Osteoporóza pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc

Súhrn

Pacienti s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) majú vyššie riziko rozvoja osteoporózy v porovnaní s osobami bez pľúcneho postihnutia, a to v dôsledku zníženia fyzickej aktivity, nízkeho body mass indexu, fajčenia, hypogonadizmu, malnutrície a užívania systémových kortikosteroidov. Systémový zápal predstavuje významný aditívny patomechanizmus rozvoja osteoporózy u týchto chorých, ktorý je v súčasnosti predmetom extenzívneho výskumu. Muži starší ako 60 rokov s anamnézou fajčenia viac ako 60 balíčkorokov majú prevalenciu výskytu zlomenín stavcov podobnú, a podľa niektorých sledovaní dokonca vyššiu ako postmenopauzálne ženy staršie ako 65 rokov. Osteoporózu alebo osteopéniu možno diagnostikovať u 50– 70 % pacientov s ťažkou CHOCHP, pričom 24– 30 % má kompresívnu zlomeninu stavca. Osteoporóza koreluje u pacientov s CHOCHP s parametrami telesného zloženia, závažnosťou pľúcneho postihnutia a užívaním kortikosteroidov. Výsledky metaanalýzy ukázali, že užívanie viac ako 6,25 mg prednizonu denne vedie k poklesu kostnej denzity a zvýšenému riziku fraktúr. Naproti tomu vplyv užívania kortikosteroidov inhalačne na kostnú denzitu je diskutabilný. Zásady diagnostiky a liečby osteoporózy sú totožné so všeobecnými doporučeniami pre toto ochorenie, keďže vplyv jednotlivých liečebných stratégií nebol sledovaný selektívne u pacientov s CHOCHP. Kľúčovým faktorom je včasné rozpoznanie úbytku kostnej hmoty u pacientov s CHOCHP, ktoré vyžaduje úzku medziodborovú spoluprácu medzi pneumológmi a reumatológmi. Je potrebné uskutočniť longitudinálne štúdie zamerané na sledovanie patomechanizmov prispievajúcich k rozvoju osteoporózy u pacientov s CHOCHP a randomizované placebom kontrolované štúdie sledujúce vplyv liečby u tejto špecifickej skupiny chorých. V budúcnosti možno očakávať prínos vo farmakologickej liečbe osteoporózy používaním nových liečebných preparátov vrátane monoklonálnych protilátok proti aktivátorom osteoklastov.

Kľúčové slová:
osteoporóza –  kostná denzita –  chronická obštrukčná choroba pľúc –  systémový zápal –  kortikosteroidy

Úvod

Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP) je závažným chronickým pľúcnym ochorením vyvolaným prevažne fajčením. Svetová iniciatíva proti chronickej obštrukčnej chorobe pľúc (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) definuje chronickú obštrukčnú chorobu pľúc ako chronické respiračné preventabilné a liečiteľné ochorenie s niektorými signifikantnými extrapulmonálnymi prejavmi, ktoré môžu participovať na závažnosti choroby u individuálnych pacientov. Pľúcne postihnutie je charakterizované obštrukciou dýchacích ciest, ktorá nie je úplne reverzibilná. Obštrukcia dýchacích ciest vo väčšine prípadov progreduje a je podmienená abnormálnou zápalovou odpoveďou pľúc na prítomnosť škodlivých častíc a plynov vo vdychovanom vzduchu [1].

Liečba pacientov s CHOCHP sa primárne zameriava na zmiernenie respiračných symptómov a zlepšenie pľúcnych funkcií. Pacienti s CHOCHP sú však často postihnutí ďalšími ochoreniami, z ktorých sa dnes mnohé považujú za komplikácie základného pľúcneho ochorenia. Všeobecne uznávanými mimopľúcnymi účinkami CHOCHP sú chudnutie (kachexia), nutričné a metabolické abnormality a dysfunkcia kostrových svalov. Chorí s CHOCHP majú zvýšené riziko vzniku infarktu myokardu, angíny pectoris, osteoporózy, zlomenín kostí, respiračných infekcií, depresií, diabetu, porúch spánku a anémie [2]. Práve tieto komorbidity sú častou príčinou celkového zhoršovania zdravotného stavu, poklesu výkonnosti, zhoršenia kvality života a taktiež predčasného úmrtia pacientov s CHOCHP. Významnou systémovou komorbiditou pri CHOCHP je osteoporóza. Etiológia jej vzniku je pravdepodobne komplexná a viacero faktorov môže prispievať k patogenéze tohto procesu. Na vznik osteoporózy môžu vplývať ostatné systémové následky chronického zápalového pľúcneho ochorenia (znížená fyzická aktivita v dôsledku dýchavice, úbytok kostrového svalstva, zmeny telesného zloženia, systémový zápal), liečba pľúcneho ochorenia (užívanie kortikosteroidov) a tiež prirodzené zmeny v organizme súvisiace so starnutím (hypogonadizmus, úbytok svalovej hmoty, inaktivita).

