Inkretinová léčba a metabolický syndrom

Súhrn

Inkretinová léčba zahrnuje léčbu inkretinovými analogy (exenatid a liraglutid) a tzv. inkretinovými enhencery (gliptiny, resp. DPP-4 inhibitory – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin). Tato moderní léčba diabetu obvykle vede u diabetiků 2. typu k úspěšné redukci glykemie lačné i postprandiální a glykovaného hemoglobinu. Současně však významně zlepšuje všechny složky metabolického syndromu (dyslipidemii, hypertenzi, systémový zánět). Inkretinová analoga snižují také hmotnost, DPP-4 inhibitory jsou hmotnostně neutrální. U obou skupin léků se předpokládají pozitivní kardiovaskulární efekty a není zatím jisté, zda jsou přímo či nepřímo působené zlepšenou kompenzací složek metabolického syndromu.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu – inkretinová analoga – gliptiny – exenatid – liraglutid – sitagliptin – vildagliptin – saxagliptin – linagliptin – obezita – metabolický syndrom

Úvod

U celé řady antidiabetik byl v minulosti popsán efekt na zlepšení kompenzace některých složek metabolického syndromu [1]. Inzulinové senzitizéry snižují např. krevní tlak a pioglitazon zlepšuje i dyslipidemii, metformin má pozitivní kardiovaskulární efekty a někdy mírně snižuje hmotnost [2]. Zásadní komplexní efekt na složky metabolického syndromu je však spojován až s tzv. inkretinovou léčbou.

Léčba založená na inkretinech

V letech 2008–2009 byl do léčebné praxe zaveden nový léčebný princip – ovlivnění inkretinového systému [3]. Dvě nové skupiny, tzv. inkretinové enhencery (blokátory dipeptidázy-4 neboli gliptiny) a inkretinová analoga, se rychle staly velmi úspěšnými antidiabetiky. Je přitom zajímavé, že určitou blokádu DPP-4 mají i některé starší léky, např. metformin [4], a některé statiny.

Inkretinové enhencery

První zmínky o antidiabetickém efektu blokády dipeptidázy-4 v literatuře pocházejí z roku 1998 a klinické studie s blokátory tohoto enzymu pak byly zahájeny na přelomu let 2004 a 2005. O 3 roky později se stal tento princip v klinické praxi běžným. Ve vývoji je dnes nejméně 10  látek ze skupiny tzv. gliptinů [5]. V klinickém užívání jsou nyní 4: sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus) a saxagliptin (Onglyza), linagliptin (Ondero). Jsou to hmotnostně neutrální, úspěšná, per­orálně podávaná antidiabetika.

Všechny tři látky snižují glykovaný hemoglobin o asi 1 % v monoterapii. Pokud jde o kombinace s metforminem, bylo nejprve prokázáno, že oba léky jsou v účinku na HbA_1c prakticky ekvivalentní metforminu. V dalších studiích bylo u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem v monoterapii prokázáno, že přidání např. vildagliptinu či sitagliptinu vede znovu k poklesu HbA_1c, a to asi o 1 % během půlroční léčby. Překvapivým zjištěním bylo, že gastrointestinální vedlejší příznaky byly častější u pacientů léčených samotným metforminem v porovnání s pacienty léčenými kombinací.

Inkretinová analoga

Endogenní glukagon like peptid-1 se rozkládá rychle endogenní dipeptidázou-4. Kromě výše uvedené blokády dipeptidázy-4 a prodloužení efektu endo­genního GLP-1 je možné podávat látky rezistentní k dipeptidáze a zachovávající si efekt GLP-1. Prvním takovým inkretinovým mimetikem se stal injekčně podávaný exenatid – Byetta [3].

Exenatid (syntetický exendin-4) patří mezi tzv. inkretinová mimetika. Je v klinickém užívání již několik let v USA, od roku 2009 i u nás. Byl zachycen ve slinách americké ještěrky Gila monster, kde pravděpodobně působil jako inkretin. Je dobře tolerován a kromě toho, že výrazně snižuje glykemie bez vyvolání hypoglykemie, zlepšuje i sekreci endogenního inzulinu.

Liraglutid firmy Novo je inkretinový analog modifikovaný přidáním lipidového řetězce. Je již registrován a je možné ho podávat i u nás.

