AT₁-blokátory u arteriální hypertenze

Súhrn

Blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 (AT₁-blokátory, sartany) patří mezi základní antihypertenzní látky vhodné pro monoterapii i kombinační léčbu hypertenze. V článku jsou diskutovány mechanizmy antihypertenzního účinku, výsledky větších klinických studií se sartany a indikace u hypertenze.

Klíčová slova:
AT₁-blokátory – hypertenze – léčba

Úvod

Systém renin-angiotenzin-aldosteronhraje stěžení roli v regulaci sodíkové, volumové a tlakové homeostázy. Angio-tenzin II je silnou vazokonstrikční látkou s natrium-retenčním a proliferativním (remodelace cévní, hypertrofie levé komory srdeční) působením. Za většinu známých nežádoucích účinků je zodpovědná vazba angiotenzinu na specifické receptory typu 1 (AT₁). Význam dalších typů receptorů pro angiotenzin II (zejména typu AT₂) není do detailů objasněn. Zdá se, že stimulace AT₂ receptorů vede k vazodilataci a má natriuretický a antiproliferativní účinek [1]. Úloha dalších podtypů AT receptorů (AT₃ a AT₄) není jasná.

Farmakologická blokáda systému renin-angiotenzin (RAS) hraje významnou roli nejen v léčbě arteriální hypertenze, ale i srdečního selhání, hypertrofie levé komory srdeční a různých forem nefropatií. Podle posledních poznatků blokáda RAS snižuje i výskyt fibrilace síní [2]. Mezi nejdůležitější látky blokující RAS patří inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a antagonisté receptorů angiotenzinu IItypu AT₁ (AT₁-blokátory, sartany). Nedávno byly do klinické praxe zavedeny i perorálně účinné inhibitory reninu [3], u nichž v současné době probíhá řada velkých studií.

AT₁-blokátory představují jednu z pěti základních tříd pro léčbu hypertenze, pro které máme prokazatelnou evidenci o příznivém ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality [4]. Léčba arteriální hypertenze je také hlavní klinickou indikací těchto látek.

Mechanizmus antihypertenzního účinku

AT₁-blokátory odvozují svůj antihypertenzní účinek od selektivní blokády AT₁ receptorů. Tato receptorová blokáda může být buď kompetitivní (např. valsartan, irbesartan), nebo nekompetitivní (např. aktivní metabolit lo­sartanu Exp3174, candesartan). Biologické účinky ně­kte­rých AT₁-blokátorů závisí na konverzi na aktivní metabolit (např. losartan je prolék – prodrug, vlastní účinek má až jeho metabolit Exp3174). Zdá se, že neexistují klinicky významné rozdíly mezi AT₁-blokátory s vlastní účinností výchozí molekuly a látkami ve formě proléku [5]. AT₁-blokátory se podávají 1krát denně a zdá se, že tento způsob vede k adekvátnímu snížení krevního tlaku [5]. Hemodynamické a neurohumorální účinky AT₁-blokátorů sumarizuje tab. 1 [6].

Velké klinické studie u hypertenze

Studie LIFE (Losartan Intervention for Endpoint) byla rozsáhlá dvojitě slepá randomizovaná studie srovnávající léčbu založenou na losartanu s léčbou založenou na atenololu u hypertoniků se současnou hypertrofií levé komory srdeční. Navzdory srovnatelnému poklesu krevního tlaku v obou léčebných ramenech losartan ve srovnání s atenololem redukoval primární kombinovaný sledovaný parametr (kardiovaskulární mortalita, cévní mozková pří-hoda a infarkt myokardu) o 13 %, riziko CMP o 25 %, riziko nově vzniklého diabetes mellitus o 25 % a vedl i k významnější regresi hypertrofie levé komory srdeční [7] (tab. 1).

V další rozsáhlé studii VALUE byla u vysoce rizikových hypertoniků srovnávána antihypertenzní léčba založená na valsartanu a amlodipinu. Design této studie byl kritizován, neboť mohl vést k významnějšímu antihypertenznímu účinku v amlodipinové větvi na začátku studie. Když však byla obě léčebná ramena srovnána dle hodnot TK, byl počet kardiovaskulárních komplikací a KV mortalita podobná v obou ramenech studie. Ve valsartanové větvi byl pozorován naopak nižší výskyt srdečního selhání a nově vzniklého diabetes mellitus [8].

Studie RENAAL byla provedena u hypertoniků s diabetickou nefropatií a srovnávala léčbu založenou na losartanu s konvenční terapií beta-blokátory či diuretiky. V losartanové větvi došlo k významnějšímu snížení primárního kombinovaného sledovaného parametru (zdvojnásobení sérového kreatininu, vznik terminálního renálního selhání nebo úmrtí) o 16 % [9]. V další podobné studii u diabetické nefropatie (studie IDNT) vedlo podávání irbesartanu ve srovnání s amlodipinem k významnějšímu snížení výskytu stejného (jako ve studii RENAAL) primárního kombinovaného ukazatele o 23 % [10].

V další podobné studii IRMA byl srovnáván irbesartan s konvenční antihypertenzní terapií u diabetické nef­ropatie a hypertenze. Podávání irbesartanu vedlo k významnému snížení rizika vzniku terminálního renálního selhání [11].

Ve studii MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke – Eprosartan versus Nitrendipine for Secondary Prevention) vedlo podávání eprosartanu ve srovnání s nitrendipinem ke snížení rizika rekurentních cévních mozkových příhod (CMP) u pacientů s hypertenzí a CMP v anamnéze [12]. Design a závěry této studie byly však podrobeny kritice, dávky nitrendipinu byly navíc ve studii MOSES nižší ve srovnání s jinými studiemi, jako byla např. studie SYST-EUR.