Osteoporóza je systémové kostné ochorenie charakterizované mikroarchitektonickou redukciou kostného tkaniva vedúcou k zníženiu kostnej hmoty, zvýšenej lámavosti kostí, a teda aj zvýšenému riziku zlomenín [3]. Na stanovenie diagnózy môžu byť použité viaceré metódy, v súčasnosti sa však za štandard považuje vyšetrenie dvojenergiovou RTG absorpciometriou (dual energy X-ray absorptiometry – DXA) v oblasti driekovej chrbtice a proximálneho femuru. Jedná sa o presné, opakovateľné vyšetrenie, sprevádzané len veľmi nízkou dávkou žiarenia. Pre diagnostiku osteoporózy sa používa hodnota kostnej minerálnej hustoty (bone mineral density – BMD) a hodnoty Z-skóre a T-skóre. Z-skóre je násobok štandardnej odchýlky od priemeru BMD normálnej zdravej populácie rovnakého veku a pohlavia a T-skóre je násobok štandardnej odchýlky od priemeru BMD normálnej mladej zdravej populácie. Svetová zdravotnícka organizácia vytvorila diagnostické kritériá pre ženy v postmenopauze, u ktorých sa za fyziologické považujú hodnoty T-skóre ≥ –1. Osteopénia je definovaná ako T-skóre < –1 a > –2,5. Osteoporóza je diagnostikovaná pri hodnote BMD 2,5 štandardných odchýlok alebo viac pod hodnotu BMD normálnej mladej zdravej populácie, čiže T-skóre ≤ –2,5. Závažná alebo manifestná osteoporóza má kritérium T-skóre rovnaké, ale naviac prítomnosť aspoň 1 fraktúry. Tieto kritériá boli vytvorené pre postmenopauzálne ženy, ale sú rovnako použiteľné i u mužov [3,4].

Epidemiológia osteoporózy u pacientov s CHOCHP

Epidemiologické štúdie dokumentujú vysoký výskyt osteoporózy pri CHOCHP, pričom v priemere má 25–72 % pacientov osteopéniu a 36–60 % osteoporózu [5,6]. Graat-Verboom et al [7] analýzou doterajších štúdií u pacientov s CHOCHP dokumentovali prevalenciu osteoporózy od 9 do 69 %. Výskyt osteoporózy je signifikantne vyšší u pacientov s CHOCHP oproti zdravým jedincom (32,5 % oproti 11,4 %). Ako faktory determinujúce výskyt osteoporózy boli identifikované body mass index (BMI), fat-free mass index (FFMI) a pokles objemu úsilného výdychu za 1 sekundu (FEV₁) [8]. Prevalencia osteoporózy u pacientov s CHOCHP významne stúpa so závažnosťou ochorenia a tiež s užívaním kortikosteroidov. Pacienti vyžadujúci systémové podávanie kortikosteroidov majú nižšie T-skóre a vyšší výskyt fraktúr ako pacienti s výlučne inhalačnou bronchodilatačnou liečbou [5].

Rizikové faktory a patogenetické mechanizmy rozvoja osteoporózy pri CHOCHP

Je pravdepodobné, že vznik osteoporózy u pacientov s CHOCHP je výsledkom vplyvu rôznych faktorov, akými sú rizikové faktory vplývajúce na pacienta počas jeho života, ďalej samotné ochorenie pľúc a taktiež vplyv liečby pľúcneho ochorenia [9] (tab. 1).

Fajčenie a iné faktory životosprávy

Fajčenie je známy faktor prispieva­júci k úbytku kostnej hmoty u mužov aj žien. Riziko vzniku osteoporózy stavcov je vyššie u mužov fajčiarov ako u nefajčiarov a zvyšuje sa s počtom vyfajčených cigariet za deň [10]. U fajčiarov s počtom vyfajčených krabičiek viac ako 2 za deň bola strata kostnej hmoty vyššia v porovnaní s fajčiarmi menšieho počtu cigariet [11]. Fajčiari majú zvýšené riziko zlomenín stavcov aj krčka bedrovej kosti. Mechanizmus vplyvu fajčenia na úbytok kostnej hmoty nie je celkom jasný. Niektorí autori poukazujú na nižšie hladiny estrogénu u žien fajčiarok a tiež na zníženú absorpciu vápnika v gastrointestinálnom trakte fajčiarov oproti nefajčiarom [12].

Ďalším nezávislým faktorom prispievajúcim k osteoporóze je užívanie alkoholu vo zvýšenej miere. Slemenda et al [11] dokázali najvyšší úbytok kostnej hmoty práve u pacientov s abúzom alkoholu a cigariet. Vplyv faktorov životného štýlu v ranej dospelosti môže vysvetľovať rozdiely v rizikách vzniku komplikácií závažnej osteoporózy pri expozícii ďalším rizikovým faktorom, napr. liečbou kortikosteroidmi v strednom veku a séniu.