Oba léky je nutno podávat injekčně – exenatid (Byetta) 2krát denně, liraglutid (Victoza) 1krát denně. Až u poloviny pacientů vyvolávají dyspeptický syndrom, který však během několika týdnů mizí, a jen ojediněle je nutno lék vynechat. Snižují lačné i postpran­diální glykemie nejméně 4 mechanizmy – inzulinotropním efektem závislým na glukóze, supresí vysokých hladin glukagonu, zpomalením vyprazdňování žaludku a snížením příjmu jídla.

Na sekreci inzulinu působí jen v případě elevace glykemie. Sekrece inzulinu trvá, pokud je glykemie zvýšena, a pak se ztratí. Ani exenatid ani liraglutid tak nevyvolávají hypoglykemie a jsou schopny upravit i tzv. časnou fázi sekrece inzulinu, která chybí u diabetika 2. typu.

Zpomalují rovněž kinetiku žaludku. Prodlužují setrvání stravy v žaludku u zdravých i u diabetiků 2. typu. Snižují tak postprandiální glykemie. S tímto působením souvisí i nejčastější vedlejší účinek – nauzea.

Exenatid i liraglutid snižují podle studií příjem potravy až o 20 % a výrazně redukují hmotnost. Efekt na redukci hmotnosti přetrvává a hmotnost klesá i v 3letých studiích s exenatidem na rozdíl od efektu na kompenzaci diabetu, kdy se HbA_1c sníží, ale už dále neklesá. Pod vlivem exenatidu dochází k regeneraci a neogenezi β buněk a zároveň i snížení apoptózy β buněk. Zvětšuje se tak celková hmotnost β buněk.

Ve vývoji jsou léky podávané i v intervalech 1–2 týdnů – depotizovaný exenatid – Byetta once weekly, albiglutid a taspoglutid [5]. Studie s taspoglutidem byly v září roku 2010 pro vedlejší účinky zastaveny.

Inkretinová léčba ovlivňuje všechny 3 důležité složky metabolického syndromu – krevní tlak, obezitu i dyslipidemii.

Inkretinová léčba a krevní tlak

Diabetes typicky koinciduje s hypertenzí, a je proto důležité pohlížet rovněž při léčbě na obě onemocnění společně. Část antihypertenziv snižuje výskyt diabetu nebo snižuje inzulinorezistenci [6]. Nemají přitom velmi pravděpodobně přímý vliv na sekreci inzulinu. Významně však mohou ovlivňovat také proteinurii při diabetické nefropatii (ACE inhibitory a další). Významným úspěchem léčby hypertenze u diabetiků je zavedení nové třídy antihypertenziv – inhibitoru reninu aliskirenu s výrazným antiproteinurickým efektem [7]. To je po mnoha létech uplatnění nové třídy antidiabetik v léčbě hypertenze. Naopak některé jiné zkoušené třídy antihypertenziv – testované mimo jiné pro antiproteinurický efekt – nebyly úspěšné. Inkretinová léčba snižuje krevní tlak velmi významně [8]. Je tak možné, že další vývoj povede k vytvoření nové třídy antihypertenziv na inkretinovém principu, ač přesný mechanizmus tohoto efektu neznáme.

Pokles krevního tlaku byl v mnoha studiích popsán po inkretinových analogách exenatidu i liraglutidu i po DPP-4 inhibitorech sitagliptinu, vildagliptinu a saxagliptinu u diabetiků 2. typu [3,8]. Tato antidiabetika nevyvolávají hypoglykemie, a proto nepřekvapí, že byl efekt testován i u hypertoniků bez diabetu (tab. 1) [9,10]. V zaslepené studii s placebem a dvěma dávkami sitagliptinu, 100 a 50 mg 2krát denně, byl sitagliptin podáván diabetikům s mírnou hypertenzí po dobu 5 dnů. Krevní tlak klesal mírně a 5. den, podle dávky, o 2–3 mm Hg systolického i diastolického krevního tlaku. Exenatid, podávaný u nás již běžně jako injekční antidiabetikum, rovněž významně snižuje krevní tlak [11]. Obr. 1 ukazuje pokles krevního tlaku při podávání exenatidu u diabetiků 2. typu v monoterapii. To potvrdily i další zaslepené studie s exenatidem [12]. Grafy jsou ze studií s podáváním inkretinového analoga liraglutidu (obr. 2) v kombinaci s dalšími antidiabetiky v souboru studií LEAD [3]. Liraglutid vede k významnému poklesu krevního tlaku, který bývá srovnáván až se studiemi s antihypertenzivy. Prakticky všechny studie s liraglutidem v programu LEAD ukázaly významný pokles krevního tlaku. Toto snížení průměrně o 5,6 mm Hg je srovnáváno s anti­hypertenzivy ve studii ADVANCE [13]. Lze nepřímo odhadovat, že takové snížení znamená u diabetika až 18% snížení kardiovaskulárního rizika.

