Faktory ovlivňující přítomnost varixů a varikózního krvácení u pacientů s jaterní cirhózou

Súhrn

Cíl studie:
Cílem studie bylo nalézt neinvazivní vyšetření, které by dostatečně spolehlivě dokázaly předpovědět přítomnost varixů u pacientů s jaterní cirhózou (JC) a určit nemocné s rizikem krvácení z varixů.

Soubor nemocných a metodika:
V rámci prospektivního sledování bylo 165 pacientů s alkoholickou JC, přijatých v letech 2007– 2009 na Interní gastroenterologickou kliniku LF MU a FN Brno, rozděleno dle výskytu varixů a varikózního krvácení do 3 skupin: I. pacienti s JC a varixy bez přítomnosti krvácení z varixů (N = 50), II. pacienti s JC bez varixů, a tedy i bez krvácení z varixů (N = 51), III. pacienti s JC a varixy a s průkazem krvácením z varixů (N = 64). Statisticky byly zhodnoceny rozdíly ve výsledcích řady hematologických a bio­chemických parametrů, velikosti sleziny a poměrů počtu trombocytů, leukocytů a erytrocytů k velikosti sleziny.

Výsledky:
Pacienti s varixy (skupiny I a III) měli oproti pacientům bez varixů (skupina II) významně větší slezinu, nižší počet trombocytů, nižší sérovou hladinu fibrinogenu, prodloužený protrombinový čas (větší INR), nižší sérovou aktivitu GGT a nižší poměr počtu erytrocytů, leukocytů i trombocytů k velikosti sleziny. Statisticky významnými faktory svědčícími pro přítomnost krvácení z varixů prezentovaném souboru byly nižší počet erytrocytů a nižší hladina hemoglobinu, což jsou očekávané důsledky krvácení, nižší sérová hladina fibrinogenu, nižší sérová aktivita ALP, nižší celková bílkovina v séru a sérový albumin, vyšší urea v séru a nižší poměr počtu leukocytů nebo erytrocytů k velikosti sleziny.

Závěr:
U pacientů s JC lze zhodnocením výsledků běžných hematologických a bio­chemických parametrů, spolu s velikostí sleziny, s velkou pravděpodobností předpovědět existenci varixů i bez endoskopického vyšetření a určit nemocné s vysokým nebezpečím krvácení z varixů. Těmito neinvazivními metodami lze v řadě případů redukovat potřebu provedení endoskopického vyšetření, které je invazivní, často pacienty špatně tolerované a ekonomicky náročné.

Klíčová slova:
jaterní cirhóza –  krvácení z varixů –  předpovědní faktory

Úvod

Jaterní cirhóza (JC) je často spojena s portální hypertenzí (PH). Tvorba varixů jako portosystémových spojek je jednou z hlavních komplikací syndromu PH. Z patofyziologického pohledu jsou varixy či varikózní pleteně dilatované již preexistující či nově utvářené portosystémové spojky v oblasti submukózy trávicí trubice vznikající na podkladě tlakového gradientu mezi systémovým a portálním řečištěm (portosystémový gradient –  PSG). Normální hodnoty PSG se pohybují do 5 mm Hg. Při překročení této hodnoty dochází k otvírání portosystémových spojek, a to nejčastěji v oblasti distálního jícnu v povodí v. coronaria ventriculi či v oblasti žaludečního fundu v povodí vv. gastricae breves. Méně často lze kolaterály nalézt i v oblasti tenkého a tlustého střeva a rekta.

V Evropě je nejčastější příčinou PH vedoucí ke tvorbě varixů JC (zhruba 90 % nemocných). Méně častou příčinou je extrahepatální obstrukce portální žíly, obstrukce jaterních žil při Buddově-Chiariho syndromu nebo levostranná PH, nejčastěji asociovaná s chorobami pankreatu a způsobená izolovanou trombózou slezinné žíly.