Nedostatok vitamínu D

Vitamín D má dôležitú úlohu v normálnej mineralizácii kostnej hmoty, reguluje absorpciu kalcia, sekréciu parathormónu a rezorpciu kostí. Jeho nedostatok, ktorý môže viesť k poklesu mineralizácie kostí, sa javí ako faktor prispievajúci k úbytku kostnej hmoty asociovanému s CHOCHP. Riancho et al [13] zaznamenali signifikantný pokles hladín 25-hydroxyvitamínu D v skupine mužských pacientov s CHOCHP, pričom hladina 25-hydroxyvitamínu D korelovala s dĺžkou expozície na slnku. V inej skupine pacientov s veľmi ťažkou CHOCHP spĺňajúcich indikačné kritériá na transplantáciu pľúc malo 35 % pacientov významne zníženú hladinu tohto vitamínu. Dá sa predpokladať, že nedostatok vitamínu Dje u pacientov s ťažkou a veľmi ťažkou CHOCHP spôsobený poruchami výživy ako aj kratším pobytom na slnku v dôsledku zníženia funkčného stavu.

Liečba systémovými a inhalačnými kortikosteroidmi

Liečba inhalačnými kortikosteroidmi je u pacientov s CHOCHP podávaná za účelom zmiernenia bronchiálnej obštrukcie, a tým aj zmiernenia symptómov ochorenia, predovšetkým dýchavice. Dlhodobé podávanie orálnych alebo parenterálnych kortikosteroidov nie je pri liečbe CHOCHP odporúčané pre vysoký výskyt nežiadúcich účinkov ako aj pre zvýšené riziko mortality. Sy­stémové podanie kortikosteroidov sa odporúča len v krátkodobom režime pri exacerbáciách CHOCHP [1]. Dlhodobé užívanie perorálnych kortikosteroidov je známou príčinou vzniku osteoporózy. Kortikosteroidy znižujú absorpciu kalcia v črevách, zvyšujú jeho renálnu exkréciu a stimulujú rezorpciu kostí. Okrem toho znižujú aj novotvorbu kostí priamou inhibíciou osteoblastov, ako aj sekundárne v dôsledku hypogonadizmu asociovanému s nadbytkom kortikosteroidov [14]. Inhibícia kostnej formácie bola dokázaná na základe histomorfometrickej analýzy bio­ptických vzoriek a poklesu cirkulujúcich hladín osteokalcínu, bio­chemického markeru kostnej formácie. Pacienti s CHOCHP však per­orálne, prípadne parenterálne kortikosteroidy užívajú len prechodne v období exacerbácií, nie v kľudovej fáze ochorenia. V rámci liečby sú však vystavení vplyvu inhalačných kortikosteroidov, ktoré boli v minulosti považované za možnú príčinu úbytku kostnej hmoty [15], viaceré súčasné analýzy však dokumentovali bezpečnosť podávania inhalačných kortikosteroidov [16,17]. Multicentrická dvojito slepá randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s ľahkou CHOCHP nepreukázala významný vplyv inhalačného kortikosteroidu budesonidu na hustotu kostí oproti placebu [16].

V inej práci de Vries et al dokumentovali, že užívanie inhalačných kortikosteroidov nepredstavovalo u pacientov s CHOCHP zvýšené riziko zlomenín [17]. Rovnako analýza vypracovaná použitím Cochranovej databázy so zameraním na riziko fraktúr pri používaní inhalačných kortikosteroidov nedokumentovala vplyv tejto liečby na riziko fraktúr [18]. Naproti tomu negatívny vplyv systémového užívania kortikosteroidov na kostnú denzitu je nespochybniteľný. Avšak na­priek rozpoznanému vplyvu perorálnych kortikosteroidov na kostnú hustotu nemožno vysokú prevalenciu osteoporózy u pacientov s CHOCHP vysvetliť len ich užívaním, pretože vyššiu prevalenciu osteoporózy a nižšie sérové hladiny osteokalcínu majú aj tí chorí, ktorí systémové kortikosteroidy nikdy neužívali [5].

Úbytok svalovej hmoty a sily

Pacienti s ťažkou a veľmi ťažkou CHOCHPpociťujú výrazný pokles funkčného stavu a pohyblivosti. K poklesu pohyblivosti prispieva dýchavica, myopatia spôsobená liečbou kortikosteroidmi, úbytok svalovej hmoty a sily ako i metabolické faktory, ktoré takto tvoria bludný kruh [19]. Primeraná fyzická aktivita je nevyhnutná pre udržanie kostnej hmoty. Pokles aktivity zvyšuje riziko vzniku osteoporózy, pádov a zlomenín i u pacientov s CHOCHP [6]. Výskum by sa v budúcnosti mal zamerať na otázku, či tréning určitých skupín kostrových svalov u pacientov s CHOCHP môže ovplyvniť ako svalovú silu a hmotu, tak aj hustotu kostí.

