Kolorektální karcinom a diabetes

Súhrn

Kolorektální karcinom patří k nádorům častějším u diabetu 2. typu a obezity. V poslední době bylo prokázáno mírně vyšší riziko vzniku nádorů také u prediabetických stavů. Nejvýznamnějším zjištěním posledních let je snížení tohoto rizika při léčbě metforminem, který dnes začíná být podáván i u porušené glukózové tolerance a při zvýšené glykemii na lačno. Prevencí vzniku karcinomu je dále pravidelná fyzická aktivita, omezení konzumace živočišného tuku a zvýšení příjmu ovoce a zeleniny. Patogeneticky se mohou uplatňovat změny střevní flory. Zatím nejdůležitější je preventivní vyšetřování koloskopií a diabetes 2. typu je dnes vhodné považovat za rizikovou skupinu, na kterou by měla být prevence cílena.

Klíčová slova:
metabolický syndrom – diabetes mellitus 2. typu – kolorektální karcinom – prediabetes – metformin

Úvod

Vztah nádorů a diabetu je v posledních letech velmi podrobně analyzován. To, že diabetes 2. typu je provázen zvýšeným výskytem některých nádorů, je známo dávno [1–3]. Diabetes 1. typu není provázen téměř žádným rizikem vzniku nádorů, jak zjistil 20letým sledováním Hjalgrim [4]. Nový zájem o toto téma vyvolalo zářijové číslo časopisu Dia­betologia v roce 2009, kde byly publikovány 3 články spojující aplikaci inzulinu glargin s výskytem nádorů [5–7]. I když bylo později prokázáno, že obsahovaly metodické chyby a léčba tímto typem inzulinu pravděpodobně není provázena vyšším výskytem nádorů než léčba jiným typem, výzkumný, tera­peutický i epidemiologický zájem o toto téma už zůstal. Přehled článků k tématu přineslo např. druhé loňské číslo české mutace časopisu Diabetologia [8]. Nedávno byla k danému tématu publikována i společná zpráva Americké diabetologické a onkologické společnosti [9]. Je konstatován zvýšený výskyt nádorů několika typů u diabetiků, zejména nádorů gynekologických, trávicího traktu a urologických. O problematice nádorů trávicího traktu u diabetiků jsme ve Vnitřním lékařství již před 7 lety jednou publikovali a zahrnuli jsme i česká data [3]. S ohledem na aktuálnost tématu jsme se k tematice kolorektálního karcinomu u diabetu u příležitosti loňského sympozia Diabetes a trávicí trakt vrátili.

Starší fakta o diabetu a kolorektálním karcinomu

Kolorektální karcinom má vztah nejen k diabetu, ale i k metabolickému syndromu a obezitě.

Starší práce uvádí riziko vzniku karcinomu u mužů v závislosti na procentu nadváhy [10] (tab. 1).

Vztah kolorektálního karcinomu a obezity sledoval dále Ford [11]. Podle tohoto autora kulminuje riziko kolorektálního karcinomu obézních (relativní riziko vyšší než 3) při BMI kolem 30. Riziko se tedy týká již pacientů s BMI mezi 25–30, tedy pacientů s nadváhou. Při vyšším BMI již riziko klesá (tab. 2). Ve studii bylo v letech 1971 až 1992 sledováno 13 000 osob, s výskytem tumoru kolon u 222 osob.

Nejrozsáhlejší soubor pacientů byl zahrnut do tzv. studie zdraví sester (Nurses’ Health Study) [12]. Sledováno bylo 118 000 žen ve věku 30–55 let po dobu 18 let. Data byla adjustována na věk, BMI a fyzickou aktivitu, tedy 3 běžně známé rizikové faktory pro kolorektální karcinom. Zvýšené riziko pro kolorektální karcinom bylo zjištěno u diabetiček 2. typu: 1,43krát vyšší (P = 0,009) celkově, pro karcinom kolon 1,49krát vyšší (P = 0,01) a pro karcinom rekta jen nesignifikantně vyšší – 1,11krát (P = 0,76). U pokročilých a fatálně probíhajících nádorů je riziko pro diabetičky 1,6krát (P = 0,02), resp. dokonce 2,4krát (P = 0,0005) vyšší.

Italská multicentrická studie [13] realizovaná v letech 1992–1996 zjistila 1 225 případů karcinomu kolon a 728 případů karcinomu rekta. Porovnala nálezy u 4 154 kontrol. Diabetes byl častější u pacientů s kolorektálním karcinomeme. Celkem 5,4 % pacientů s karcinomem kolon mělo cukrovku 2. typu, 6,9 % pacientů s karcinomem rekta a jen u 4,4 % kontrol. Odds ratio u diabetiků bylo 1,2 u karcinomu kolon, 1,5 u karcinomu rekta a 1,3 u kolorektálního karcinomu celkově. Nebyla přitom zjištěna žádná asociace s nádory u pacientů s diabetem pod 40 let věku. Naopak, u pacientů starších 40 let byl poměr šancí 1,4 pro diabetes a u pacientů nemocných déle než 10 let byl poměr šancí pro kolorektální karcinom a diabetes dokonce 1,6.

Řada prací prokazujících zvýšený výskyt kolorektálního karcinomu a střevních adenomů u diabetiků je nekonečná. Diabetes má však vliv i na prognózu onemocnění. V americké studii Meyerhardtově [14] byla prokázána horší prognóza diabetiků s kolorektálním karcinomem.

Po 5 letech nejevilo známky onemocnění 48 % diabetiků a 59 % nediabetiků. Průměrné přežití bylo u diabetiků 6 let a nediabetiků 11,3 roku.

