High‑sensitivity metody stanovení srdečních troponinů 2009: klinický potenciál, současná praxe a přínos, perspektiva

Súhrn

Vyšetřování srdečních troponinů (cTn) je dnes metodou volby bio­markerů při diagnostice a stratifikaci rizika u nemocných s poškozením myokardu. Klinická praxe minulých let přesvědčivě prokázala, že v nízkých koncentracích cTn, které dosud používané metody stanovují s nevyhovující přesností, je skryt značný klinický, diagnostický i stratifikační potenciál. Nová generace metod ke stanovení cTn, tzv. high‑sensitivity metody, umožňuje stanovit velmi nízké koncentrace cTn již s vyhovující analytickou přesností, a otevírá tak cestu k velmi včasné identifikaci i malých, ale často prognosticky závažných poškození myokardu. Používání high‑sensitivity metod stanovení cTn je však při jejich uvádění do praxe spojeno i s určitými problémy: jejich vyšší diagnostická senzitivita pro identifikaci malých poškození myokardu je často spojena s nižší specifičností, při vyšší incidenci zvýšených koncentrací cTn je klinická symptomatologie často méně vyjádřená (overdiagnosis), výsledkem jsou vyšší nároky na dovyšetření nemocných (overcrowding), opakování analýzy a sledování trendu změn cTn. Tyto počáteční potíže nemohou nic změnit na dnes již nesporném, prokázaném přínosu high‑sensitivity metod stanovení cTn, který v práci stručně uvádíme.

Klíčová slova:
high‑sensitivity metody stanovení srdečních troponinů –  kritéria hodnocení –  prokázaný přínos v klinické praxi –  počáteční problémy

Úvod

Vyšetřování srdečních troponinů cTnI a cTnT (dále jen cTn) se začalo v klinické praxi uplatňovat začátkem 90. letminulého století. Již velmi brzy bylo zřejmé, že u nemocných klasifikovaných podle tehdy doporučených kritérií [41] jako akutní infarkt myokardu (AIM) má vyšetření cTn vysokou, prakticky 100% diagnostickou senzitivitu, ale nízkou, nevyhovující specifičnost: ke zřetelnému vzestupu koncentrace cTn docházelo i u nemocných s více či méně vyjádřenou klinickou symptomatologií akutní koronární ischemie, ale bez jednoznačných změn v EKG a bez vzestupu CK MB(_mass), která byla tehdy hodnocena jako „zlatý standard“ laboratorní diagnostiky AIM.

Postupně sílilo přesvědčení, že tato nízká diagnostická specifičnost je ve skutečnosti důsledkem podstatně vyššícitlivosti cTn pro průkaz nekrózy myokardu menšího rozsahu (mikroinfarktu,menšího poškození myokardu aj.), které stanovení CK-MB(_mass) pro svou nižší citlivost prokázat nemohlo. Výsledkem, na němž se v podstatné míře podílely poznatky získané vyšetřováním cTn, byla mezinárodní redefinice AIM [1,6], která jako akutní koronární syndromy (AKS) definuje akutní infarkt myokardu s přetrvávající elevací segmentu ST v EKG (STE AIM, STE myocardialinfarction, STEMI) a syndromy akutní koronární ischemie bez přetrvávající elevace segmentu ST v EKG, zahrnující nestabilní anginu pectoris (NAP, unstable angina, UA) a NSTE akutní infarkt myokardu (NSTE AIM, NSTEMI), které se – při stejné patogenezi – liší jen intenzitou a rozsahem postižení (UA/NSTEMI). Toto rozdělení má velký význam pro stanovení postupu v akutní fázi onemocnění: u nemocných se STEMI umožňují změny v EKG (elevace segmentu ST, nález čerstvé vzniklé blokády levého Tawarova raménka) bezprostřední rozhodnutí o zahájení rychlé reperfuze; vyšetření cTn nesmí zahájení reperfuze zdržet, má však být vždy provedeno, má význam pro sledování dalšího vývoje onemocnění, pro odhad výsledného rozsahu nekrózy, diagnózu reinfarktu (extenze infarktu) a pro hodnocení prognózy nemocného.