Kachexia a zmeny telesného zloženia

Staršie definície popisovali kachexiu ako patologický stav charakterizovaný stratou telesnej hmotnosti, anorexiou, prítomnou anémiou a asténiou. Novšia definícia uvádza, že kachexia je komplexný metabolický syndróm podmienený sprevádzajúcim ochorením a charakterizovaný úbytkom svalovej hmoty s prítomnosťou alebo neprítomnosťou úbytku tukového tkaniva [20]. V patogenéze kachexie sa uplatňuje predovšetkým negatívna energetická bilancia a katabolizmus bielkovín svalstva. Parametre body mass index (BMI) a fat free mass (FFM) charakterizujú dva kľúčové prejavy kachektického syndrómu – pokles telesnej hmotnosti a úbytok svalovej hmoty. Hustota kostí priamo koreluje s BMI [8]. Muži aj ženy s vyšším BMI majú vyššiu hustotu kostí. Tento fenomén sa dá čiastočne vysvetliť efektom vyššej záťaže vyvíjanej na kosť vplyvom vyššej hmotnosti. Okrem toho hladina estrogénu býva u obéznych osôb vyššia, čo je spôsobené zvýšenou aromatizáciou testosterónu na estrogén v tukovom tkanive. Zvýšená hladina estradiolu by tak mohla prispievať k vyššej BMD u obéznych osôb. Strata hmotnosti a nízky BMI sú prediktormi mortality u pacientov s CHOCHP [21] a strata FFM pri CHOCHP je asociovaná s zvýšeným počtom exacerbácií a hospitalizácií. Iqbal et al [5] ukázali, že u pacientov s chronickým pľúcnym ochorením sú BMI i FFM silnými prediktormi osteoporózy. V inej štúdii mali pacienti s CHOCHP zaradení do rehabilitačného programu nižšie hodnoty FFM aj kostnú hustotu ako kontrolná skupina zdravých osôb rovnakého veku a BMI [22]. Tieto údaje naznačujú, že kachexia doprevádzaná stratou hmotnosti a úbytkom prevažne beztukovej hmoty významne prispievajú k strate hustoty kostí u pacientov s CHOCHP.

Poruchy acidobázickej rovnováhy

Významnou poruchou acidobázickej rovnováhy je metabolická acidóza. Je charakterizovaná poklesom hladiny plazmatického bikarbonátu a je výsledkom nadprodukcie organických kyselín (napr. ketoacidóza), narušením renálnej exkrécie kyselín (zlyhanie obličiek) alebo straty báz (hnačka). Metabolická acidóza významne ovplyvňuje metabolizmus vápnika a fosfátov navodením negatívnej bilancie vápnika (rezorbciou z kostí) s hyperkalciúriou a sklonom k tvorbe obličkových kameňov. Hyperkalciúria je výsledkom zvýšenia filtrácie a poklesu tubulárnej rezorbcie vápnika. Negatívna bilancia vápnika a nedostatok fosfátov indukuje metabolické kostné ochorenie vykazujúce znaky osteoporózy aj osteomalácie. Okrem toho metabolická acidóza ovplyvňuje metabolizmus proteínov znížením syntézy a akceleráciou proteolýzy a oxidácie aminokyselín [23]. Jednou z príčin vzniku metabolickej acidózy môže byť aj stravovanie: strava bohatá na živočíšne bielkoviny sa považuje za možnú príčinu celoživotnej chronickej miernej metabolickej acidózy spojenej so sekundárnym kostným katabolizmom. Tá je zodpovedná za zvýšenú endogénnu tvorbu kyselín v dôsledku vystupňovanej oxidácie aminokyselín [24]. Je však potrebné zdôrazniť, že u pacientov s CHOCHP nebol doteraz sledovaný vplyv acidobázickej rovnováhy na vznik osteoporózy. Možnou príčinou je skutočnosť, že pokles pH sa u pacientov s CHOCHP spravidla vyskytuje len vo veľmi pokročilých štádiách ochorenia, a to v čase dekompenzácie respiračnej insuficiencie s následným rozvojom respiračnej acidózy.