V době stanovení diagnózy kompenzované JC lze endoskopicky prokázat přítomnost varixů u 30– 40 % nemocných, v případě dekompenzované JC u téměř 2/ 3 pacientů. Pravděpodobnost rozvoje varixů v horizontu 1 roku je udávána u osob s dosud negativním nálezem v rozmezí 5– 10 %. Odhad progrese velikosti varixů je obtížný, protože závisí na etiologii jaterního onemocnění a rychlosti progrese základní choroby [1].

Varixy se zpravidla dělí podle své lokalizace na jícnové, gastroezofageální a izolované žaludeční. Jícnové varixy (JV) jsou lokalizovány v distální třetině jícnu. Zpravidla se vyskytují u nemocných s PSG dosahujícím alespoň 10 mm Hg, přičemž nebezpečí ruptury varixu s následným krvácením se většinou objevuje až při vzestupu PSG nad 10– 12 mm Hg [2]. Klasifikace JV dle endoskopického obrazu má velký význam, protože určuje další terapeutický postup. Nejčastější je dělení JV do 3 typů (JV 1– 3) (tab. 1) [3].

Žaludeční varixy lze nalézt u 5– 33 % nemocných s PH. U nemocných s JC jsou zdrojem krvácení do horní části zažívacího traktu v 5– 10 %. Zdrojem krvácení jsou tedy méně často, ale krvácení bývá většinou závažnější, co se týče spotřeby krevních konzerv, mortality a rizika recidivy krvácení v prvních 6 týdnech (34– 89 %).

Žaludeční varixy představují značně nehomogenní skupinu. V současnosti je nejčastěji používána klasifikace dle Sarina, rozdělující žaludeční varixy dle jejich lokalizace a vztahu k JV. Podle této klasifikace jsou varixy přecházející z jícnu do žaludku označovány jako gastroezofageální varixy (GOV) typu 1 (GOV 1), pokud přecházejí na malé zakřivení, a GOV 2, pokud přecházejí na velké zakřivení. Pokud žaludeční varixy vztah k JV nemají, jsou označovány jako varixy izolované (IGV). Varixy typu 1 (IGV 1) je přitom lokalizovány v oblasti žaludečního fundu a IGV 2 v oblasti žaludečního antra a pyloru. Izolované žaludeční varixy (IGV 1 a 2) se často vyskytují u nemocných s levostrannou PH. Z prognostického hlediska jsou závažnějším nálezem IGV 1, které jsou zdrojem krvácení až v 78 % [4].

Pacienti s JC často podstupují endoskopické vyšetření horní části trávicího traktu. Endoskopické vyšetření je však ekonomické nákladné a představuje invazivní vyšetření, které řada nemocných špatně toleruje. S prodlužující se délkou života se v populaci zvyšuje počet pacientů s chronickými jaterními chorobami, kteří endoskopické vyšetření podstupují opakovaně, a tím se ekonomické náklady dále zvyšují. Proto je snahou nalézt neinvazivní klinické, bio­chemické, hematologické a ultrazvukové metody, jejichž výsledky (jednotlivě nebo v kombinaci) by uměly dostatečně přesně předpovědět existenci varixů. Největší prognostický význam byl ve většině klinických studií nalezen u parametrů přímo či nepřímo souvisejících s PH, tedy zejména snížení počtu trombocytů a splenomegalie. Ovšem trombocytopenie nemusí být způsobena u nemocných s chronickými jaterními chorobami pouze PH, ale i např. zkráceným poločasem života destiček, sníženou produkcí trombopoetinu, myelotoxickým efektem alkoholu nebo virů hepatitid. Na druhé straně je přítomnost splenomegalie u cirhotiků pravděpodobně důsledkem cévních poruch spojených s PH. Z tohoto pohledu se poměr počtu destiček k velikosti sleziny jeví jako významný ukazatel přítomnosti trombocytopenie vzniklé v důsledku hepersplenizmu při PH [5]. Zda má podobný význam i poměr leukocytů a erytrocytů k velikosti sleziny zatím není známo.

