Možnosti hormonální antikoncepce a substituce u diabetiček

Súhrn

Plánování těhotenství je pro ženy s diabetes mellitus mimořádně důležité, proto je spolehlivá antikoncepce pro tyto ženy nepostradatelná. Obecně mohou diabetičky užívat stejné způsoby antikoncepce jako ženy zdravé, ale v jejich případě je nutno zvažovat velké množství specifických okolností, které rozebírá první část předloženého přehledu. Problematický je zejména výběr hormonální antikoncepce pro diabetičky 1. typu s pozdními komplikacemi a diabetičky 2. typu, protože v této oblasti je k dispozici velmi malé množství studií. Druhá část přehledu je věnována hormonální substituční terapii. Diskutuje její metabolické účinky a možnost podání ženám s diabetem. Menopauza i diabetes mellitus jsou spojeny s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Farmakologická i nefarmakologická kon­trola rizikových faktorů může riziko onemocnění snížit. Jednoznačné doporučení hormonální substituční terapie však není možné; vždy je nutné zvážit případné přínosy i rizika u konkrétní pacientky.

Klíčová slova:
hormonální antikoncepce – plánované rodičovství – hormonální substituční léčba – estrogenní substituční léčba – menopauza – diabetes mellitus

Hormonální antikoncepce

Hormonální antikoncepce je nejúčinnější metoda plánovaného rodičovství. Ve snaze zvýšit bezpečnost a minimalizovat potenciální rizika, která užívání exogenních steroidních hormonů provází, prochází podání hormonální antikoncepce v praxi neustálým vývojem. Zejména snížení dávky ethinylestradiolu a využití progestinů s různou metabolickou aktivitou rozšířilo skupinu žen, které mohou hormonální antikoncepci bezpečně užívat [1]. V případě diabetiček se obavy týkají rizika arteriální trombózy při užívání hormonální antikoncepce, i když metabolizmus glycidů muže být při jejím užívání také ovlivněn. Přesto vzhledem k vysokému riziku komplikací v případě neplánovaného těhotenství diabetičky je vhodné zvažovat hormonální antikoncepci jako jednu z možností zabránění nechtěnému početí.

Neplánované těhotenství u diabetiček může znamenat významné zhoršení stavu a vysoké riziko maternální a perinatální morbidity a mortality [2,3]. Diabetičky 1. typu mají vyšší výskyt preeklampsie, abrupce placenty, polyhydramnia, předčasných [4] a operativních porodů [5]. Ve srovnání s potomky zdravých matek jsou děti diabetiček více ohroženy vrozenými malformacemi, zejména kardiovaskulárního a centrálního nervového sy­stému, makrozomií, novorozeneckou hypoglykemií a syndromem dechové tísně [4]. U takto nemocných matek významně stoupá riziko ketoacidózy a těžké hypoglykemie, rovněž může dojít ke zhoršení diabetických komplikací (retino- a neuropatie) [6]. Problematika těhotenství a antikoncepce u diabetiček 2. typu je zdokumentovaná podstatně méně než u diabetiček 1. typu. Recentní studie ukazují stejné nebo vyšší riziko komplikací v těhotenství oproti diabetičkám 1. typu [7,8]. Rizika zmíněných komplikací lze minimalizovat pečlivou prekoncepční péčí s plánováním těhotenství do období optimální metabolické kontroly a stabilizace diabetických komplikací.

Potřeba spolehlivé antikoncepce je aktuální i u perimenopauzálních žen s diabetes mellitus (DM), jelikož fertilita diabetiček je srovnatelná s fertilitou stejně starých zdravých žen: až 30 % žen ve věku 45–54 let má pravidelný menstruační cyklus a k ovulaci u nich dochází až v 90 % cyklů [9].

Kombinovaná hormonální antikoncepce

Preparáty kombinované hormonální antikoncepce obsahující kombinaci estrogenu a gestagenu jsou nejběžněji užívanými antikoncepčními prostředky. Z estrogenů se v současnosti využívá pouze ethinylestradiol (EE), jenž je po perorální aplikaci vysoce účinný. Jedním z hlavních úkolů estrogenu v antikoncepčních přípravcích je zajistit kontrolu krvácení. V původních antikoncepčních preparátech byl obsah EE 50 μg a vyšší, ale v několika uplynulých dekádách se ukázalo, že denní dávka 20–35 µg je pro kontrolu cyklu u většiny žen dostatečná. V současných perorálních přípravcích je obsah EE 15–50 µg/1 tbl. Metabolické účinky EE jsou závislé na dávce. V malých dávkách významně neovlivňuje glukózovou toleranci ani inzulinovou senzitivitu, ale působením na hemokoagulační parametry a renin‑angiotenzin‑aldosteronový sy­stém zvyšuje riziko trombózy a krevní tlak [10]. Ovlivňuje metabolizmus lipidů: prokázán byl vzestup triglyceridů a HDL‑cholesterolu a pokles LDL‑cholesterolu [11].