Vztah kolorektálního karcinomu a diabetu jsme prokázali i v našich studiích [3]. Byl vypočten poměr šancí – odds ratio – na datech Všeobecné zdravotní pojišťovny ze 3 okresů v 90. letech minulého století. Poměr udává, kolikrát vyšší je šance na vznik nádoru u diabetika než u nediabetika. V tab. 3 jsou uvedeny poměry šancí, a to po řádcích celkově pro všechny lokalizace nádoru a dále jednotlivě pro karcinomy kolon, rektosigmoidea a rekta. Po sloupcích pak pro všechny pacienty, zvlášť pro muže a ženy, a zvlášť pro pacienty na inzulinu a bez inzulinu.

Prakticky ve všech polích (kromě jediného) tabulky byl zjištěn signifikantně vyšší odds ratio pro vznik nádoru u diabetiků. Rizika navíc systematicky stoupají směrem k rektu. Jsou také vyšší u diabetiků bez inzulinu. Riziko je mírně vyšší u žen.

Novější studie o vtahu diabetu a kolorektálního karcinomu

Rozsáhlá čínská studie z roku 2009 [15] zjistila při sledování 8 000 diabetiků 2. typu výskyt kolorektálního karcinomu u 1,821 vyšší u mužů a 1,364 vyšší u žen vůči kontrolní skupině.

Výsledky z britské databáze [16] ukazují i terapeutické souvislosti. Metformin snižoval výskyt kolorektálního karcinomu na polovinu a inzulinoterapie zvyšovala riziko 1,69 krát.

Tchajwanská práce [17] ukázala na souboru 800 000 diabetiků 2. typu 2krát vyšší riziko kolorektálního karcinomu u diabetiků a prokázala snížení rizika při léčbě metforminem na 0,36, tedy 3krát vůči kontrole. Data z DECODE study ze 17 evropských zemí ukazují, že riziko začíná stoupat již u prediabetu [18]. Jedna z novějších studií [17], na rozdíl od výše uvedené, neprokázala horší prognózu u diabetiků s kolorektálním karcinomem než u nediabetiků.

Možné patogenetické vztahy nádorů trávicího traktu, cukrovky a obezity

Vztahy mezi nádorovým a metabolickým onemocněním by se mohly před 20 lety zdát bizardní. Příznačný byl pouze vztah mezi hormony a hormonálně dependentními nádory. Dnes je diskutovaných mechanizmů vedoucích ke vzniku tumorů celá řada [19]. Možný je stimulační efekt hyperinzulinemie a IGF-1 na karcinogenezi a další růst nádorových buněk. Možný je dále vliv estrogenů vznikajících konverzí v tukové tkáni. Řada faktorů může být dietních. Karcinogenní nitrosaminy ze smažených a pečených pokrmů nepůsobí přímo na stěnu tlustého střeva. Dochází k jejich N-hydroxylaci v játrech, konjugují se s kyselinou glukuronovou a jsou secernovány do žluče. Působením bakteriální β-glukoronidázy a N-acetylázy střevní stěny vznikají ve střevě karcinogenní N-acetoxy sloučeniny. Reaktivní metabolity poškozují DNA střevních buněk. Příčinou však může být i porucha reparačních mechanizmů. Proliferaci střevních buněk může působit i amoniak. Vztahy mezi metabolickým syndromem a nádory mohou být dále způsobeny, podle prací na experimentálních zvířatech, i vztahem k receptorům PPAR γ a izotypům proteinkinázy C.

Jednou z příčin stoupajícího výskytu kolorektálního karcinomu ve vyspělých zemích je určitě i omezení příjmu vlákniny a převaha stravy živočišného původu nad rostlinnou. Velmi významný je i vliv fyzické aktivity. Fyzická aktivita v rozsahu stovek kcal týdně má vliv na snížení výskytu karcinomu prostaty, prsu, kolon. Zjištěny byly i farmakologické vlivy, zejména snížení výskytu kolorektálního karcinomu po salicylátech a nesteroidních antirevmatikách. Kromě výše uvedených teorií přibývají v poslední době i teorie vycházející ze změn střevní flory, ať již endogenních, či dietou indukovaných. Zvažován je význam probiotik na snížení rizik [20].

Závěr

Z uvedených prací vyplývají zásadní klinické skutečnosti:

1. Diabetes mellitus 2. typu je nepochybně rizikovým faktorem pro vznik kolorektálního karcinomu i střevních adenomů u mužů i žen.
2. Délka trvání diabetu riziko pravděpodobně dále zvyšuje.
3. Mírně vyšší riziko vzniká již u prediabetu.
4. Vliv diabetu na lokalizaci nádoru není v jednotlivých publikacích přesvědčivý, je snad větší u karcinomu rekta.
5. Léčba metforminem nepochybně snižuje riziko kolorektálního karcinomu.
6. Diabetiky 2. typu je třeba pokládat za osoby v riziku vzniku kolorektálního karcinomu. Je tedy plně na místě věnovat pozornost preventivnímu vyšetřování stolice na okultní a mikrocytární anémii a sideropenii. Ještě významnější je však pravidelné vyšetřování koloskopií.
7. U diabetiků je třeba věnovat vždy pozornost netypické abdominální symptomatologii a kromě kolorektálního karcinomu pomýšlet i na častější výskyt karcinomu jater a pankreatu.
8. U diabetiků je dále třeba uplatňovat preventivní režimová opatření – pravidelnou fyzickou aktivitu a dietu.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
www.lf1.cuni.cz
e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 13. 2. 2011