oxid arzenitý (As₂O₃). V případě odhalení pouze molekulárního relapsu je vhodné zvážit použití gentuzumab ozogamicinu. V další části se autoři věnují současnému postavení transplantací krvetvorby u APL a indikacím transplantací z pohledu moderní léčby APL.

Klíčová slova:
akutní promyelocytární leukemie – relaps – extramedulární relaps – transplantace krvetvorby – oxid arzenitý – gentuzumab ozogamicin

Relaps APL a jeho rizikové faktory

Relaps leukemie a jeho léčba není u akutní promyelocytární leukemie (APL) tak velkým problémem jako u jiných typů akutní myeloidní leukemie díky tomu, že moderní léčba založená na vysoce efektivní kombinaci antracyklinů a all-trans retinové kyseliny (ATRA) v indukční a konsolidační léčbě spolu se zavedením standardní 2leté udržovací terapie znamenaly výraznou redukci incidence relapsů. Z publikovaných výsledků posledních velkých studií lze uzavřít, že u správně léčené APL je pravděpodobnost relapsu do 3 let od dosažení kompletní remise (CR) menší než 20 % [1–7]. Relapsům APL se sice věnuje množství publikací, většina však z pohledu léčebných postupů. Analýzám rizikových faktorů se pochopitelně věnovaly hlavně velké studie a pracovní multicentrické skupiny, které se díky účinnosti moderní indukční léčby pochopitelně zaměřovaly především na optimalizaci postindukční léčby z hlediska minimalizace incidence relapsů.

Podrobně rizikové faktory pro vznikl relapsu analyzovali Sanz a Lo Coco ze skupiny PETHEMA a GIMEMA, kteří v roce 2000 publikovali podrobný rozbor výskytu relapsů ve studiích LPA 96 (studie španělské skupiny PETHEMA) a 0493 AIDA (studie italské skupiny GIMEMA). Do doby analýzy zrelabovalo v obou studiích 27 z 217 pacientů, což je 12,4 %. Z toho bylo 20 klinických relapsů, přičemž 4 z těchto pacientů měli primárně extramedulární relaps v CNS, zbylých 7 pacientů mělo molekulární relaps zachycený při vyšetření kostní dřeně. Při univariantní analýze byly jako statisticky významné rizikové faktory pro pozdější relaps nemoci identifikovány pouze vstupní koncentrace leukocytů nad 10 × 10⁹/l a trombocytů pod 40 × 10⁹/l (obojí p = 0,05), vliv ostatních zkoumaných faktorů (věk, pohlaví, FAB subtyp APL, typ zlomu) nebyl statisticky významný. Multivariantní analýza skončila se stejným výsledkem a ukázala, že u pacientů se vstupní leukocytózou nad 10 × 10⁹/l je relativní riziko relapsu 4,5krát vyšší než u ostatních pacientů (p < 0,0001) [8]. Na tomto místě je vhodné připomenout, že incidence relapsů ve 3 letech u skupiny vysokého rizika dle Sanze (vstupní leukocyty > 10 × 10⁹/l)byla ve studii LPA 96 přes 34 % oproti 6,4 % a 11 % ve skupině nízkého a středního rizika, což je evidentní rozdíl. Tato data byla známa již dříve, proto bylo upraveno schéma následující studie LPA 99 a incidence relapsů se díky úpravě konsolidační léčby (vyšší dávky chemoterapie + ATRA) snížila na 21 % (vysoké riziko), respektive na 3 % a 2,5 % (nízké a střední riziko) [2]. Další pokles ve výskytu relapsů a celkově vyšší úspěšnost léčby se předpokládaly od doplnění chemoterapie o cytosinarabinosid, který španělská a italská skupina nepodávala pro obavu z vyšší celkové toxicity při nedoložené dodatečné efektivitě tohoto cytostatika u APL. Proto další velká evropská skupina iniciovala studii APL 2000, kde byl cytosinarabinosid podáván jako součást indukční i konsolidační léčby, idarubicin byl přitom nahrazen daunorubicinem [3]. Srovnání výsledků studií APL 2000 a LPA 99 bylo publikováno letos [9] a přineslo velmi zajímavá zjištění, která jsou shrnuta v tab. 1.