Jednotlivé přípravky kombinované hormonální antikoncepce se kromě dávky estrogenů liší především typem a dávkou gestagenu. Gestagenní složka je zodpovědná za specifické vlastnosti přípravků: zejména androgenní, antiandrogenní a antimineralokortikoidní účinky. V současnosti je nejvíc užívána antikoncepce s gestageny 2. generace (levonorgestrel), 3. generace (desogestrel, gestoden, norgestimát) a gestageny s antiandrogenními a antimineralokortikoidními účinky (drospirenon). Třetí generace gestagenů se vyznačuje menším androgenním efektem než 2. generace.

V dávkách užívaných v perorálních antikoncepčních preparátech mohou gestageny zhoršovat glukózovou toleranci a inzulinovou senzitivitu. Vliv na lipidy je antagonistický vůči estrogenu – gestageny snižují hladiny triglyceridů a HDL‑cholesterolu a zvyšují LDL‑cholesterol [11]. Přímé účinky na hemokoagulační sy­stém jsou minimální, ale dosud neznámým mechanizmem ovlivňují působení estrogenů na hemostázu.

Kombinovaná hormonální antikoncepce je dostupná v několika aplikačních formách: perorální (COC – combined oral contraception), trans­dermální (náplast), vaginální (vaginální kroužek) a injekční (není registrována v ČR). Epidemiologická data o metabolických účincích parenterálních forem kombinované hormonální antikoncepce u zdravých žen i diabetiček jsou zatím sporá. Krátkodobé studie efektu antikoncepční náplasti (EE + norelgestromin) na metabolizmus uživatelek ukazují podobné účinky na lipidové spektrum jako nízkodávkové COC [12]. Minimální změny sérových lipidů byly pozorovány při krátkodobém použití vaginálního kroužku (EE + norethindron) [13]. Vzhledem k nedostatku informací o specifickém působení parenterálních forem kombinované hormonální antikoncepce jsou jejich přínosy a rizika zatím považovány za podobné jako u COC.

Vliv kombinované hormonální antikoncepce na diabetes a jeho komplikace

1. Kon­trola glykemie

Pohlavní steroidy ovlivňují metabolizmus glycidů. Vzestup jejich hladin v pubertě zvyšuje periferní inzulinovou rezistenci [14]. Naopak v postmenopauze může estrogenní substituční terapie zlepšit u diabetiček kontrolu glykemie [15]. Předpokládá se, že to, zda výsledný účinek estrogenů na inzulinovou senzitivitu bude negativní nebo pozitivní, je dáno dosaženou sérovou hladinou [16].

U nediabetiček bylo prokázáno ovlivnění inzulinové rezistence a glykemie kombinovanou hormonální antikoncepcí, klinický význam těchto změn je však těžko stanovitelný [17]. Prospektivní studie ve Spojených státech amerických neprokázaly zvýšené riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu u žen užívajících COC [18].

V době počátků hormonální antikoncepce se objevily zprávy o zvýšené spotřebě inzulinu a ketoacidóze u diabetiček 1. typu užívajících antikoncepci. Novější práce již tak závažný vliv na kontrolu glykemie nepotvrzují. V jedné studii byl zaznamenán významný vzestup glykemie nalačno u diabetiček randomizovaných k užívání preparátu obsahujícího 30 μg EE s gestodenem [19]. Další randomizované studie neprokázaly ve skupinách žen užívajících nízkodávkovou COC změny glykemie, spotřeby inzulinu ani hladin HbA1c [20,21].

2. Lipidový profil

Diabetes predisponuje postižené ženy k dyslipidemii, a tím zvyšuje riziko aterosklerózy. Mnoho prací proto zkoumalo vliv hormonální antikoncepce na lipidový profil. Petersen et al nezjistili významné změny sérových hladin lipoproteinů u diabetiček 1. typu užívajících COC s gestodenem [22]. Komparativní studie z roku 2000 ukázala pokles hladin LDL‑cholesterolu a vzestup HDL‑cholesterolu u uživatelek COC s gestodenem ve srovnání s kontrolní skupinou (s nitroděložním tělískem) [19]. Gestoden a další gestageny 3. generace mají výraznější estrogenní účinky než ostatní gestageny (noerethisteron, levonorgestrel), proto tolik nepotlačují příznivý vliv EE na lipidový profil uživatelky. U diabetiček by proto měly být voleny spíše preparáty s gestageny 3. generace [17].