Soubor pacientů a metodika

V rámci prospektivního sledování bylo 165 pacientů s alkoholickou JC, přijatých v letech 2007– 2009 na Interní gastroenterologickou kliniku LF MU a FN Brno, rozděleno dle výskytu varixů a varikózního krvácení do 3 skupin:

• I. pacienti s JC a varixy bez přítomnosti krvácení z varixů (N = 50),
• II. pacienti s JC bez varixů, a tedy i bez krvácení z varixů (N = 51),
• III. pacienti s JC a varixy a s průkazem krvácením z varixů (N = 64).

U všech pacientů byla zhodnocena pokročilost a závažnost jaterního procesu pomocí Childovy a Pughovy klasifikace a MELD (model for end-stage liver disease) skóre a dále byla v době přijetí stanovena řada parametrů bio­chemických a hematologických. U všech pacientů se hodnotil počet leukocytů, erytrocytů a trombocytů, hladina hemoglobinu a střední objem erytrocytů. Vzhledem k syntéze koagulačních faktorů v játrech má zásadní význam při hodnocení poruchy proteosyntetických funkcí u cirhotiků stanovení protrombinového času (Quickova testu), který se v současnosti vyjadřuje většinou ve formě poměru výsledku pacienta k hodnotě referenční (INR –  International Normalized Ratio), a fibrinogenu. Z bio­chemických parametrů byly jako obecně významné zvoleny parametry dobře korespondující s aktivitou a pokročilostí jaterního procesu: bilirubin, ALT (alaninaminotransferáza), AST (aspartátaminotransferáza), GGT (gama-glutamyltransferáza) a ALP (alkalická fosfatáza). K posouzení proteosyntetické schopnosti jater sloužily sérové hladiny albuminu a celkových bílkovin. Vzhledem k tomu, že v pokročilých fázích jaterní cirhózy bývá významně porušena i funkce ledvin (hepatorenální syndrom), byla u všech nemocných stanovena i urea a kreatinin v séru.

U všech pacientů bylo provedeno ultrazvukové vyšetření orgánů dutiny břišní a stanovena maximální bipolární velikost sleziny. U všech pacientů byly vypočítány poměry počtu všech krevních elementů k velikosti sleziny a výsledky mezi jednotlivými skupinami pacientů (I– III) srovnány.

Cíle, testované hypotézy

Cílem studie bylo srovnání sledovaných klinických a laboratorních parametrů mezi pacienty ze skupin I, II a III a posouzení jejich možného vlivu na vznik varixů, resp. vznik varikózního krvácení.

Metodika statistického hodnocení

Normalita dat byla testována Kolmogorov- Smirnov testem. Vzhledem k zešikmenému rozdělení většiny proměnných byly k analýze použity standardní neparametrické metody. Pro popis spojitých proměnných byly použity popisné statistiky: průměr, medián, minimum, maximum a percentily. Srovnání spojitých proměnných bylo provedeno Kruskal- Wallis testem pro více nezávislých výběrů a Mann-Whitney testem pro 2 nezávislé výběry. Srovnání rozdílu v četnostech dvou kategoriálních proměnných bylo provedeno ML χ² testem. Zvolená hladina významnosti testu α je rovna 0,05. U provedených testů nebyla uvažována korekce na násobné testování.

Výsledky

Obecné charakteristiky pacientů v jednotlivých skupinách

Základní charakteristiky pacientů zařazených do skupin I– III jsou uvedeny v tab. 2– 5.

Rozdělení 165 sledovaných pacientů do 3 definovaných skupin (I– III) bylo rovnoměrné. Zastoupení mužů bylo častější ve skupině III než I a žen na­opak častěji ve skupinách I a II na úkor skupiny III (v té bylo pouze 25 % celkového počtu žen ve srovnání s 45 % mužů –  tab. 2).

Mezi pacienty s JC a varixy (tj. skupiny I a III) byly nalezeny přibližně ve 2/ 3 varixy jícnové a v 1/ 3 případů varixy gastroezofageální. Jen u 1 pacienta byla prokázána přítomnost izolovaných žaludečních varixů (tab. 3).