Z analýzy vyplynulo, že u skupiny pacientů nízkého a středního rizika dle Sanze (vstupní leukocyty < 10 × 10⁹/l)znamená přístup podle PETHEMA menší incidenci relapsů, což je pravděpodobně způsobeno vyšší kumulativní dávkou použitého antracyklinu, kdy dávka idarubicinu používaného v PETHEMA studii LPA 99 představuje 130–150 % ekvivalentu daunorubicinu použitého ve francouzsko-belgicko-švýcarské studii APL 2000. U pacientů s nízkým rizikem (vstupní leukocyty < 10 × 10⁹/l) nepřineslo zařazení cytosinarabinosidu do indukce a kon-solidace žádný dodatečný benefit, na rozdíl od skupiny s vysokým rizikem (vstupní leukocyty > 10 × 10⁹/l), kde naopak zařazení cytosinarabinosidu přineslo ve dvou letech vyšší přežití bez události (EFS; 87,7 % vs 69,2 %). Podobný pozitivní trend (i když bez dosažení statistické významnosti) byl zaznamenán i v incidenci relapsů (tab. 1). Tyto skutečnosti byly již zohledněny v nové a v současnosti probíhající studii LPA 2005, v níž je do konsolidační léčby pacientů s vysokým rizikem řazen cytosinarabinosid a očekává se významný pokles incidence relapsů u takto léčených pacientů.

Mnohdy se uvádí, že ve srovnání s jinými typy akutní myeloidní leukemie (AML) jsou u APL četnější extramedulární relapsy, které často postihují centrální nervovou soustavu (CNS). Tento fenomén se dával do souvislosti s diferenciační léčbou pomocí ATRA. V roce 2001 byla proto publikována analýza výskytu extramedulárních relapsů u pacientů zařazených do studií italské skupiny GIMEMA [10]. Ve skupině nemocných léčených pouze chemoterapií (CHT) zrelabovalo 94 (51 %) ze 184 pacientů, zatímco ve skupině léčené kombinací chemoterapie a ATRA zrelabovalo 131 (18 %) ze 740 pacientů (p < 0,0001). Extramedulární relaps byl zaznamenán u 5 % pacientů léčených chemoterapií a u 12 % pacientů léčených CHT a ATRA (p = 0,08). Autoři nezjistili rozdíl mezi pravděpodobností extramedulárního relapsu mezi oběma skupinami (3 a 4,5 %; p = 0,79) a pravděpodobnost postižení CNS při extramedulárním relapsu se také nelišila (0,6 a 2 %; p = 0,28). Z těchto výsledků lze uzavřít, že použití ATRA v léčbě APL nezvyšuje pravděpodobnost extramedulárního relapsu a postižení CNS.

Podobnou analýzu zpracovali de Botton et al [11] v roce 2006 na základě dat španělské skupiny. Z celkem 806 nemocných zařazených do studií skupiny PETHEMA zrelabovalo 169 pacientů. Extramedulární relaps byl zaznamenán v 10 případech (6 %), z toho 9 pacientů mělo postižení CNS. Zatímco univariantní analýza identifikovala jako rizikové faktory CNS relapsu nižší věk (< 45 let), typ zlomu bcr3 a vstupní leukocytózu (> 10 × 10⁹/l), v multivariantní analýze opět vycházela jako jediný rizikový faktor pro pozdější extramedulární relaps leukocytóza nad 10 × 10⁹/l v době diagnózy (p = 0,001). Extramedulární relaps jednoznačně zhoršoval prognózu a medián přežití pacientů s extramedulárním relapsem byl pouze 6,7 měsíců (hematologický relaps 26,3 měsíce; p = 0,04). Na závěr se autoři zamýšlejí nad vhodností profylaxe CNS postižení u pacientů s vysokým rizikem dle Sanze. Podobné závěry prezentovali i jiní autoři a v neposlední řadě je vhodné zmínit, že rozvoj diferenciačního syndromu při léčbě pomocí ATRA je rovněž rizikovým faktorem pro pozdější extramedulární relaps v CNS [12,13].

Na závěr můžeme shrnout, že při správně zvolené a dostatečně intenzivní léčbě se zařazením antracyklinů a ATRA do konsolidační a ATRA do dlouhodobé udržovací léčby nepřevyšuje u pacientů s nízkým a středním rizikem pravděpodobnost relapsu výrazněji než 5 %. Ve skupině vysokého rizika je pravděpodobnost relapsu okolo 20 %, a proto je na místě molekulární monitoring zbytkové choroby, tedy pravidelné sledování PML/RARα v kostní dřeni pomocí molekulárně biologických metod (PCR). Při jakékoli známce možného extramedulárního relapsu je potřeba přistoupit k problému se vší vážností a co nejrychleji se pokusit podezření na relaps potvrdit či vyloučit. Je samozřejmé, že jakékoli známky přítomnosti zvýšené krvácivosti ukazující na možnou koagulopatii, které nemají zjevný vyvolávající moment (sepse apod.), mají být důvodem pro velmi pečlivé vyšetření pacienta včetně PCR vyšetření periferní krve a kostní dřeně na pozitivitu PML/RARα. Včasné odhalení relapsu APL na molekulární úrovni (tedy zachycení molekulárního relapsu) zvyšuje šanci na úspěšnou léčbu a pacient není zdaleka tak ohrožen, jako když dojde ke klinickému relapsu se všemi důsledky.