U nemocných bez elevace segmentu ST, tj. u nemocných s UA/NSTEMI, léčených obvykle na jednotkách intenzivní péče, má co nejrychlejší vyšetření cTn mimořádný význam pro diagnostickou diferenciaci rozsahu onemocnění. Rozsah a trend vzestupu koncen­trace cTn, charakter a dynamika klinické symptomatologie a změn v EKG významně přispívají k zhodnocení rizika bezprostředního ischemického poškození myokardu (úmrtí, AIM, recidivující ischemie) a určení strategie léčby.

Kritéria posuzování změn koncentrace cTn

Koncentrace cTn v krvi zdravých osob je velmi nízká, dnes víme, že se pohybuje v řádu několika ng/l. V klinické praxi se v takovém případě – analogicky jako u jiných analytů, které se v krvi vyskytují ve velmi nízkých koncentracích a u kterých hodnotíme jen jejich zvýšené hodnoty – stanoví dohodou odpovídajících odborných společností diagnosticky rozhodovací limit (decision limit, cut off), tj. koncen­trace stanovitelná s potřebnou přesností (resp. s přijatelnou nepřesností), aby bylo v maximální možné míře vyloučeno riziko falešných výsledků.

Po určitých peripetiích [12] byla dohodou evropských a amerických kardiologických a laboratorně medicínských odborných společností [1,42] jako diagnostická rozhodovací hodnota doporučena koncentrace cTn odpovídající 99. percentilu referenčního souboru zdravých osob, s přípustnou nepřesností vyjádřenou jako variační koeficient nižší nebo rovný 10% (CV < 10%). Toto doporučení je stále platné [38] a v praxi se trvale používá.

Analytické požadavky na doporučenou diagnostickou rozhodovací hodnotu byly v době, kdy byla definována, velmi náročné: žádná z tehdy komerčně dostupných metod je nedokázala splnit [31]. Ze strany kardiologické komunity však byly oprávněné, riziko falešných rozhodnutí a jejich důsledků jak pro nemocného (především), tak i pro „cost effectiveness“ zdravotního sy­stému není zanedbatelné. Ze strany laboratorně medicínské komunity však bylo rozhodnutí neoprávněně optimistické: vycházelo z předpokladu, že metody s vyhovující analytickou citlivostí a přesností budou rychle vyvinuty. Ve skutečnosti to trvalo dalších pět let, než byla první taková metoda komerčně dostupná (cTnI Ultra Bayer-Siemens, 2006).

Koncentrace cTn, které jsou nižší, než je definovaná rozhodovací hodnota, jsou pro svou nevyhovující přesnost stanovení diagnosticky nepřijatelné. V praxi byly a jsou takové hodnoty označovány jako podlimitní, hraniční (baseline, low level values, lower end of detectable values aj.) [12]. Teoreticky vzato se na nich může podílet bio­logická intraindividuální variabilita cTn a rozsahem malá nebo začínající poškození myokardu. Velmi brzy bylo zřejmé, že u nemocných se suspektní klinickou symptomatologií AKS je současný nález hraničních koncentrací cTn – bez ohledu na nevyhovující přesnost jejich stanovení – téměř vždy známkou rizika ischemického poškození myokardu (AKS, AIM, náhlé srdeční smrti, resp. nutnosti rychlé revaskularizace), a to v krátkém (hodiny, dny) nebo delším (týdny, měsíce) časovém horizontu [12]. Tato nepochybná prognostická účinnost hraničních koncentrací cTn byla dokladem, že je v nich značný klinický – diagnostický i terapeutický – potenciál, který lze využít jen přípravou metod ke stanovení cTn s vyšší analytickou senzitivitou a přesností, které jsou dnes obvykle označovány jako high sensitivity metody (hs-metody). Současný přehled u nás komerčně dostupných hs-metod ke stanovení cTn uvádíme v tab. 1.