U více než 1/ 2 nemocných byl v době hodnocení prokázán ascites, jehož přítomnost a závažnost byla hodnocena dle Childovy a Pughovy klasifikace, a to jako ascites nepřítomný, mírný a střední, resp. velký. Mírný ascites byl nalezen u 36,4 % pacientů a střední/ velký ascites u 21,2 % nemocných. Bez ascitu bylo 42,4% zařazených pacientů s JC (tab. 4).

Ve skupině I byla pacienti statisticky významně starší než ve skupině II, což značí nárůst výskytu varixů s rostoucím věkem pacientů. Jinak byli pacienti, co se týče fyzických parametrů a věku, v definovaných třech skupinách srovnatelní (tab. 5).

Srovnání pokročilosti jaterní cirhózy mezi pacienty v jednotlivých skupinách

V tab. 6 a 7 je uvedeno srovnání pacientů ze skupin I– III, co se týče pokročilosti jaterní cirhózy, podle Childovy a Pughovy klasifikace a MELD skóre. Rovněž byla porovnávána velikost sleziny v jednotlivých skupinách pacientů, protože splenomegalie je důležitým klinickým projevem PH spojené s JC.

U pacientů ze skupin I a III, tedy s přítomností varixů, a tedy PH, byla velikost sleziny signifikantně větší než u pacientů ze skupiny II, u nichž nebyly jícnové varixy prokázány. Velikost sleziny se významně nelišila u pacientů s krvácejícími a nekrvácejícími varixy. Obecně byla velikost sleziny menší u pacientů bez varixů než s prokázanými varixy a u pacientů s varixy nebyl výskyt krvácení velikostí sleziny významně ovlivněn (tab. 6).

Při hodnocení pokročilosti jaterní cirhózy podle Childovy a Pughovy klasifikace se liší výsledky, pokud srovnáváme mezi jednotlivými skupinami pacientů bodovou klasifikaci (tab. 6) nebo jen zařazení do tříd A– C (tab. 7). V případě porovnávání bodových hodnot byly prokázány statisticky významné rozdíly pouze mezi skupinami II a III, tedy dle očekávání byla bodová hodnota vyšší, a tím jaterní cirhóza pokročilejší u pacientů s varixy a s krvácením než u pacientů bez varixů a bez krvácení. Stejný závěr byl i při hodnocení pomocí MELD skóre. V případě porovnávání zastoupení pacientů do jednotlivých tříd (A– C) Childovy a Pughovy klasifikace vyšel statisticky významný rozdíl také mezi skupinami I a III, což ukazuje, že pacienti s krvácejícími varixy měli pokročilejší jaterní cirhózu než pacienti s varixy bez průkazu krvácení.

Srovnání výsledků laboratorních parametrů mezi pacienty v jednotlivých skupinách

Hematologické parametry

Srovnání jednotlivých skupin pacientů s JC je patrné z tab. 8 a graficky je vyjádřeno grafy 1– 7. Z výsledků vyplývají následující závěry:

• Pacienti s krvácejícími varixy (skupina III) měli nižší počet erytrocytů a hladinu hemoglobinu než pacienti bez krvácení, což je vzhledem ke krevním ztrátám během krvácení pochopitelné.
• Pacienti s JC bez varixů (skupina II) měli významně vyšší počet trombocytů ve srovnání s pacienty s varixy (bez i s krvácením), vyšší hladinu fibrinogenu, a naopak nižší hodnotu INR. Výsledky všech těchto vyšetření ukazují na pokročilejší jaterní proces u pacientů s varixy.

Biochemické parametry

Srovnání výsledků bio­chemických parametrů jednotlivých skupin pacientů je uvedeno v tab. 9 a graficky je vyjádřeno grafy 8– 15. Podle těchto výsledků měli pacienti s krvácejícími varixy (skupina III) nižší sérovou aktivitu ALP a nižší celkovou bílkovinu v séru než pacienti bez krvácení, naopak vyšší u nich byla urea v séru.