3. Makrovaskulární komplikace a hypertenze

V 70. letech minulého století byly uveřejněny výsledky studií ukazujících zvýšené riziko infarktu myokardu u uživatelek COC. Jednalo se však o preparáty s vysokým obsahem estrogenu (≥ 50 μg) [17]. Novější studie neprokázaly zvýšené riziko ischemické choroby srdeční u zdravých uživatelek preparátů s nízkou dávkou estrogenu (≥ 35 μg) mladších 30 let [23]. Zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění v souvislosti s užíváním kombinované hormonální antikoncepce bylo potvrzeno u kuřaček starších 35 let [24].

Uvádí se, že perorální kombinovaná hormonální antikoncepce mírně zvyšuje krevní tlak; systolický i diastolický. Studie sledující změny krevního tlaku u diabetiček užívajících perorální kombinovanou hormonální antikoncepci sice takový účinek nezaznamenaly [19,25], ale hypertoničky mají zvýšené riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění, užívají‑li kombinovanou hormonální antikoncepci [24]. Kouření toto riziko dále zvyšuje. Metaanalýzou studií zaměřených na uživatelky COC s chronickou nemocí bylo zjištěno, že hypertenze 5–10násobně zvyšuje riziko kardiovaskulární příhody i po korekci na další rizikové faktory (tj. diabetes, dyslipidemie, obezita a kouření) [26]. Z toho důvodu není kombinovaná hormonální antikoncepce vhodná pro diabetičky s hypertenzí.

4. Mikrovaskulární komplikace

Mikroalbuminurie v souvislosti s užíváním COC byla popsána ve studii z roku 2001 [27]. Do studie byly zahrnuty pouze ženy bez DM. Další práce sledující diabetičky potvrdila možnou souvislost užívání COC s rozvojem mikroalbuminurie [28]. Zatím však nic nenasvědčuje tomu, že by užívání kombinované hormonální antikoncepce u diabetiček vyvolávalo renální selhání [17].

Obavy ze zvýšeného rizika retinopatie u uživatelek hormonální antikoncepce s DM vyplývají z faktu, že diabetická retinopatie se může výrazně zhoršit v těhotenství. Studie sledující diabetičky užívající hormonální antikoncepci zvýšení rizika nepotvrdily [29].

Gestagenní antikoncepce

Metoda gestagenní antikoncepce spočívá v kontinuálním podávání gestagenu. Užívají ji převážně ženy, které mají kontraindikace k užívání estrogenů. Stejně jako kombinovaná antikoncepce jsou dostupné v několika aplikačních formách. Perorální gestagenní antikoncepce (tzv. „minipilulky“) jsou v anglosaské literatuře označovány jako POP (progesteron only pill). Užívají se každý den.

Injekční gestagenní antikoncepce spočívá v hluboké intramuskulární aplikaci depotního medroxyprogesteronacetátu (DMPA) jednou za 3 měsíce. DMPA je čistý gestagen bez estrogenní a androgenní aktivity. Implantáty obsahující levonorgesterel nebo etonogestrel jsou zaváděny subkutánně na 3 roky.

Gestagenní antikoncepce je pro absenci estrogenní složky vhodná zejména u žen, které mají zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění. Gestageny nezvyšují tvorbu globulinů, proto neovlivňují koagulační parametry ani krevní tlak [30]. Nevýhodou gestagenní antikoncepce je zejména nepravidelné děložní krvácení, které se vyskytuje u velkého procenta uživatelek a bývá nejčastějším důvodem k přerušení užívání.

Vliv jednotlivých aplikačních forem na metabolizmus uživatelek je různý.

POP jsou obecně považovány za vhodnou antikoncepci pro diabetičky 1. typu, protože neovlivňují kontrolu diabetu [10]. Doporučovány bývají zejména u kojících žen. U žen s anamnézou gestačního diabetes mellitus by mohly v souvislosti s kojením zvyšovat riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu [31]. Minipilulky by z tohoto důvodu pro ně neměly být antikoncepční metodou první volby.