Studie SCOPE byla provedena u starších nemocných nad 70 let s izolovanou systolickou hypertenzí, u kterých byl podáván candesartan navíc k antihypertenzní léčbě anebo antihypertenzní léčba bez candesartanu. Léčba založená na candesartanu vedla k signifikantnímu snížení rizika nefatálních CMP [13], interpretace výsledků však může být zkreslená existujícími rozdíly hodnot krevního tlaku ve prospěch candesartanové větve.

Studie ONTARGET byla rozsáhlou mortalitní studií nemocných s vysokým KV rizikem (asi 50 % mělo hypertenzi) srovnávající telmisartan, ramipril a jejich kombinaci. Telmisartan snižoval riziko KV komplikací podobně jako ramipril. Určitým překvapením byla absence pozitivního klinického účinku kombinace ramiprilu a telmisartanu, naopak tato terapie vedla k vyšší incidenci vedlejších účinků (deteriorace renálních funkcí, hypotenze, synkopy) [14].

Antihypertenzní účinky

AT₁-blokátory mají srovnatelné účinkys dalšími hlavními třídami antihyper­tenziv včetně ACE inhibitorů [5]. Me-taanalýza randomizovaných kontrolovaných studií sledujících antihypertenzní účinky různých AT₁-blokátorů (losartan, valsartan, irbesartan a candesartan) nezjistila signifikantní rozdíly v ovlivnění krevního tlaku při použití obvyklých doporučených dávek (losartan 50–100 mg, valsartan 80–160 mg, irbesartan 150–300 mg, candesartan 8–16 mg) [15]. Určitou slabinou této metaanalýzy byla skutečnost, že antihypertenzní účinek byl vyhodnocován jen na základě jednorázových měření krevního tlaku. Proto jsou v této souvislosti velmi zajímavé výsledky rozsáhlé metaanalýzy antihypertenzního účinku sartanů založené na analýze studií využívající 24hodinové monitorování krevního tlaku [16]. Studie zahrnuté do této metaanalýzy musely kromě sartanové skupiny splňovat i následující přísná kritéria: publikace v recenzovaném renomovaném časopise, vstupní i finální hodnoty krevního tlaku včetně 24hodinového průměrného TK. Použité AT₁-blokátory zahrnovaly prakticky všechny následující registrované látky podávané v obvyklých terapeutických dávkách: losartan (50–100 mg), valsartan (80–160 mg), irbesartan (150–300 mg), candesartan (8–16 mg), telmisartan (40–80 mg), eprosartan (600–900 mg) a olmesartan (20–40 mg). Podle výsledků této analýzy [16] se zdá, že antihypertenzní účinek sartanů nezávisí na počátečních hodnotách krevního tlaku (TK). Výsledky této metaanalýzy ukazují, že mohou existovat určité rozdíly v antihypertenzním účinku mezi jednotlivými AT₁-blokátory a že tyto rozdíly se týkají zejména ovlivnění systolického krevního tlaku [16]. Výsledky této metaanalýzy stran ovlivnění 24hodinového TK u jednotlivých sartanů jsou sumarizovány na obr. 1.

Podle výsledků se zdá, že trend k nejvýraznějšímu poklesu TK byl pozorován u olmesartanu, a naopak eprosartan se jevil jako nejméně účinný.

Přesnější srovnání antihypertenzního účinku jednotlivých sartanů mezi sebou je však velmi obtížné s ohledem na retrospektivní charakter a rozdíly v designu jednotlivých studií. Ve většině použitých studií zmíněné metaanalýzy [16] nebyl navíc srovnávanou látkou jiný AT₁-blokátor, ale placebo či jiné antihypertenzivum. Podrobnější analýza antihypertenzního účinku jednotlivých AT₁-blokátorů by vyžadovala prospektivní dvojitě slepou randomizovanou studii s účastí více sartanů monitorovaných pomocí 24hodinového monitorování TK.

Z výsledků zmíněné metaanalýzy [16] se zdá, že losartan jako jeden z nejčastěji předepisovaných sartanů v ČR má významný antihypertenzní účinek, který je podobný dalším látkám této skupiny. Podle výsledků nedávného klinického sledování vedlo podávání lo­sartanu [17] u hypertenze k významnému poklesu TK.

AT₁-blokátory a kombinační léčba

Nejvhodnější kombinací je kombinace s diuretiky a blokátory kalciových kanálů [4], která má velký aditivní antihypertenzní účinek. Kombinace s beta-blokátory je u nekomplikované hy­pertenze méně vhodná vzhledem k menšímu ovlivnění TK. Kombinace AT₁-blokátorů s ACE inhibitory není na základě výsledků studie ONTARGET [14] příliš doporučována. O kombinaci s dalšími třídami antihypertenziv (a-blokátory, centrálně působící antihypertenziva) máme málo dokladů.

Závěry

AT₁-blokátory mají významné antihypertenzní účinky srovnatelné s dalšími třídami antihypertenziv. Díky evidenci o příznivém ovlivnění KV mortality a morbidity jsou indikovány v monoterapii i v kombinační léčbě hypertenze u celé řady situací. Vhodné indikace u hypertenze dle současných doporučení [4] sumarizuje tab. 2.

Na základě výsledků studie ONTARGET by další vhodnou indikací mohla být hypertenze s vyšším kardiovaskulárním rizikem (telmisartan). Velkou výhodou AT₁-blokátorů je jejich velmi dobrá tolerance a rovněž i příznivé metabolické účinky (zlepšení inzulinové senzitivity, snížení rizika vzniku diabetes mellitus).

prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.

www.vfn.cz

e-mail: jwidi@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 29. 6. 2009