Léčba relapsu APL

Záchranná terapie relapsu APL byla do objevu účinnosti oxidu arzenitého (As₂O₃, ATO) u této nemoci svízelná a málo úspěšná. Pokud došlo k relapsu APL během nebo krátce po ukončení konsolidační a udržovací terapie, choroba byla téměř pravidelně rezistentní k podávání ATRA. Záchranná terapie tedy obvykle spočívala v intenzivní chemoterapii, která měla u pacientů s APL vysokou toxicitu, kompletní remise bylo dosahováno u méně než 40 % pacientů a bez alogenní transplantace onemocnění obvykle během krátké doby znovu relabovalo [14,15]. Poté, co byly v roce 1992 publikovány výsledky prvních čínských zkušeností s léčbou APL pomocí ATO [16], následovaly rychle další studie zaměřené na efektivitu ATO při léčbě relapsu APL [17,18]. Postupně se ukázalo, že ATO je suverénním lékem v léčbě relapsu APL, kdy bylo dosahováno 2. kompletní remise u asi 90 % pacientů. Navíc ATO v monoterapii na rozdíl od ATRA dokázal navodit molekulární remisi u 78 % těchto pacientů [19]. Výsledky léčby relapsu APL v době ATO jsou uvedeny v tab. 2.

Nežádoucí účinky ATO zahrnují diferenciační syndrom (podobně jako při použití ATRA), prodloužení QT intervalu, periferní neuropatii, pobolívání svalů a kostí, slabost, hyperglykemii, kožní reakce atd. Diferenciační syndrom se vyskytuje až u 30 % pacientů léčených ATO a stejně jako ATRA syndrom se standardně léčí dexametazonem [14]. Asymptomatické prodloužení QT intervalu se objevuje téměř u poloviny pacientů, a je proto důležité během podávání ATO sledovat koncentrace draslíku a hořčíku a udržovat je spíše blíže horní hranici normy. Ostatní nežádoucí účinky nebývají zásadním problémem a jsou obvykle dobře zvladatelné.

Pokud se týká molekulárního relapsu, pak platí, že agresivní záchranná terapie navodí remisi u většiny pacientů. Bohužel následná alogenní transplantace krvetvorby je zatížená vysokou mortalitou, která se obvykle klade do souvislosti s předchozí intenzivní léčbou [19]. Zajímavou možností se proto při molekulárním relapsu APL jeví použití gentuzumab ozogamicinu, který bez výraznější toxicity navodí u většiny pacientů molekulární remisi, a tento postup tak umožňuje pozdější transplantační léčbu díky minimální celkové toxicitě [20–22].

Transplantace krvetvorby u APL v 1. kompletní remisi (1. CR)

Vzhledem k velmi dobrým léčebným výsledkům standardní terapie je autologní a alogenní transplantace krvetvorných buněk (TKB) vyhrazena jen pro vybrané stavy. Souhrnná retrospektivní data o výsledcích transplantační léčby u APL v rámci EBMT byla analyzována Mandellim et al [27]. V přehledu bylo analyzováno 362 pacientů, z nichž 187 bylo léčeno autologní TKB (autoTKB) a 175 alogenní TKB (aloTKB). Bez ohledu na léčebnou modalitu byl předpoklad vyléčení 45 % pacientů (48 % u autoTKB a 42 % u aloTKB). Nezanedbatelná byla mortalita související s transplantací, která dosahovala 19 % (autoTKB), resp. 42 % (aloTKB) [27]. Tato retrospektivní analýza má bohužel řadu limitací: jen část pacientů byla léčena ATRA, do souboru byly zařazeny děti i dospělí, nebyla prováděna molekulární analýza. Přes tato omezení jsou data jistě použitelná pro srovnání. Pokud kombinované režimy na bázi ATRA a antracyklinu vedou u 70–80 % pacientů k vyléčení, nelze doporučit postup s horšími výsledky, což je v tomto případě transplantační léčba. Z tohoto důvodu nejsou transplantace krvetvorby doporučeny u pacientů s APL, kteří standardní terapií dosáhli první molekulární remise.