Hypogonadizmus a iné endokrinné poruchy

Hypogonadizmus a nedostatok pohlavných hormónov patria k ďalším faktorom prispievajúcim k rozvoju osteoporózy. Nedostatok estrogénu u žien zvyšuje úbytok kostí po menopauze. U dospelých mužov bol taktiež dokázaný vzťah medzi poklesom cirkulujúcich koncentrácií estrogénu a redukciou kostnej hmoty [25]. Estrogén reguluje kostnú resorpciu aj tvorbu kostí, zatiaľ čo testosterón reguluje iba novotvorbu kostí. Plazmatické hladiny pohlavných hormónov sú ovplyvňované vekom, chronickými ochoreniami, ale aj liečbou kortikosteroidmi. Štúdie vplyvu orálnych kortikosteroidov na zdravých mladých mužov dokázali významný pokles plazmatických hladín testosterónu. Rovnako u mužských pacientov so závažnou CHOCHP užívajúcich perorálne kortikosteroidy boli hladiny voľného testosterónu v plazme znížené [26]. Porovnaním v skupinách pacientov s CHOCHP a zdravých jedincov bolo zistené, že pacienti s CHOCHP majú signifikantne nižšie plazmatické hladiny celkového i voľného testosterónu ako zdraví jedinci [27]. Hladiny folikulostimulačného hormónu (FSH) a luteinizačného hormónu (LH) boli u týchto pacientov zvýšené, čo naznačuje aktiváciu kompenzačného mechanizmu hypotalamo-hypofyzárnej osi pri poklese hladiny testosterónu. Ďalšia skupina hormónov s potenciálnou úlohou v patogenéze osteoporózy sú inzulínový rastový faktor (IGF-1), jeho tkanivové ligandy a väzbové proteíny [28], ktoré stimulujú diferenciáciu a proliferáciu osteoblastov. Ich koncentrácie v kostiach klesajú s vekom. Počas hladovania a katabolizmu dochádza k poklesu expresie génu pre IGF-1. Niektorí autori predpokladajú, že down regulácia expresie mRNA pre IGF-1 je asociovaná so svalovou atrofiou u niektorých pacientov s CHOCHP [29]. U starších ľudí s fraktúrami krčka bedrovej kosti a nízkou hustotou kostí boli dokázané nízke sérové hladiny IGF-1. Tieto výsledky naznačujú, že IGF-1 môže ovplyvňovať hustotu kostí priamo alebo nepriamo cestou podpory tvorby a udržania kostrového svalstva.

Systémový zápal

CHOCHP je sprevádzaná zápalovou reakciou dýchacích ciest. Fyziologická zápalová odpoveď ako obrana voči inhalovanému cigaretovému dymu a škodlivým časticiam sa pri tomto ochorení mení na patologickú a v konečnom dôsledku spôsobuje deštrukciu pľúcneho parenchýmu s následným rozvojom emfyzému so sprievodnou poruchou reparačných a obranných mechanizmov s rozvojom fibrózy na úrovni malých bronchov. Široké spektrum zápalových mediátorov v pľúcnom tkanive priťahuje zápalové bunky z cirkulácie (chemotaktické faktory), zosilňuje zápalové procesy (prozápalové cytokíny) a vyvoláva štrukturálne zmeny (rastové faktory) [30]. Sledovania v minulých rokoch ukázali, že u pacientov s CHOCHP sú známky zápalovej aktivity prítomné nielen lokálne v dýchacom systéme, ale aj v cirkulácii. Počas stabilnej fázy CHOCHP bol popísaný vzostup viacerých cirkulujúcich zápalových proteínov, napr. C reaktívneho proteínu (CRP), tumor nekrotizujúceho faktora α (TNF-α), interleukínov 6 a 8 (IL-6 a IL-8) a intracelulárnych signálnych polypeptidov produkovaných aktivovanými zápalovými bunkami. Exacerbácie CHOCHP vedú k potenciácii zápalových procesov a k zosilneniu systémovej zápalovej odpovede, čo dokumentujú zvýšené hladiny sérových proteínov akútnej fázy, ako sú α1-antitrypsín a CRP. Z týchto zápalových proteínov je to práve TNF-α a IL-6, ktorým je pripisovaná potenciálne dôležitá úloha v patogenéze systémových dôsledkov CHOCHP. TNF-α a IL-6 sú napr. zvýšene exprimované v sére u pacientov s CHOCHP a poruchou metabolizmu cukrov a inzulínovou rezistenciou [31].

Vzťah systémového zápalu k rozvoju osteoporózy bol popísaný pri viacerých systémových ochoreniach. Osteoporóza je často asociovaná s mnohými zápalovými ochoreniami, napr. reumatoidnou artritídou, zápalovými ochoreniami čreva či niektorými nádorovými ochoreniami [32]. Sabit et al [33] poukázali na vzťah medzi závažnosťou bronchiálnej obštrukcie, osteoporózou a sérovými hladinami IL-6 u pacientov s CHOCHP. Molekulárne mechanizmy účinku jednotlivých zápalových cytokínov v kostnom tkanive sú rozmanité. IL-6 stimuluje diferenciáciu a aktiváciu osteoklastov, pričom IL-1 je tiež silným stimulátorom kostnej resor­pcie. Jedným z najvýznamnejších cytokínov ovplyvňujúcich proces rozvoja osteoporózy sa zdá byť TNF-α. TNF-α je asociovaný s množstvom ďalších molekúl, solubilných aj membránových receptorov vytvárajúcich takzvanú TNF receptorovú superrodinu, v rámci ktorej sa v procese prestavby kostí uplatňujú predovšetkým nasledujúce proteíny: ligand receptorového aktivátora NF-κ B (RANKL), receptorový aktivátor NF-κ B (RANK) a osteoprotegerín (OPG). RANK je membránový receptor z rodiny TNF nachádzajúci sa na prekurzoroch osteoklastov. RANKL je ligand receptora, pričom je tvorený osteoblastami a stromálnymi bunkami. Naviazaním RANKL na RANK na prekurzoroch osteoklastov dochádza k aktivácii signálnej transdukčnej kaskády vedúcej k diferenciácii osteoklastických prekurzorov na zrelé osteoklasty. OPG funguje ako solubilný falošný receptor, ktorý vyviazaním RANKL inhibuje jeho väzbu s RANK, a tým inhibuje osteoklastogenézu. OPG pôsobí teda ako významný ochranný faktor kostnej štruktúry a denzity. Sy­stémový zápal, a to predovšetkým cytokíny IL-1, IL-11 a TNF-α, ako aj parathormón (PTH), 1,25-dihydroxyvitamín D3 a tiež glukokortikosteroidy ovplyvňujú rovnováhu systému RANK-RANKL-OPG, a tým aj resorpciu kostí [32] (obr. 1).