Charakteristika ně­kte­rých vlastností hs-metod ve srovnání s dosud používanými metodami stanovení cTn

1. Hs-metody stanovení cTn mají přibližně o řád vyšší analytickou citlivost; jejich mez detekce, tj. nejnižší od nuly statisticky odlišitelná koncentrace, kterou mohou stanovit, se tč. pohybuje v rozmezí 1–9 ng/l (dříve 10 ng/l a více).
2. Většina u nás komerčně dostupných hs-metod (tab. 1) splňuje analytické požadavky na diagnostický rozhodovací limit, tj. koncentraci cTn odpovídající 99. percentilu referenčního souboru zdravých osob umožňuje stanovit s analytickou nepřesností CV < 10%.
3. Nedostatečná analytická citlivost dosavadních metod neumožňovala stanovení koncentrace cTn u zdravých osob. Ve více než 99% byla u nich zjišťována jen hodnota meze detekce metody, tj. nejnižší koncentrace statisticky odlišitelná od nuly [5,40]. Koncentrace odpovídající hodnotě 99. percentilu byla v takových případech nižší než mez detekce metody. Hs metody poprvé dovolují stanovit u zdravých osob koncentrace cTn, jejich distribuci a numericky vyjádřit hodnotu 99. percentilu.
4. Hodnoty cTn u souborů zdravých osob (obr. 1) jsou – velmi pravděpodobně – výsledkem fyziologického metabolického obratu cTn v kardiomyocytu [28]. Jakýkoliv vzestup koncentrace nad hodnotu cut off je výlučným projevem uvolnění cTn pouze z kardiomyocytu. Starší představy o možné syntéze cTn v jiných tkáních nebo orgánech (kosterní sval, ledviny, myosarkom) byly spolehlivě vyloučeny. Hs metody – stejně jako dosavadní metody stanovení cTn – jsou proto absolutně orgánově, tj. kardiospecifické.
5. Vzestup koncentrací cTn nad hodnotu cut off dosud používaných metod ke stanovení cTn považují mezinárodní doporučení [1,37] v přítomnosti klinické symptomatologie akutní koronární ischemie nebo symptomatologie srdečního onemocnění jiné etiopatogeneze (tab. 2) za důsledek ireverzibilních změn (nekrózy) kardiomyocytu. Předpokládá se, že je tomu tak i u hs-metod.
   
   

   

   
   
   

   

   
   
   Nepochybný rozdíl však je v tom, že vyšší analytická citlivost hs metod umožňuje průkaz menších ireverzibilních poškození myokardu, než tomu bylo dosud, a prokazatelný vzestup cTn v časnějších fázích akutních onemocnění (především u AKS), často při jejich ještě méně vyjádřené klinické symptomatologii. Ze stejných důvodů tomu může být i u chronických onemocnění myokardu, v praxi nejčastěji u městnavého srdečního selhání [4,14,21,22,32].
   
   Nepochybným důsledkem používání hs metod ke stanovení cTn v klinické praxi (který shodně zaznamenala pracoviště v Rakousku, Německu a ve Švédsku, na kterých probíhaly pilotní studie hs metody ke stanovení cTnT firmy Roche [14], byla vyšší incidence zvýšených koncentrací cTn a s tím spojené vyšší nároky na dovyšetření těchto nemocných, případně na jejich hospitalizaci („overdiagnosis, overcrowding“) [11,26,32].
   
   Jak na uváděných zahraničních pracovištích, tak i na našich pracovištích zazněly názory [13], že se může jednat o „nespecifické“ změny cTn. To je nesprávný, nepřijatelný přístup, protože dnes již není pochyb o tom, že vzestup cTn nad hodnotu cut off je vždy důsledkem uvolnění cTn z kardiomyocytu. Nechybí ani názory, že by bylo jednodušší s používáním hs metod vyčkat až do dostatečného zhodnocení jejich přínosu a vydání odpovídajících mezinárodních doporučení, nebo je vůbec do praxe nezavádět. [Poněkud to připomíná situaci z 90. let minulého století, kdy někteří klinici odmítali zavádění cTn a požadovali návrat k vyšetřování CK-MB(_mass)].
   
