Hypertenze a kardiovaskulární komplikace chronického selhání ledvin

Súhrn

Chronické selhání ledvin je spojeno s výrazně vyšším kardiovaskulárním rizikem v důsledku zvýšeného výskytu kardiovaskulárních rizikových faktorů (hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidemie). Příčinou kardiovaskulární mortality je zvýšený výskyt hypertrofie levé komory srdeční, ischemické choroby srdeční a chronického srdečního selhání. Léčba je zaměřena na rizikové faktory, především vysoký krevní tlak již u pacientů s chronickým onemocněním ledvin mírného až středního stupně, u pacientů v chronickém selhání ledvin ale často selhává.

Klíčová slova:
chronické selhání ledvin – kardiovaskulární komplikace – arteriální hypertenze – antihypertenziva

Úvod

Pod pojmem chronické selhání ledvin (CHSL) se obvykle rozumí konečná fáze chronického onemocnění ledvin (CKD) s poklesem glomerulární filtrace pod 0,25 ml/s. CHSL vyžadující léčbu náhradou funkce ledvin (dia­lýzou nebo transplantací) je poměrně vzácné. V České republice postihuje méně než 0,1 % populace (asi 800 pacientů na milion obyvatel). Dialyzovaní pacienti s CHSL mají ovšem velmi špatnou prognózu (roční mortalita je asi 15–20 %) [1].

Nejčastější příčinou CHSL je diabetická nefropatie, dále ischemická choroba ledvin, primární a sekundární glomerulopatie, chronická tubulointersticiální nefritida a autozomálně dominantně dědičná polycystická choroba ledvin. Chronické selhání ledvin často probíhá klinicky téměř bez příznaků nebo zcela asymptomaticky. Pacient si může všimnout změny vzhledu nebo množství moče, může trpět poly­urií, polydipsií či sklonem k dehydrataci, ale také otoky, oli­gurií nebo anurií. Často se vyskytuje dušnost v důsledku hypervolemie, metabolické acidózy a anémie. Velmi často se onemocnění projeví příznaky vyplývajícími z arteriální hypertenze, jako jsou bolesti hlavy nebo obtíže se zrakem. Časté jsou gastrointestinální příznaky nebo únava, jejíž hlavní příčinou je anémie. Výskyt nechutenství, nevolnosti a zažívacích obtíží často provází progresi CHSL a akcentuje nutnost zahájení dialyzační léčby.

Pacienti se selháním ledvin mají ve srovnání s běžnou populací zhruba 10krát vyšší kardiovaskulární mortalitu [2]. Příčinou zvýšené kardiovaskulární mortality u dialyzovaných nemocných je ve srovnání s osobami stejného věku zvýšený výskyt hypertrofie levé komory srdeční, ischemické choroby srdeční a chronického srdečního selhání už při zahájení dialyzační léčby [3]. K vývoji kardiovaskulárních kompli­kací tak dochází již u nemocných s mírnou až středně závažnou chronickou renální insuficiencí. Kardio­vaskulární mortalita a morbidita se zvyšují již při poklesu glomerulární filtrace pod 1 ml/s/1,73 m² a s poklesem glomerulární filtrace dále rostou. U pacientů s chronickým selháním ledvin se častěji vyskytují běžné kardiovaskulární rizikové faktory, jako je hypertenze, hyperlipidemie a diabetes mellitus. Některé rizikové faktory jsou chronickým selháním modifikovány: dyslipidemie, oxidační stres, chronický zánět nebo hyperhomocysteinemie; a některé rizikové faktory jsou pro chronické selhání ledvin specifické: hyperhydratace, anémie či poruchy kalciumfosfátového metabolizmu.

V roce 2002 publikovala americká National Kidney Foundation (NKF) praktická doporučení týkající se hodnocení, klasifikace a stratifikace chronických onemocnění ledvin (K/DOQI Guidelines) [4]. Klasifikace je založena na hodnocení glomerulární filtrace. K odhadu glomerulární filtrace byla použita kalkulace dle studie MDRD podle Leveyho. K výpočtu stačí věk, pohlaví a sérový kreatinin. Z důvodů jednoduchosti lze použít jen s menší přesností kalkulaci glomerulární filtrace podle Cockrofta a Gaulta: C_kreat = (140 – věk) × hmotnost/49 × sérový kreatinin. Sérový kreatinin je udáván v μmol/ l a kalkulovaná glomerulární filtrace je udávána v  ml/s. Vzorec udává kalkulovanou GF pro muže, pro ženy se vypočtené číslo násobí koefi­cientem 0,85 (tab. 1).