Transplantace krvetvorby u APL v 2. kompletní remisi (2. CR)

Jak již bylo uvedeno výše, pravděpodobnost dosažení 2. CR je při použití ATO velmi vysoká a blíží se 90 % (tab. 2). Správně vedená postremisní terapie má zásadní význam pro délku trvání remise nebo vyléčení [28]. Meloni et al reportovali 15 pacientů s 1. relapsem APL, kteří byli léčeni autoTKB [29]. U všech byla dosažena 2. remise pomocí ATRA, u 3 byla navíc podána chemoterapie ve složení cytosinarabinosid v dávce 1 g/m² (den 1 až 4) a mitoxantron 6 mg/m² (den 1 a 4). U 6 pacientů byla před autoTKB dosažena molekulární remise. Zbývajících 9 pacientů před autoTKB molekulární remise nedosáhlo a do 9 měsíců po autoTKB všichni tito pacienti zrelabovali. Ze skupiny pacientů, kteří dosáhli molekulární remise před autoTKB, zrelaboval pouze 1 pacient. Na základě této studie lze usuzovat, že dosažení molekulární remise je důležitý prognostický faktor pro trvání remise. Tento závěr podporují také další analýzy sledovaných souborů [30,32]. Na základě těchto výsledků lze autologní TKB doporučit pouze u těch pacientů ve 2. CR, kteří před transplantací dosáhnou molekulární remise APL [29,30].

U autologní transplantace musíme připustit a zvažovat riziko repopulace krvetvorby leukemickými buňkami obsaženými ve štěpu. Touto otázkou se zabývali Sanz et al [33], kteří léčili skupinu pacientů s APL ve 2. molekulární remisi, ale převeden jim byl autologní štěp s průkazem PML/RARα pozitivních buněk. Přes tyto okolnosti nebyl po 22 měsících od transplantace dokumentován u této skupiny relaps APL.

Analýzu výsledků transplantační léčby na základě dat EBMT z let 1993 až 1999 publikovali Sanz et al (tab. 3). Bylo reportováno celkem 542 pacientů, v jejichž léčbě byla použita ATRA. AutoTKB byla v 1. CR provedena u 143 a ve 2. CR u 151 pacientů; aloTKB v 1. CR u 121 a ve 2. CR u 127 pacientů. Frekvence relapsu byla nižší ve skupině aloTKB [10]. Tato studie stejně jako studie Mandelliho et al [27] ukazuje na vysokou transplantační mortalitu ve skupině aloT v 1. a 2. CR. Analýza dat z jednotlivých podskupin ohraničuje indikaci pro aloTKB. Pro vysokou transplantační mortalitu není vhodná pro pacienty v 1. CR, ale může být zvážena ve 2. CR u pacientů s nepříznivou prognózou [30, 34–36]. V České republice se postupy nijak neodkláněly od uvedených doporučení a v tab. 4 jsou pro lepší orientaci uvedeny počty transplantací provedených u pacientů s APL v České republice v posledních 10 letech. Zde popsaná doporučení jsou ve stručné formě uvedena na schématu 1, který shrnuje doporučenou léčbu APL včetně léčby relapsu a transplantační terapie.

Závěr

Hlavním rizikovým faktorem relapsu APL je vstupní leukocytóza nad 10 × 10⁹/l, další rizikové faktory jsou dány spíše léčebným postupem, kdy především redukce intenzity konsolidační léčby a zkrácení udržovací terapie zvyšuje pravděpodobnost relapsu, což potvrzují i výsledky léčby v České republice, jejichž podrobná analýza se nachází v jiném článku tohoto čísla časopisu Vnitřní lékařství. Standardní léčbou relapsu APL je v současnosti oxid arzenitý, který je rovněž registrován v České republice (Trisenox, výrobce Cephalon). Na tomto místě si dovolíme zmínit, že pro případ relapsu APL je Trisenox trvale k dispozici v ústavní lékárně Fakultní nemocnice Brno, protože jeho dovoz by znamenal zbytečnou a pacienta ohrožující prodlevu v zahájení léčby. Hlavními nežádoucími účinky ATO jsou navození diferenciačního syndromu a prodloužení QT intervalu, pokud však s těmito efekty počítáme, je možné správnou podpůrnou léčbou předejít vážnějším komplikacím. Léčebné výsledky standardní kombinované terapie založené na antracyklinech a ATRA jsou excelentní, a transplantační léčba je u APL proto indikována jen u malé části pacientů s rezistentní chorobou nebo jako konsolidace 2. CR po úspěšné léčbě relapsu. U pacientů, kteří v rámci léčby relapsu dosáhli molekulární remise, jsou výsledky autoTKB vynikající a jsou zatíženy nízkou transplantační mortalitou. AloTKB je naopak asociována s vysokou transplantační mortalitou a doporučuje se pouze u pacientů ve 2. CR s přetrvávající minimální reziduální chorobou nebo u pacientů s vysoce rizikovou či rezistentní APL.

Podporováno výzkumným záměrem FN MZO 00179906.

Doručeno do redakce: 9. 6. 2008

doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.

www.fnhk.cz

e‑mail: zakpavel@fnhk.cz