DMPA ovlivňuje hladiny lipoproteinů a inzulinovou rezistenci nežádoucím způsobem, u zdravých žen však klinicky nevýznamně [32]. U indiánek z kmene Navajo s anamnézou gestačního diabetu užívající DMPA bylo prokázáno vyšší riziko vzniku diabetu 2. typu oproti skupině s COC [33]. Podobné výsledky uvádí i autoři, kteří studovali rozsáhlou skupinu latinsko-amerických žen, ale po korekci na jiné rizikové faktory (BMI, kojení, rodinná anamnéza diabetu, hladina HDL‑cholesterolu a triglyceridů) bylo riziko s DMPA vyšší pouze u žen s vyšší hladinou triglyceridů [34]. Prací o využití DMPA u diabetiček je málo, zdá se však, že DMPA může kromě zhoršení lipidového profilu také negativně ovlivnit kontrolu glykemie [19]. Implantáty nemají na metabolizmus téměř žádný vliv [35].

Nitroděložní sy­stém s levonorgestrelem

Zvláštní kategorií jsou nitroděložní sy­stémy (LNG-IUS) – nitroděložní tělíska obsahující gestagen levonorgestrel, který se postupně uvolňuje a působí zejména lokálně. Zavádí se na 5 let, poté je možná výměna v jednom sezení. Problematika LNG-IUS má blíž k nitroděložní antikoncepci, kam bývá obvykle řazena. Jedná se o velmi spolehlivou a reverzibilní antikoncepční metodu bez prokázaného metabolického efektu u zdravých žen [36]. V randomizované studii u diabetiček 1. typu nebyly zjištěny změny glykemie, HbA1c, ani spotřeby inzulinu v souvislosti s použitím LNG-IUS [37]. Autoři další studie nezjistili u perimenopauzálních diabetiček 1. a 2. typu negativní efekt LNG-IUS na parametry glycidového a lipidového metabolizmu (denní spotřeba inzulinu, hladiny HbA1c, hladiny celkového, HDL‑ a LDL‑cholesterolu, hladina trigylceridů) [8]. Neutrální sy­stémový efekt LNG-IUS vysvětlují malou denní dávkou levonorgestrelu (20 μg) uvolněnou tělískem do organizmu, která je dostatečná k zabránění otěhotnění, ale nevyvolává metabolické změny.

U DM 1. i 2. typu může zhoršení kontroly glykemie a lipidového profilu přispět k progresi vaskulopatie. Důkazy o nežádoucích metabolických účincích hormonální antikoncepce pocházejí většinou z malých nerandomizovaných studií. V roce 2006 byl v Cochranově databázi uveřejněn přehled hodnotící hormonální a nehormonální antikoncepce u diabetiček [38]. Autoři nalezli pouze tři studie, které odpovídaly metodologickým kritériím kvality. Americká komise gynekologů a porodníků (ACOG) vydala nedávno doporučení k předpisu antikoncepce ženám s chronickým onemocněním [2]. Podle něj by COC měla být doporučována pouze diabetičkám-nekuřačkám bez hypertenze a mikro‑ a makrovaskulárních diabetických komplikací mladším 35 let. Obecně je doporučována nízkodávková COC s gestageny 3. generace pro jejich pozitivní efekt na lipidový profil [17]. Tato doporučení jsou v souladu s doporučeními WHO [39] (tab. 2). O věkové hranici 35 let by bylo jistě možné diskutovat – riziko komplikací sice stoupá s věkem, ale u jinak zdravých diabetiček bez komplikací základní nemoci nebyly prokázány nežádoucí účinky COC na kontrolu diabetu [8].

Perorální gestagenní antikoncepce bývá diabetičkám doporučována často, protože riziko kardiovaskulárního onemocnění je podstatně nižší než u COC. V souvislosti s užíváním POP nebyl popsán zvýšený výskyt hypertenze ani retinopatie a většina uživatelek nepotřebuje úpravu dávky inzulinu. U ně­kte­rých uživatelek POP bylo popsáno zhoršení lipidového profilu, proto u žen s těžkou hypertenzí nebo dalšími závažnými komplikacemi ne­jsou příliš vhodné [17]. U takových pacientek jsou doporučovány nehormonální způsoby antikoncepce. Opatrnosti je rovněž potřeba u žen s gestačním diabetem v anamnéze.

Injekční antikoncepce s DMPA bývá často doporučována ženám s nekomplikovaným diabetem, ale někteří autoři se obávají, že hypoestrogenizmus, který při dlouhodobé aplikaci DMPA vzniká, může spolu se zhoršením lipidového a glycidového metabolizmu negativně ovlivnit kardiovaskulární sy­stém uživatelky [40]. WHO navrhuje, aby byla injekční antikoncepce s DMPA aplikována pouze diabetičkám s nízkým rizikem, tj. bez komplikací.