Kardiovaskulární komplikace u pacientů s chronickým selháním ledvin

Hypertrofie levé komory u dialyzovaných nemocných

Hypertrofie levé komory (HLK) se vyvíjí již v predialyzačním období, rozhodujícím faktorem přispívajícím ke vzniku koncentrické hypertrofie je nedostatečně korigovaná arteriální hyper­tenze, faktorem přispívajícím k vývoji dilatace levé komory je anémie. Výskyt HLK srdeční se zvyšuje také s dobou dialýzy [5,6]. HLK byla nalezena asi u 30–45 % pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kteří ještě nebyli zařazeni do dia­lýzy [7]. Koncentrická HLK byla echograficky prokázána u 42 % pacientů na začátku dia­lýzy a u 75 % pacientů po 10 letech dialýzy [8]. HLK je důležitým prediktorem mortality u pacientů s CKD, např. v prospektivní studii 1 249 starších jedinců s průměrnou glomerulární filtrací 0,5 ml/s/1,73 m² byla HLK spojena s větším výskytem absolutního rizika, než je riziko spojené s DM, kouřením a systolickou hypertenzí [9]. U pacientů s terminálním selháním ledvin a u nemocných v dia­lyzačním programu figurují další faktory, které mohou zhoršovat volumové přetížení levé komory srdeční, zejména to je chronická hypervolemie a hyperkinetická cirkulace v důsledku arteriovenózního zkratu. Mortalita dialyzovaných nemocných závisí na echokardiografickém nálezu v době zahájení léčby. Z kohorty 433 dialyzovaných pacientů přežívalo 6 let po zahájení dialyzační léčby 70 % nemocných se vstupně normálním echokardiografickým nálezem, 40 % nemocných se vstupním nálezem koncentrické hypertrofie levé komory srdeční, 25 % nemocných s excentrickou hypertrofií (dilatací) levé komory a jen 10 % nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory [10]. U dialyzovaných pacientů s nedilatovanou levou komorou zvyšuje mortalitu výrazně zvýšená hmotnost stěny levé komory, u pacientů s dilatací levé komory je pro prognózu nemocných důležitější rozsah dilatace levé komory než hmotnost stěny levé komory [11]. Pokles indexu hmotnosti levé komory nejlépe koreluje s poklesem krevního tlaku [12]. K regresi hypertrofie levé komory dochází u části nemocných po transplantaci ledvin. Normalizace hemoglobinu nevede u dialyzovaných pacientů s normální systolickou funkcí k regresi hypertrofie levé komory, ale zabrání zřejmě progresi dilatace levé komory [13]. Hypertrofie levé komory je tedy u dialyzovaných pacientů častým nálezem, který závažně ovlivňuje jejich kardiovaskulární prognózu. Ovlivnění již vyvinuté hypertrofie levé komory je obtížné, hlavním cílem by měla být její prevence, nebo alespoň co nejčastější léčba (zejména kontrola krevního tlaku, hydratace a průtok arteriovenózním shuntem).

Ischemická choroba srdeční u dialyzovaných pacientů

U pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin dochází k výskytu řady faktorů, které přispívají k vzniku či progresi aterosklerózy. Obvykle zjišťujeme hypertriglyceridemii se vzestupem VLDL, IDL a malých denních LDL. Často je zvýšen fibrinogen, lipoprotein A a homocystein. K vývoji aterosklerózy také přispívá s uremií často spojovaný chronický zánět se zvýšením CRP a IL-6, oxidační stres a poruchy kalciumfosfátového metabolizmu [14]. Prevalence angiograficky prokázaných významných stenóz koronárních tepen kolísá u dialyzovaných pacientů od 24 % u mladých nediabetiků, vyšetřovaných před zařazením do čekací listiny na transplantaci ledviny, až po 85 % u dlouhodobě dialyzovaných dia­betiků starších 45 let [15]. Pacienti s chronickým selháním ledvin mají mnohem častější komplikované kalcifikované léze, podobně jako diabetici. Hlavní rozdíl mezi pacienty s chronickým selháním ledvin a normální renální funkcí je tedy ve složení aterosklerotických plátů, nikoli v jejich velikosti. Uremičtí pacienti s koronární aterosklerózou mají ve srovnání s uremickými pacienty bez aterosklerózy vyšší hladiny lipidů, lipoproteinu A a fibrinogenu [16]. Dialyzovaní pacienti s anamnézou anginy pectoris nebo infarktu myokardu mají významně vyšší mortalitu a riziko rozvoje chronického srdečního selhání [17]. Bolesti na hrudi jsou u dialyzovaných pacientů velmi nespolehlivým ukazatelem ischemické choroby srdeční. Angina pectoris se může vyskytovat u mnoha dialyzovaných pacientů s normálním koronarografickým nálezem, což může souviset s anémií a hypertrofickým myokardem [18]. Dialyzovaní pacienti mohou mít asymptomatickou, těžkou koronární sklerózu, někdy i s kritickými lézemi kmenů koronárních tepen, snad v důsledku uremické autonomní neuropatie a omezené fyzické zátěže [16]. Dušnost nemusí být spolehlivým příznakem, protože může být vyvolána anémií, převodněním či těžkou metabolickou acidózou. Prognóza dialyzovaných pacientů s akutním infarktem myokardu je velmi špatná, roční přežití je 53 % [19]. Nespolehlivé jsou i další běžně používané metody. Dialyzovaní pacienti mají často abnormální klidové EKG, zejména v důsledku hypertrofie levé komory a iontových změn. Zátěžové EKG je limitováno anémií, svalovou slabostí, bolestmi kloubů a obtížnou interpretací změn tepové frekvence při autonomní neuropatii. V současné době je tak u dialyzovaných pacientů koronarografie jedinou spolehlivou metodou k průkazu přítomnosti a závažnosti koronární aterosklerózy [20].