Prevencia a liečba osteoporózy u pacientov s CHOCHP

Diagnostika a liečba osteoporózy je vo vnútornom lekárstve v kompetencii reumatológa a u pacientov s pľúcnymi ochoreniami vyžaduje medziodborovú spoluprácu. Prevencia rozvoja osteoporózy u pacientov s CHOCHP závisí na uvedomení si rozsahu problému. V súčasnosti sa nekladie dostatočný dôraz na skríning a preventívnu liečbu osteoporózy, pretože pacienti bývajú často asymptomatickí až do okamihu vzniku zlomenín. K zabráneniu vzniku fraktúr sú nevyhnutné skoré rozpoznanie osteoporózy a prijatie potrebných preventívnych opatrení. Tieto opatrenia by mali byť realizované u všetkých pacientov užívajúcich dlhodobo inhalačné alebo perorálne kortikosteroidy. Niektorí autori navrhujú, aby všetci pacienti s CHOCHP boli skrínovaní na prítomnosť osteoporózy meraním kostnej hustoty štandardnou metódou DXA [5]. Existujú dôkazy podporujúce tieto odporúčania. Prevalencia osteoporózy u mužov a žien s CHOCHP, bez ohľadu na liečbu, je podobná ako u postmenopauzálnych žien. Ak takmer polovica pacientov môže mať zníženú kostnú hustotu, potom skríning všetkých pacientov pre rozpoznanie chorých s vysokým rizikom fraktúr by mal byť indikovaný. Napriek nedostatku intervenčných randomizovaných štúdií týkajúcich sa liečby osteoporózy u pacientov s CHOCHP je možné viaceré prístupy a odporúčania prevziať zo smerníc upravujúcich diagnostické a liečebné postupy pri osteoporóze vzniknutej v súvislosti s liečbou kortikosteroidmi a/alebo postmenopauzálnej osteoporóze.

Nefarmakologická liečba

Medzi nefarmakologické liečebné modality patrí fyzikálna terapia, ktorá je prínosom v prevencii pádov a zlomenín. Pacienti s CHOCHP majú spravidla nižšiu fyzickú aktivitu v dôsledku úbytku svalovej hmoty a sily. Fyzikálna liečba má byť preto zameraná na zvýšenie výdrže, svalovej sily a zlepšenie rovnováhy, čo prinesie nielen zlepšenie kvality života a funkčného stavu pacientov, ale tiež zníženie rizika pádov a následných zlomenín. Medzi ďalšie aspekty nefarmakologickej liečby patrí dostatočná výživa a prevencia straty hmotnosti, zanechanie fajčenia a pravidelná expozícia slnečnému žiareniu [34].

Farmakologická liečba

Medikamentózna liečba je indikovaná vo všeobecnosti pacientom s osteoporózou, verifikovanou predovšetkým poklesom kostnej denzity v osovom skelete pod hodnoty –2,5 T-skóre alebo u osôb s dokázanou osteoporotickou fraktúrou. Takáto liečba má byť individualizovaná podľa stavu pacienta a v prípade sekundárnej osteoporózy zahŕňa aj liečbu a odstránenie známych príčin [35].

Kalcium a vitamín D. Nedávna metaanalýza viacerých štúdií preukázala prospešnosť náhrady kalcia a vitamínu D u pacientov užívajúcich dlhodobo kortikosteroidy [36]. Pokiaľ nie je u pacienta prítomná kontraindikácia (napr. hyperkalciúria), potom pridávame obvykle 1 000–1 500 mg kalcia per os denne. Druhou súčasťou liečby je vitamín D, ktorého doporučená denná dávka je 800 IU. Kombinácia s vitamínom A nie je vhodná, pretože vitamín A stimuluje aktivitu osteoklastov. Suplementácia kalcia a vitamínu Dje trvalá [37]. Podávanie kalcia a vitamínu D inhibuje sekréciu parathormónu a mierne stimuluje endogénnu sekréciu kalcitonínu a spolu s príjmom aspoň 1g proteínov/kg hmotnosti je odporúčané vo všeobecnom manažmente pacientov s osteoporózou [38].