U implantátů ani nitroděložního sy­stému s levonorgestrelem nebyly prokázány výrazné negativní účinky na metabolizmus uživatelek, ale studií sledujících jejich účinky na diabetičky je velmi málo. Zatím se jeví jako bezpečná metoda i pro tyto nemocné ženy, navíc s výhodou vysoké antikoncepční spolehlivosti.

V tab. 1 je uveden přehled metabolických efektů hormonální antikoncepce a jejich složek. Tab. 2 shrnuje poslední doporučení WHO (z roku 2004) k předpisu hormonálních antikoncepčních metod ženám s diabetes mellitus.

Hormonální substituční léčba

Na rozdíl od hormonální antikoncepce, jejíž hlavní indikace – zabránění nechtěného početí – je jasná, u hormonální substituční terapie se názory na indikace v průběhu posledních let výrazně mění. Incidence onemocnění koronárních tepen, hypertenze, centrálních mozkových příhod, vasomotorických poruch a osteoporózy s náchylností k zlomeninám po menopauze (poslední menstruace v životě ženy) vzrůstá. Příčinou je pravděpodobně estrogenní deficit. Na konci 90. let minulého století panovalo nadšení ohledně hormonální substituční léčby a studována byla i možnost jejího využití v sekundární prevenci kardiovaskulární morbidity a mortality (HERS, WHI) [41,42]. Rozsáhlé klinické studie však zjistily zvýšení kardiovaskulárního rizika a tromboembolických komplikací u uživatelek hormonální substituce. V současnosti dochází k přehodnocování jejich závěrů. Oponenti poukazují zejména na fakt, že studované populace žen měly podstatně vyšší věkový průměr (> 60 let), než je obvyklý věk menopauzy (~ 50 let), a hormonální substituce byla u nich zahájena po dlouhém intervalu estrogenního deficitu. V době zahájení hormonální léčby byly pravděpodobně u většiny z nich přítomné změny zvyšující kardiovaskulární riziko, a jejich zjištění tedy nelze aplikovat na ženy kolem 50 let, krátce po menopauze, u nichž lze naopak předpokládat nízké riziko kardiovaskulárního postižení [43]. Experimentálně na opicích i v klinických humánních studiích bylo opakovaně potvrzeno, že příznivých účinků v prevenci kardiovaskulárních onemocnění lze hormonální substituční léčbou, a zejména estrogenní substitucí, dosáhnout tehdy, je‑li nasazena co nejdříve po nástupu estrogenního deficitu – tj. nejlépe perimenopauzálně [44]. Jsou‑li estrogeny (s gestatgeny nebo bez nich) nasazeny v době, kdy je již cévní sy­stém postižen aterosklerotickými pláty, ztrácí hormonální léčba svůj protektivní účinek a mohou se naopak objevit nežádoucí účinky ve smyslu destabilizace aterosklerotických ložisek a vazokonstrikce poškozeného endotelu [44].

V současné době jsou obecně přijímanými indikacemi k hormonální substituční terapii klimakterický syndrom (vazomotorické symptomy – návaly, palpitace, nespavost, změny nálad apod.), urogenitální atrofie (nedostatečná lubrikace pochvy, atrofická vaginitis, atrofie periuretrální tkáně) a prevence a léčba osteoporózy.

Dle obsahu hormonů v přípravcích hormonální substituční léčby rozlišujeme léčbu estrogenní a kombinovanou. Preparáty estrogenní substituční léčby (ERT) obsahují pouze neoponovaný estrogen. S výjimkou krátkodobé vaginální aplikace (např. před operací) je indikována pouze u žen po hysterektomii. Kombinovaná substituční léčba (HRT – hormone replacement therapy) představuje kombinaci estrogenu s gestagenem, v ně­kte­rých případech estrogenu s androgenem. Důvodem přidání gestagenní složky do HRT je ochrana dělohy, zejména endometria, před estrogenem stimulovanou hyperplazií a maligními změnami.

V přípravcích ERT/HRT se na rozdíl od COC používají různé estrogeny: přirozené (estradiol, estron, estriol) nebo chemicky neupravované konjugované equinní estrogeny (CEE). Syntetické estrogeny (ethinylestradiol, mestranol) jsou využívány výjimečně. Pro kombinovanou substituční léčbu se využívá mikronizovaný progesteron (jediný přirozený gestagen) nebo syntetické gestageny: medroxyprogesteron acetát (MPA) s mírnou androgenní a anabolickou aktivitou; norethisteron acetát (NES) a lynesternol (LYN) s estrogenní a androgenní aktivitou a dydrogesteron, jež nemá androgenní ani estrogenní účinky a neovlivňuje glycidový metabolizmus.