Podle zmíněné studie se zdá, že, podobně jako u sitagliptinu, je působení na pokles krevního tlaku signifikantní, ale je menší u nediabetiků než u diabetiků.

Z DPP-4 inhibitorů (tzv. inkretinové enhencery) je to např. vildagliptin, po němž je u diabetiků doložen pokles krevního tlaku (obr. 3) [3].

Lze tedy shrnout, že dnes užívané léky působící na inkretinovém principu, ať již ze skupiny DPP-4 inhibitorů či inkretinových analog, nepochybně snižují krevní tlak u diabetiků a mírně i u nediabetiků. Mechanizmus, jakým inkretinová mimetika či analoga takto významně snižují krevní tlak, je nejasný.

Inkretinová analoga a hmotnost

O problematice inkretinových analog a hmotnosti jsme referovali ve Vnitřním lékařství podrobně již v minulém roce [14]. Jen stručně zopakujme, že hmotnostní neutralita je prokázána u diabetiků 2. typu u sitagliptinu, vilda­gliptinu i saxagliptinu. Exenatid trvale snižuje hmotnost u diabetiků 2. typu v 3leté studii [15] a ve výše uvedeném sledování u nediabetiků (tab. 1). Ve 3,5leté studii redukuje hmotnost 84 % diabetiků 2. typu (obr. 4). Po liraglutidu klesá hmotnost u diabetiků v 1. roce a dále stagnuje. Efekt na redukci hmotnosti u nediabetiků s metabolickým syndromem byl exaktně popsán v zaslepené studii [16].

Inkretinová analoga a dyslipidemie

Klasická dyslipidemie metabolického syndromu je charakterizována poklesem HDL-cholesterolu, vyššími triglyceridy a výskytem malých denzních LDL částic [2].

Efekt na vzestup HDL-cholesterolu je u studií s inkretinovou léčbou u diabetiků 2. typu zaznamenáván nejčastěji [17,18], dále je obvykle popsán efekt na snížení triglyceridů. Typický dlouhodobý účinek ukazuje např. 3,5letá studie s exenatidem [15] (tab. 2). Je zajímavé, že ve studiích s nediabetiky signifikantní vzestup HDL v souvislosti s exenatidem popsán nebyl (tab. 1). Snížení obsahu malých denzních LDL částic je popsáno již ve velmi starých studiích [19]. Typický efekt na snížení triglyceridů a vzestup HDL-cholesterolu je popsán prakticky ve všech studiích s gliptiny.

Další složky metabolického syndromu a inkretinová léčba

V dalších studiích s inkretinovou léčbou [18,20] byl prokázán pokles jaterní steatózy a pokles systémového zánětu, tedy pokles CRP. Antiaterogenní působení inkretinové léčby je tedy velmi komplexní.

Závěr

Inkretinovým mechanizmem působící antidiabetika, jak DPP-4 inhibitory, tak inkretinová mimetika, zlepšují nejasným mechanizmem složky metabolického syndromu od krevního tlaku až po dyslipidemii a systémový zánět. Dochází tak nepochybně k významnému snížení kardiovaskulárního rizika. Tento efekt na složky metabolického syndromu je podle několika studií pravděpodobně přítomen i u nediabetiků s metabolickým syndromem. Není tedy vázán na pokles glykemie. Bylo zahájeno mnoho dalších studií s inkretinovými analogy i DPP-4 inhibitory s cílem prokázat kardiovaskulární efekty jako primární cíl studie. S ohledem na komplexní efekt této léčby na metabolický syndrom je velmi pravděpodobné, že se i kardiovaskulární efekty podaří přímo prokázat.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
www. lf1.cuni.cz
e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 13. 2. 2011