Poměr počtu leukocytů, trombocytů a erytrocytů k velikosti sleziny

Výsledky jsou uvedeny v tab. 10 a grafech 17– 19. Z nich plynou následující závěry:

• Rozdíly v poměru počtu krevních elementů k velikosti sleziny byly mezi jednotlivými soubory pacientů obecně statisticky vysoce významné.
• Poměr počtu leukocytů k velikosti sleziny byl u pacientů bez varixů (skupina II) statisticky významně vyšší než u pacientů s varixy (I a III). Rovněž mezi skupinami pacientů s krvácejícími (skupina III) a nekrvácejícími (skupina I) varixy byl statisticky významný rozdíl.
• Poměr počtu trombocytů k velikosti sleziny byl u pacientů bez varixů (skupina II) statisticky významně vyšší než u pacientů s varixy (I a III). Skupiny pacientů s krvácejícími (skupina III) a nekrvácejícími (skupina I) varixy se statisticky významně nelišily.
• Poměr počtu erytrocytů k velikosti sleziny byl samozřejmě odlišný mezi krvácejícími (skupina III) a nekrvácejícími pacienty (skupiny I a II). Statisticky významně odlišný však byl tento index i u pacientů s varixy (skupina I a III) a bez varixů (skupina II).

Souhrnné srovnání výsledků laboratorních vyšetření mezi skupinami a statisticky významné rozdíly mezi nimi

V tab. 11 je uvedeno souhrnné srovnání výsledků laboratorních vyšetření mezi skupinami. Jedná se o tytéž hodnoty, které jsou uvedeny v tab. 8– 10. Jejich umístění do jedné tabulky umožňuje názornější srovnání jednotlivých laboratorních parametrů. Z výsledků studie plynou následující závěry:

a) Statisticky významné faktory svědčící pro přítomnost varixů:

• nižší počet trombocytů, nižší sérová hladina fibrinogenu, prodloužený protrombinový čas (větší INR),
• nižší sérová aktivita GGT,
• větší bipolární velikost sleziny,
• nižší poměr počtu erytrocytů, leukocytů i trombocytů k velikosti sleziny.

b) Statisticky významné faktory svědčícími pro přítomnost krvácení z varixů:

• nižší počet erytrocytů a nižší hladina hemoglobinu (důsledky krvácení),
• nižší sérová hladina fibrinogenu,
• nižší sérová aktivita ALP, nižší celková bílkovina v séru a sérový albumin,
• vyšší urea v séru,
• nižší poměr počtu leukocytů nebo erytrocytů k velikosti sleziny.

Diskuze

Závislostí krvácení z varixů na výsledcích řady laboratorních vyšetření i zobrazovacích metod se poprvé zabývala italská klinická studie organizovaná na univerzitě v Janově [5]. Retrospektivně bylo zhodnoceno 145 pacientů s JC, kteří byli odesláni do hepatologického centra v letech 1998– 2000. Všichni pacienti byli ve stabilizovaném stavu, v době přijetí nekrváceli do trávicího traktu, v minulosti nepostoupili sklerotizaci či ligaci JV, nebyla u nich zavedena transjugulární intrahepatální portosystémová spojka (TIPS) nebo chirurgická porto- systémová spojka. U všech nemocných bylo provedeno kompletní klinické a bio­chemické vyšetření. Byli klasifikováni podle Childovy a Pughovy klasifikace –  54 (37 %) odpovídalo klasifikaci A (CH- P A), 52 (36 %) CH- P B a 39 (27 %) CH- P C. Všichni podstoupili endoskopické vyšetření horní části trávicího traktu a ultrazvukové vyšetření orgánů břišní dutiny k posouzení přítomnosti projevů PH (JV, splenomegalie, ascites). U 89 pacientů (61 %) byla endoskopicky prokázána přítomnost JV. Maximální bipolární velikost sleziny byla určena prostřednictvím ultrasonografického vyšetření. Poměr počet destiček/ velikost sleziny byl stanoven u všech nemocných. Nebyl nalezen žádný rozdíl mezi pacienty s JV a bez nich, co se týče věku nebo pohlaví. Pacienti s JV měli signifikantně vyšší hladiny celkového bilirubinu v séru, prodloužený protrombinový čas a nižší počet destiček ve srovnání s pacienty bez JV. Velikost sleziny byla větší a poměr počtu destiček/ velikost sleziny byl menší u pacientů s JV. Nebyly zjištěny významné rozdíly mezi pacienty spadajícími do různých CH- P tříd, co se týče počtu destiček, velikosti sleziny a poměru počet destiček/ velikost sleziny s/ bez JV. Poměr počtu destiček k velikosti sleziny byl jediným parametrem nezávisle asociovaným s přítomností JV.