Standardní dávkování HRT je 0,625 mg estrogenu a 2,5 mg gestagenu, v léčbě se však často využívají preparáty s nižšími dávkami hormonů. Jejich účinnost je srovnatelná se standardní dávkou při nižším výskytu nežádoucích účinků [45].

Podobně jako hormonální antikoncepce je i HRT/ERT dostupná v různých aplikačních formách. Nejčastější je perorální a transdermální aplikace (náplasti, gely). Méně často se u nás využívá nazální spray, implantáty nebo intramuskulární injekce. Vaginální krémy, suspenze, tablety a kroužky jsou užívány obvykle pouze v léčbě lokálních obtíží. V rámci HRT je možná kombinace různých aplikačních forem estrogenu a gestagenu (např. náplasti s estrogenem a gestageny v tabletách). Terapeutických režimů je několik a jejich výčet přesahuje rámec této publikace.

Metabolické účinky hormonální substituce ve vztahu k diabetes mellitus

Literatura zabývající se účinky pohlavních hormonů na glycidový metabolizmus v postmenopauze uvádí různá, často rozporuplná zjištění. Postmenopauzální ženy s poruchou glukózové tolerance a diabetes mellitus 2. typu mají vyšší hladiny endogenního estradiolu než postmenopauzální ženy s normální glukózovou tolerancí [46]. U postmenopauzálních žen bez hormonální substituce a bez diabetes mellitus či poruchy glukózové tolerance korelovaly hladiny estradiolu významně s hladinami inzulinu [47] a s inzulinovou rezistencí nezávisle od přítomnosti obezity [48,49]. Věk menopauzy koreluje pozitivně s plazmatickými hladinami inzulinu a u postmenopauzálních žen stoupá inzulinová rezistence s věkem [50,51].

Několik studií ukázalo, že léčba neoponovaným estradiolem či CEE zlepšuje inzulinovou senzitivitu a vede k poklesu glykemií [52,53]. U žen s diabetem ERT/HRT zlepšila inzulinovou senzitivitu a kontrolu glykemie [54–56]. Existují však i práce, které efekt HRT/ERT na inzulinovou rezistenci nepotvrdily [57,58]. Příznivé účinky estrogenu na inzulinovou senzitivitu nebyly prokázány u transdermální aplikace [59].

Rozpor ve výsledcích jednotlivých studií může být způsoben přítomností různých gestagenů a estrogenů, různým dávkováním a aplikační formou, pravděpodobně také různými způsoby zjišťování inzulinové senzitivity. Metabolické účinky jednotlivých gestagenů – zejména vliv na lipidový profil a glycidový metabolizmus – se mohou významně lišit [60]. Někteří autoři ukazují na to, že progesteron by mohl snižovat inzulinovou senzitivitu [57]. Ve studiích WHI a HERS bylo zjištěno, že postmenopauzální léčba samotnými CEE může snížit incidenci léčeného diabetes mellitus [61,62]. Tento efekt byl u preparátů s medroxyprogesteron acetátem (MPA) méně vyjádřený, pravděpodobně pro jeho částečný glukokortikoidní účinek. Oproti tomu dydrogesteron příznivý účinek estrogenu na glukózovou toleranci nesnižuje [63]. U primátů po chirurgické menopauze (ovarektomii) byla po léčbě CEE + MPA zjištěná vyšší inzulinemie nalačno, vyšší hodnoty HOMA-IR, pomalejší pokles glykemie po aplikaci inzulinu, větší adipocyty a nižší hladiny adiponektinu ve srovnání s kon­trolní skupinou bez léčby [64]. Ve stejné práci vedla ERT (CEE ve standardní dávce) k zmenšení adipocytů a zvýšení hladin adiponektinu. Léčba kombinací CEE s deriváty nortestosteronu nebo levonorgestelem zabránila u ovarektomovaných opic hromadění LDL v intimně cév na rozdíl od kombinace CEE s MPA [65].

Stejně jako u estrogenů záleží i u gestagenů na formě podání – např. při aplikaci intrauterinního levonorgestrelu v kombinaci s transdermálním estradiolem nedochází ke zvýšení inzulinové rezistence [66].