   Je třeba zdůraznit, že podnětem k vývoji hs metod byla jejich potřeba, důvodné přesvědčení o klinickém (diagnostickém, prognostickém, terapeutickém) potenciálu, který mohou poskytnout [43]. Jejich vývoj nelze zastavit a představa o déledobé, nebo dokonce trvalé komerční dostupnosti dvou rozdílně citlivých metod je jak pro klinickou praxi, tak i pro producenty metod nepřijatelná.
   
   Zásadním východiskem v současné schizmoidní situaci je nezpochybnitelná skutečnost, že hs metody si v plném rozsahu podržují vlastnosti, tj. i hodnotící kritéria dosavadních metod, ale podstatně rozšiřují jejich informační účinnost („added value“). Konkrétně: validační srovnávací studie [33] dosavadní metody stanovení cTnT (metoda IV. generace Roche) s novou hs metodou téhož producenta (hs TnT Roche, metoda V. generace) prokázaly jejich vynikající korelace na všech používaných analytických systémech Roche (r = 0,9642–0,9914) se systémovým navýšením stanovovaných koncentrací u hs metody přibližně o 0,023 μg/l [y_{(hs cTnT V. generace)} = (0,928–1,147) x_{(cTnT [IV. generace])} + (18,10–24,54 ng/l)]. Jinak řečeno: pokud klinik použije u hs metody cTnT Roche místo pro ni doporučené cut off hodnoty 0,014 μg/l hodnotu 0,05 μg/l (tj. hodnotu cut off metody IV. generace 0,03 μg/l navýšenou o 0,023 μg/l = přibližně 0,05 μg/l), může nadále pracovat za stejných podmínek, jak dosud pracoval s výsledky dosavadní metody IV. generace. Musí si však uvědomit, že přitom rezignuje na již diagnosticky použitelné koncentrace cTnT v rozsahu 0,014–0,05 μg/l, které hs metoda stanovuje s vyhovující přesností a které umožňují velmi citlivou identifikaci malých a nejčasnějších poškození myokardu.
6. Diagnostická nejistota a s ní v praxispojené nevítané provozně ekonomickédůsledky, které používání hs metod může přinášet, se projeví často u nemocných, přijímaných s bolestí na hrudi, při nejednoznačných změnách v EKG a nezvýšených (nad hodnotu meze detekce!) koncentracích cTn, v praxi nejčastěji u nemocných s podezřením na UA/NSTEMI.
   
   V takových případech zmíněná pracoviště, na nichž probíhaly pilotní studie cTnT, vyhodnocují aktuální stupeň rizika ischemického poškození myokardu podle klinické symptomatologie, změn v EKG, anamnestických údajů o přítomnosti rizikových faktorů, případně s použitím různých skórovacích systémů [15,18,27]. U nemocných s nízkým stupněm rizika volí vyčkávací taktiku s tím, že v odstupu 3–6 hod vyšetření cTn opakují a sledují případný vzestup koncentrace cTn, který hs metody prokážou v těchto situacích dříve a citlivěji než metody dosavadní a vice versa: pokud k vzestupu cTn ani při opakovaném vyšetření nedochází, má toto zjištění vysokou negativní prediktivní hodnotu pro kardiovaskulární etiopatogenezi klinické symptomatologie.
   
   Při hodnocení trendu změn koncentrací cTnT se někdy používá praxe tzv. pozorovací zóny (0,014–0,050 μg/l) [14]: pokud při druhém vyšetření nepřekročí koncentrace cTn koncentraci 0,05 μg/l (viz výše), nepřikročuje se k urgentní léčbě. Alternativou je používání kritické diference vzestupu koncentrace cTn, obvykle v rozsahu 20–30% [11,22,23,43].
   