Hormonálna substitučná terapia. Hormonálna substitučná terapia (HRT – hormone replacement therapy) estrogénmi bola v minulosti využívaná v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy. Hlavnou účinnou zložkou v preparátoch HRT je 17β-estradiol, ktorý má pozitívny efekt nielen na aktivitu kostných buniek, ale aj na tlmenie menopauzálnych príznakov. Jeho nevýhodou je stimulačný vplyv na endometrium, pocit napätia v prsníkoch, zvýšenie telesnej hmotnosti a zvýšené riziko tromboembolickej choroby. K ďalším nežiadúcim účinkom hormonálnych preparátov patria zvýšené riziko náhlych cievnych mozgových príhod a vzostup rizika karcinómu prsníka. Vzhľadom na uvedené riziká nežiadúcich účinkov HRT nie je v súčasnosti táto liečba indikovaná na prevenciu a liečbu postmenopauzálnej osteoporózy. Indikáciou na začatie liečby HRT je komplexný klimakterický syndróm, pričom prevencia osteoporózy je významným aditívnym účinkom tejto liečby [37]. Mnohé z nevýhod HRT odstraňujú prípravky typu SERM (selektívne modulátory estrogénových receptorov). Sú to nesteroidné chemicky štruktúrované preparáty viazané na estrogénové receptory, ktoré fungujú ako estrogénové agonisty alebo antagonisty v závislosti od cieľového tkaniva, kde pôsobia. Ich selektivita je daná tým, že žiadúcim spôsobom ovplyvňujú receptory pre estrogén v kostnom tkanive, pritom nestimulujú endometrium a naviac preukázateľne znižujú riziko karcinómu prsníka. Ich nevýhodou je zvýšenie rizika tromboembolickej choroby. Z tejto skupiny je jediný používaný prípravok raloxifén, ktorého užívanie vedie k zníženiu straty kostnej hmoty a rizika zlomenín stavcov o 30–50 %.

Kalcitonín. Kalcitonín je hormón produkovaný C-bunkami štítnej žľazy, ktorý ma výrazný inhibičný vplyv na osteoklasty. Lososí kalcitonín má 40–50-krát vyššiu účinnosť ako ľudský. V klinickej praxi môže byť aplikovaný vo forme injekcie alebo ako nosový sprej o dávke 200 IU. Je dokázaný jeho efekt na zvýšenie kostnej denzity, znižuje hyperkalcémiu a má tiež silný analgetický efekt vyvolaný centrálnou stimuláciou endorfínového systému. Súčasne s kalcitonínom je nevyhnutné suplementovať kalcium, čo má okrem podpory novotvorby kosti brániť potenciálnej stimulácii príštítnych teliesok hypokalcemickým efektom kalcitonínu.

Bisfosfonáty. Bisfosfonáty patria v súčasnosti k najviac používaným preparátom v liečbe nielen postmenopauzálnej, ale aj kortikosteroidmi indukovanej osteoporózy. Jedná sa o metabolicky stabilné analógy kyseliny pyrofosfátovej s afinitou k hydroxyapatitu v kostnom tkanive, kde inhibujú činnosť osteoklastov, a tým aj resorpciu kostí [39]. Ich mechanizmus účinku je komplexný. Po naviazaní na kostnú štruktúru sa počas kostnej rezorpcie uvoľňujú a akumulujú v osteoklastoch. V nich interferujú s viacerými bio­chemickými procesmi, čo vedie k strate viacerých funkcií osteoklastov – od schopnosti adherovať na povrch kostí, cez stratu funkčnosti bunkovej membrány až po deštrukciu cytoskeletu. Na molekulárnej úrovni majú dvojaký účinok. Slabšie preparáty etidronát a klodronát inhibujú ATP-dependentné intracelulárne procesy. Účinnejšie preparáty alendronát a risendronát inhibujú enzýmy mevalonátovej cesty a blokujú syntézu pre bunky esenciálnych isoprenoidov, čo vedie k apoptóze osteoklastov. Jednotlivé preparáty sa líšia nielen dávkovaním a frekvenciou podávania, ale aj účinnosťou a spektrom nežiadúcich účinkov. Medzi dnes najčastejšie používané preparáty patria alendronát a ibandronát. Alendronát sa podáva perorálne, ibandronát aj v intravenóznej forme. Klinický výskum vplyvu na rast kostnej denzity dokázal, že účinnosť týždenných orálnych dávkovacích režimov s alendronátom 70 mg, risendronátom 35 mg a tiež orálnym ibandronátom 150 mg raz mesačne je rovnaká alebo dokonca vyššia ako pri denných dávkovacích režimoch. Zaujímavým preparátom je zoledronát, najnovší z bisfosfonátov. Pôvodne bol vyvinutý k liečbe hyperkalcémie a postihnutia kostí u malígnych ochorení, ale dokázaný je aj jeho vplyv na zvýšenie kostnej denzity nielen u postmenopauzálnych osteoporotických žien, ale aj u mužov s osteoporózou [40]. Jeho výhodou by malo byť podávanie raz ročne intravenózne v dávke 4 mg. Etidronát je slabý bisfosfonát, ktorého použitie nepatrí do prvej línie liečby v európskych krajinách. Relatívne nízku účinnosť má aj klodronát, ktorý sa využíva skôr pri nádorových ochoreniach kostí sprevádzaných zvýšenou rezorpciou kostí. Orálne bisfosfonáty majú v porovnaní so systémovo podávanými bifosfonátmi nižšiu bio­logickú dostupnosť, pričom ich maximálne dávkovanie je limitované rizikom rozvoja gastrointestinálnych ťažkostí. Výhodou intravenózne podávaných bisfosfonátov ibandronátu a zoledronátu je teda ich predĺžená účinnosť a dlhšie dávkovacie intervaly; nevýhodou je vyššia cena, pričom ich podanie je niekedy sprevádzané chrípke podobnými symptómami [41].