V roce 2006 Salpeter et al uveřejnili metaanalýzu výsledků 107 randomizovaných kontrolovaných studií zabývajících se účinkem HRT/ERT na jednotlivé komponenty metabolického syndromu [67]. U uživatelek HRT/ERT byl zjištěn pokles HOMA-IR, glykemie a inzulinu nalačno, ve skupině diabetiček byla redukce těchto parametrů významně větší. Studie rovněž potvrdila celkem známý fakt, že HRT/ERT zvyšuje hladiny HDL‑cholesterolu a snižuje LDL‑cholesterol, aterogenní index a hladinu lipoproteinu(a), přičemž perorální forma aplikace je v tomto směru účinnější oproti transdermální aplikaci. Účinek HRT/ERT na aterogenní index je značně závislý na dávce podávaného estrogenu a nejvýznamnější je u neoponovaných estrogenů (ERT). Co se týká triglyceridů, zdá se, že perorální přípravky mírně zvyšují jejich hladiny, kdežto transdermální HRT triglyceridy neovlivňuje. Působení HRT/ERT na hodnoty krevního tlaku je dle této studie méně významné: přirozené perorální estrogeny mohou způsobit mírný pokles, transdermální a syntetické perorální gestageny krevní tlak významně neovlivní. V souvislosti s perorální HRT/ERT bylo zjištěno významné zvýšení CRP závislé na dávce estrogenu; u ERT je ovlivnění CRP výraznější, naopak při transdermální aplikaci se nemění. Náplasti rovněž nemají vliv na koagulační parametry, kdežto u žen s perorální HRT/ERT byly zjištěny významně nižší hladiny fibrinogenu, PAI‑1 (inhibitor aktivátoru plasminogenu 1) a proteinu S.

V posledních letech se předmětem několika studií s hormonální substituční léčbou stala asociace HRT/ERT se změnami působků tukové tkáně a analýza jejího klinického významu. Někteří autoři se domnívají, že HRT by mohla snižovat sekreci adiponektinu, a tím přispívat ke snížení inzulinové senzitivity – v randomizované kontrolované studii byl její pokles pravděpodobně způsoben gestagenní komponentou (drospirenonem) nezávisle na distribuci tělesného tuku či jeho změnách a byl závislý na dávce gestagenu [68]. Jiná studie zjistila pokles inzulinové senzitivity v souvislosti s léčbou CEE + MPA, ale změny hladin adiponektinu, interleukinu-6 ani leptinu nepotvrdila [69]. Není ani jednotný názor na to, zda snížení inzulinové senzitivity během léčby HRT u postmenopauzálních žen je způsobeno změnou regulace inzulinového metabolizmu na úrovni skeletálních svalů či tukové tkáně. Zdravotní důsledky poklesu inzulinové senzitivity při léčbě HRT rovněž ne­jsou jasné, protože existují data dokládající pokles incidence diabetes mellitus u postmenopauzálních žen s preexistujícím onemocněním srdce léčených HRT [70]. Snižuje‑li HRT incidenci diabetes mellitus, nebude její působení pravděpodobně založeno na ovlivnění inzulinové senzitivity.

Kontrolovaných klinických studií zabývajících se podáním HRT/ERT ženám s diabetem nebo s vysokým rizikem jeho vzniku je nedostatek. Je však jasné, že tyto ženy jsou velmi rizikové pro rozvoj kardiovaskulárního onemocnění a jejich riziko po menopauze významně stoupá. Proto je důležité velmi pečlivě zvážit všechny možnosti léčby a prevence zdravotních komplikací včetně HRT/ERT. U postmenopauzálních žen s diabetes mellitus 2. typu je nutné myslet na přítomnost změn glycidového metabolizmu, možné vaskulární změny, stavbu těla a lipidový profil, a také zvýšené riziko endometrálního karcinomu. Zdá se, že HRT/ERT pozitivně ovlivňuje metabolické parametry, jež se podílejí na zvyšování aterogenního rizika: zvyšuje HDL‑cholesterol, snižuje LDL‑cholesterol, Lp(a), inzulinovou rezistenci, fibrinogen, PAI‑1 a krevní tlak [67]. Perorální přípravky vykazují výraznější účinky na tyto parametry než transdermální aplikační formy. Perorální HRT/ERT však také zvyšuje hladiny triglyceridů a CRP a snižuje hladinu proteinu S, a tím by se mohla podílet na zvyšování kardiovaskulárního rizika. Ve srovnání s perorálními přípravky byly u transdermálních preparátů zjištěny minimální změny těchto parametrů. V případě perorální aplikace estrogenů bylo North American Menopause Society doporučeno nepřekračovat denní dávku 1 mg estradiolu nebo 0,625 mg CEE, ani když nedojde ke zlepšení vazomotorických symptomů [71]. Vyšší dávky estrogenů zvyšují příznivý účinek na lipidový profil, ale mohou snižovat inzulinovou senzitivitu [72]. Přidání gestagenů k perorálním estrogenům snižuje prospěšné i nepříznivé účinky HRT/ERT. Konjugované estrogeny jsou účinnější ve srovnání se syntetickými esterifikovanými estrogeny. Medroxyprogesteronacetát a norethindron ne­jsou pro diabetičky vhodné a neměly by být doporučovány pro své glukokortikoidní a androgenní účinky [71].