   V případech, kdy situace svědčí pro bezprostřední vysoké riziko vývoje akutní ischemie myokardu (bez ohledu na chybějící vzestup cTn při prvním vyšetření) a/nebo zda koncentrace cTn při druhém vyšetření překročí zvolenou mez „pozorovací“ zóny, resp. kritické diference, přistupuje se k urgentní koronografii a případné reperfuzní léčbě.
7. Problém, který používání hs me­tod ke stanovení cTn spíše prohloubilo, je hodnocení vzestupu cTn u zdravých osob po značné (extrémní) svalové zátěži (maraton, triatlon aj.). Při používání dosavadních metod ke stanovení cTn byl krátkodobý a většinou jen mírný vzestup cTn popisován – závisle na typu námahy, použité metodě a zvolené hodnotě cut off – u 15–78% exponovaných osob [12]. Při použití hs metod jsou takové změny cTn prokazatelné prakticky u všech exponovaných osob [28,29]; změny cTn přitom nejsou spojeny s vyšší kardiovaskulární morbiditou exponovaných osob.
   
   Předpokládá se, že nároky na výkon myokardu v podmínkách extrémní svalové námahy by mohly vyvolávat určitou formu „nouzového přizpůsobení“ myokardu (analogii stunningu?) [25,29,35] s přechodným, ale reverzibilním zvýšením permeability sarkolemy kardiomyocytů a následným únikem volných cTn z jejich cytosolu – v experimentu na zvířeti byl při exhaustivní námaze prokázán přechodný pokles obsahu cTn v kardiomyocytech [19] – nebo dokonce i s únikem strukturně vázáného cTn [16].

Poznatky o změnách cTn po extrémní námaze nejsou bez významu pro klinickou praxi: změny koronární perfuze, ke kterým dochází při extrémní svalové námaze, jsou v určité míře analogické se změnami, ke kterým dochází u nemocných s postižením koronárního řečiště po „stress“ testech. Nabízí se otázka, zda změny koronární perfuze a tkáňová hypoxie myokardu u nich přitom nemohou vyvolat podobné přechodné uvolnění cTn z cytosolu jako při extrémní námaze zdravých osob. První studie s použitím hs metod ke stanovení cTn takovou možnost nepotvrzují, ale ani nevylučují [22,24,34].

Současné poznatky a zkušenosti s používáním hs metod ke stanovení cTn v klinické praxi

Akutní koronární syndromy

• Při diagnosticky nepochybném nálezu změn v EKG nemá vyšetření cTn rozhodující význam pro rozhodnutí o způsobu léčby u STEMI.
• Část nemocných (přibližně 50%), kteří byli dosud klasifikováni jako nestabilní angina pectoris, bude s použitím hs metod již hodnocena jako NSTEMI.
• U nemocných s AIM (STEMI i NSTEMI)bude – s použitím hs metod – incidence zvýšených koncentrací cTn (nad mez detekce, resp. nad hodnotu cut off) při jejich prvním vyšetření cTn (T0) až 2krát častější než s použitím metod dosavadních, a to tím častěji, čím delší čas uplyne od začátku onemocnění. Vysoká analytická citlivost hs metod zde v určité míře eliminuje handicap dosavadních metod, tj. opožděný vzestup cTn [14,32]. Pokud při suspektní klinické symptomatologii AIM při prvním, nebo dokonce při opakovaném vyšetření pomocí hs metod vzestup cTn chybí, má nález vysokou negativní prediktivní hodnotu pro kardio­vaskulární etiopatogenezu klinické symptomatologie [10,23,30,32].
• Značný význam má průkaz zvýšených hodnot cTn po 3–6 měsících po za-čátku onemocnění (STEMI, NSTEMI)pro hodnocení rizika vývoje srdečního selhání u hemodynamicky stabi-lizovaných nemocných, zvláště u nemocných ve vyšším věku, s již prokazatelným snížením LV EF a s vyššími hodnotami natriuretických peptidů [3,4,7,8,22,23,30].

Nemocní s klinickou symptomatologiístabilní anginy pectoris

Nález zvýšených koncentrací cTn (nad mez detekce) je u nemocných s klinickou symptomatologií stabilní anginy pectoris spojen s vyšším rizikem vývoje srdečního selhání [10,11,17].