Peptidy z rodiny parathormónu. Kontinuálne zvýšená endogénna tvorba PTH má pri sekundárnom hyperparatyroidizme zhubný vplyv na kortikálnu kosť. Naopak intermitentné podávanie PTH (napr. denná subkutánna aplikácia) má osteostimulačný efekt, vedie k vzostupu počtu osteoblastov, kostnej hmoty a zlepšeniu architektoniky kortikálnej aj spongióznej kosti. PTH a jeho N terminálny fragment (teriparatid) sú používané v manažmente osteoporózy. Odporúčané dávky sú 20 μg teriparatidu alebo 100 μg PTH aplikované denne subkutánne po dobu 18–24 mesiacov. Účinok v prevencii zlomenín pretrváva až 30 mesiacov po skončení liečby. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patria nauzea, bolesť končatín, nevoľnosť a bolesť hlavy. U pacientov k anamnézou urolitiázy musia byť podávané obozretne, pretože môžu zhoršiť ochorenie. Kontraindikáciou podávania sú preexistujúca hyperkalcémia, metabolické kostné ochorenia vrátane hyperparatyroidizmu a Pagetovej choroby, nevysvetlené zvýšenie alkalickej fosfatázy a kostné malignity vrátane kostných metastáz.

Stroncium ranelát. Stroncium ranelát je nedávno registrovaný preparát s obsahom solí stroncia, ktorý vykazuje duálny mechanizmus účinku [39,42]. Má antiresorpčné aj osteosteostimulačné vlastnosti. Jeho účinnosť v prevencii fraktúr stavcov aj dlhých kostí bola preukázaná predovšetkým u postmenopauzálnej osteoporózy a je porovnateľná s účinnosťou orálnych bisfosfonátov. Odporúčaná denná perorálna dávka je 2g v práškovej forme aspoň 2 hod po poslednom jedle. Nie je odporúčaný u pacientov so závažným postihnutím obličiek. Nežiadúce účinky sú zriedkavé, najčastejšia je nauzea, hnačka a bol popisovaný zvýšený výskyt venózneho tromboembolizmu.

Nové možnosti liečby – anti RANKL protilátky. Denosumab je ľudská monoklonálna protilátka proti RANKL, členovi TNF receptorovej superrodiny, ktorý je hlavným mediátorom aktivácie a diferenciácie osteoklastov, a teda aj kostnej resorpcie. Posledné fázy klinického skúšania ukazujú, že bezpečnostný profil denosumabu je porovnateľný s profilom bisfosfonátov, pričom denosumab môže byť rovnako účinný, alebo dokonca účinnejší ako bisfosfonáty v prevencii straty kostnej hmoty. Preto je možné očakávať, že v budúcnosti sa denosumab stane sľubným preparátom v prevencii a liečbe osteoporózy [43].

Záver

Záverom možno skonštatovať, že osteoporóza je významnou komorbiditou u pacientov s CHOCHP. Jej asymptomatický priebeh vedie k jej neskorému rozpoznaniu, a to často až po objavení sa komplikácií vo forme fraktúr. Popri známych rizikových faktoroch rozvoja osteoporózy zohráva u pacientov s CHOCHP významnú patogenetickú úlohu systémový zápal. Zásady diagnostiky a liečby osteoporózy sú totožné so všeobecnými smernicami pre osteoporózu. Kľúčovým faktorom je včasné rozpoznanie úbytku kostnej hmoty u pacientov s CHOCHP, ktoré vyžaduje úzku medziodborovú spoluprácu medzi pneumológmi a reumatológmi. V budúcnosti možno očakávať prínos vo farmakologickej liečbe osteoporózy používaním nových liečebných preparátov – monoklonálnych protilátok proti aktivátorom osteoklastov, ktoré sú v súčasnosti v štádiu klinických skúšaní.

Poďakovanie

Táto publikácia bola vytvorená realizáciou projektu „Centrum excelentnosti pre výskum aterosklerózy a jej komplikácií – srdcového a mozgového infarktu (CEVA)“, na základe podpory operačného programu Výskum a vývoj financovaného z Európskeho fondu regionálneho rozvoja (005/2009/2.1/OPR&D).

prof. MU Dr. Ružena Tkáčová, DrSc.
www.fnlp.sk
e-mail: ruzena.tkacova@upjs.sk