Výsledky pilotní italské studie byly následně potvrzeny v řadě prospektivních i retrospektivních studií z různých světadílů. Ve všech byl poměr počtu trombocytů k velikosti sleziny určen jako nezávislý parametr svědčící pro přítomnost JV. Na základě výsledků klinických studií bylo stanovení tohoto parametru řadou autorů autory navrženo jako nejvhodnější neinvazivní metoda použitelná k určení přítomnosti JV, a to zejména v zemích s omezenými finančními zdroji pro zdravotnictví [6– 9].

V námi prezentovaném souboru 165 pacientů s jaterní cirhózou bylo 37 (22 %) pacientů ve stadiu CH-P A, 74 (45 %) CH-P B a 64 (33 %) CH- P C. Zastoupení pacientů s pokročilou JC (CH- P B a C) bylo tedy v našem souboru vyšší než v citovaném italském (78 % vs 63 %). Pacienti s varixy (skupiny I a III) měli oproti pacientům bez varixů (skupina II) větší slezinu, nižší počet leukocytů a trombocytů, nižší sérovou hladinu fibrinogenu, prodloužený protrombinový čas (větší INR), nižší sérovou aktivitu GGT a nižší poměr počtu erytrocytů, leukocytů i trombocytů k velikosti sleziny. Po stránce velikosti sleziny, trombocytopenie, prodlouženého protrombinového času a poměru počtu trombocytů k velikosti sleziny byly potvrzeny výsledky dosažené v italské studii. Na rozdíl od janovského souboru se v našem souboru sérová hladina bilirubinu významně nelišila mezi pacienty s/ bez varixů. Sérová aktivita GGT a poměr počtu erytrocytů nebo leukocytů k velikosti sleziny nebyly v italském souboru hodnoceny, takže není možnost srovnání.

Statisticky významnými faktory svědčícími pro přítomnost krvácení z varixů prezentovaném souboru byly našem souboru nižší počet erytrocytů a nižší hladina hemoglobinu, což jsou očekávané důsledky krvácení, nižší sérová hladina fibrinogenu, nižší sérová aktivita ALP, nižší celková bílkovina v séru a sérový albumin, vyšší urea v séru a nižší poměr počtu leukocytů nebo erytrocytů k velikosti sleziny. V chilské prospektivní studii s 67 pacienty s jaterní cirhózou byly jedinými nezávislými parametry spojenými s rizikem krvácení z JV vyšší věk a poměr počtu trombocytů k velikosti sleziny [10].

Závěr

U pacientů s JC lze zhodnocením výsled­ků běžných hematologických a bio­chemických parametrů s velkou pravděpodobností předpovědět exi­stenci varixů i bez endoskopického vyšetření a určit nemocné s vysokým nebezpečím krvácení z varixů. Velmi důležité je z tohoto pohledu i změření maximální bipolární velikosti sleziny a výpočet poměru počtu trombocytů, leukocytů a erytrocytů k velikosti sleziny. Těmito neinvazivními metodami lze v řadě případů redukovat potřebu provedení endoskopického vyšetření, které je invazivní, často pacienty špatně tolerované a ekonomicky náročné.

as. MU Dr. Libuše Husová, Ph.D.
www.fnbrno.cz
e-mail: lhusova@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 16. 8. 2010
Přijato po recenzi: 7. 10. 2010