Městnavé srdeční selhání

• vyšší incidence zvýšených koncentrací cTn u nemocných klasifikovaných ve třídách NYHA III. a IV., průkaz zvýšených koncentrací cTn i u nemocných klasifikovaných ve třídách NYHA I. a II. [17,21].
• podstatně vyšší účinnost hs metod pro identifikaci subpopulace nemocných s nepříznivou prognózou onemocnění než při použití dosavadních metod [23].

Nemocní s akutním nebo chronickým poškozením myokardu na bazi nekoronární etiopatogeneze (např. infekce, embolizace, zánět, toxické poškození, neurohumorální vlivy aj.)

Včasnější a častější identifikace menších, s použitím dosavadních metod dosud neprokazatelných poškození myokardu, zatím s nejistým nebo sporným významem pro stanovení rizika následné kardiovaskulární morbidity, především vývoje srdečního selhání.

Nemocní v konečné fázi renálního selhání

Velmi včasná identifikace tzv. „baseline“ hodnoty (především u cTnT) pro monitorování změn cTn v průběhu onemocnění, spojených s vzestupem rizika kardiovaskulární morbidity a mortality [20,21].

Klinicky asymptomatické osoby (zvláště starší 70 let, nemocní s diabetem, hypertenzí a jinými onemocněními s častou kardiovaskulární komorbiditou)

Včasná identifikace vyššího rizika kardiovaskulární morbidity a mortality [9–11,36,39,40,45].

Závěr

Hs metody postupně nahrazují dosavadní generace metod ke stanovení cTn. K poznatkům, které do klinické praxe přinesly dosavadní metody, přinášejí hs metody poznatky nové (added value).

Díky své vyšší analytické citlivosti a přesnosti umožňují hs metody včasnější a orgánově specifický průkaz menších, případně počínajících ireverzibilních poškození myokardu (odhlédnuto od změn, které prokazují při extrémní fyzické námaze, tj. mimo oblast klinické praxe). Zvýšených koncentrací cTn proto při používaní hs metod bude více než dosud.

Vyšší diagnostická senzitivita pro poškození myokardu je však nezbytně spojena s nižší diagnostickou specifičností, tj. etiologie a patogeneze vzestupu cTn může být značně rozdílná. Klinická symptomatologie proto může být při již nepochybně zvýšené koncentraci cTn nevýrazná, nejasná, sporná. Změny cTn proto nesmí být nikdy hodnoceny izolovaně, ale vždy jen v souvislosti s ostatními informacemi, které lékař má k dispozici.

Od zavádění stanovení cTn do klinické praxe (asi rok 1995) k vypracování redefinice AIM (2000) uplynulo přibližně 5 let; poznatky o přínosu vyšetřování cTn tehdy de facto ve značné míře přispěly k vytvoření nové nozologické jednotky, tj. NSTEMI.

První hs metoda stanovení cTn bylakomerčně dostupná teprve v roce 2006, studium a hodnocení poznatků, které hs metody umožňují, si zřejmě vyžádá ještě určitý čas, který ukáže jejich reálný přínos, umožní jejich klinickou validaci a případné zhodnocení formou mezinárodních doporučení. Již nyní však o jejich významném přínosu není pochyb.

Diagnóza je vždy klinická, není laboratorní, bio­chemická. Biochemická vyšetření, zde konkrétně výsledky stanovení cTn hs metodami, přispívají k rozhodovacímu procesu, ke stanovení diagnózy a rozhodnutí o volbě léčby. Záleží však nejen na kvalitě analýzy, míře přesnosti a správnosti výsledku, ale i na míře, v jaké lékař informaci, kterou výsledek vyšetření obsahuje, porozumí, jak ji umí použít. Smyslem této práce bylo přiblížit informace, které již nyní hs metody ke stanovení cTn nesporně přinášejí. Jsme si vědomi, že v řadě situací to ještě není v dostatečné míře možné, ne však na dlouho.

prof. MUDr. Miroslav Engliš, DrSc.
www.ftn.cz
e mail: englis@ftn.cz