Pozitivní vliv HRT/ERT na většinu komponentů metabolického syndromu pravděpodobně vysvětluje snížení celkové mortality a výskytu kardiálních a centrálních mozkových příhod u mladších postmenopauzálních žen [73]. Observační a randomizované studie ukázaly, že primární prevence aterosklerózy a kardiovaskulárního onemocnění užíváním estrogenů je možné, je‑li léčba zahájena včas – perimenopauzálně – tedy v době, kdy ještě nedošlo k aterosklerotickému poškození cév [74–76]. Naopak u diabetiček s preexistujícím aterosklerotickým postižením koronárních tepen pravděpodobně není nové nasazení HRT/ERT vhodné, protože hormonální léčba může vaskulární onemocnění zhoršit [77].

Vzestup CRP v souvislosti s perorální HRT by mohl být jedním z faktorů zvyšujících frekvenci trombotických příhod u starších postmenopauzálních žen, jež byl zjištěn v několika klinických a observačních studiích [78,79]. Současná pohybová aktivita nebo léčba statiny mohou u žen s HRT/ERT zmírnit vzestup CRP [80,81].

Pokles hladin proteinu S u perorální HRT/ERT se může částečně podílet na zvýšení výskytu venózních tromboembolických příhod, obvykle krátce po zahájení hormonální terapie [67]. Per­orální estrogeny rovněž snižují senzitivitu vůči aktivovanému proteinu C, čímž rovněž přispívají ke zvýšení rizika venózního tromboembolizmu [82]. U transdermálních forem nebyly tyto účinky pozorovány.

Závěry pro praxi

1. Kombinovaná hormonální antikoncepce (COC) by měla být doporučována diabetičkám, které nekouří, nemají hypertenzi, ani mikro‑ a makrovaskulární diabetické komplikace nebo jsou po 20 letech trvání diabetu.
2. Obecně se nedoporučuje její předpis po 35. roku věku, ale u žen splňujících podmínky v bodě 1 lze o tomto omezení diskutovat.
3. Pokud se rozhodujeme pro předpis COC ženě s diabetes mellitus, jsou vhodné nízkodávkové preparáty s gestageny 3. generace.
4. Gestagenní perorální antikoncepce (POP) má lepší bezpečnostní profil, vhodná není pro diabetičky s těžkou hypertenzí a pro ženy s anamnézou gestačního diabetu.
5. Depotní medroxyprogesteronacetát je vhodný pouze u diabetiček bez komplikací.
6. O bezpečnosti a metabolických účincích nitroděložního sy­stému s levonorgestrelem u diabetiček není zatím dostatečné množství informací, zdá se však, že je bezpečný pro všechny diabetičky.
7. HRT/ERT je doporučenou léčbou klimakterického syndromu, genitourinární atrofie, vhodné je její využití v prevenci a léčbě osteoporózy.
8. V primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění má být zvolena jiná léčebná strategie než jen HRT/ERT (dieta, pohybová aktivita, léčba statiny, nekouření).
9. Ve většině studií bylo u uživatelek HRT a ERT prokázáno zlepšení inzulinové senzitivity, HRT/ERT však není vhodné doporučovat jako léčbu inzulinové rezistence u postmenopauzálních žen.
10. U žen s diabetes mellitus není možné obecně doporučovat léčbu HRT/ERT, vždy je nutné individuální hodnocení možných příznivých i nepříznivých účinků HRT/ERT v konkrétní metabolické a kardiovaskulární situaci.
11. Je‑li doporučena HRT/ERT diabetičce, jsou transdermální preparáty vhodnější než perorální.
12. Při léčbě diabetiček perorálními preparáty HRT/ERT (např. při nesnášenlivosti transdermální aplikace) mají být přednostně doporučeny nízké dávky estrogenů, nedoporučuje se překračovat dávku 1 mg estradiolu nebo 0,625 mg CEE.

Doručeno do redakce: 27. 1. 2009

MUDr. Jana Sadloňová, Ph.D.

www.fnhk.cz

e‑mail: sadlonka@seznam.cz