Hypertenze a chronická onemocnění ledvin

Renální hypertenze se v celkové populaci hypertoniků vyskytuje v 5–6 % [21]. Podle současné klasifikace chronických onemocnění ledvin se odhaduje, že 10 % dospělé populace má nezávažné postižení ledvin charakterizované přítomností mikroalbuminurie nebo mírně sníženou filtrační funkci ledvin (GF < 60 ml/min/1,73 m²), většina z nich má současně i arteriální hypertenzi. V posledním období dochází především k vzestupu 2 skupin onemocnění – diabetické nefropatie na podkladě diabetes mellitus 2. typu a vaskulární nefropatie, která zahrnuje především renální důsledky hypertenze (hypertenzní nefrosklerózu) a ischemickou nefropatii (vznikající na podkladě oboustranného aterosklerotického obliterujícího postižení renálních tepen). U osob s onemocněním ledvin bez výraznější poruchy ledvinné funkce je prevalence renální hypertenze až 60 % a dále stoupá s rozvojem CKD [22]. Vyskytuje se u 70–90 % pacientů léčených konzervativně pro chronickou ledvinnou nedostatečnost. V průběhu dialýzy nastává v 50–70 % a u pacientů s peritoneální dialýzou v 30–80 % [4].

Při vzniku hypertenze u pacientů s CKD se uplatňuje [23]:

• retence sodíku a vody (u 85–90 %),
• zvýšená aktivace sympatiku,
• aktivace (nedostatečná suprese) RAS,
• endoteliální dysfunkce (endotelin, NO),
• parathormon, erytropoetin,
• kalcifikace aortální stěny.

Léčba hypertenze u pacientů s CKD

Doporučení ESH/ESC z roku 2007 uvádělo snížení krevního tlaku pod 130/80 mm Hg u pacientů s onemocněním ledvin, nicméně důkazy o přínosu intenzivnější léčby chybí [24]. V posledních letech nebyla dokončena žádná velká studie zaměřená na pacienty s renální insuficiencí a v žádné nebyl cílový TK pod 130 mm Hg. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií u dialyzovaných pacientů prokázala, že antihypertenzní terapie snížila kardiovaskulární příhody o 29 %, celkové o 20 % a kardiovaskulární mortalitu o 29 %. Pokles tlaku byl o 4,5/2,3 mm Hg [25]. Bohužel chybí informace o absolutní hodnotě dosaženého krevního tlaku. Nejčastěji užívané blokátory systému renin-angiotenzin u pacientů s renální insuficiencí mají navíc zřejmě samy o sobě specificky nefroprotektivní účinek, což dále znesnadňuje posouzení vlivu samotného krevního tlaku na prognózu pacientů.

Na základě aktuálních dat jsou cílové hodnoty zpochybňovány a vyžadují ověření velkými prospektivními randomizovanými studiemi. Doporučené cílové hodnoty TK se pohybují v rozmezí 130–139/80–85 mm Hg se snahou dosáhnout nižší hranice rozmezí.

Léčebné postupy zahrnují nefarmakologická opatření, farmakologickou léčbu a také invazivní výkony, např. nově zaváděnou sympatickou denervaci renálních arterií.

Farmakologická léčba vyžaduje u většiny pacientů kombinaci více anti­hypertenziv [24].

1. Zahájení léčby: inhibitory ACE nebo AT₁ blokátor nebo kombinaci obou lékových skupin u proteinurických nemocných.
2. Při nedostatečném účinku – přidání diuretika nebo blokátoru kalciových kanálů.
3. Není-li dosaženo kontroly hypertenze – kombinace s centrálně působícím antihypertenzivem, α₁-blokátorem nebo beta-blokátorem.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitory ACE)

Před zahájením léčby inhibitory ACE je třeba posoudit funkci ledvin, stav vodní a elektrolytové rovnováhy a samozřejmě kontraindikace. Je nutné vysadit kalium šetřící diuretika. Protože jsou všechny inhibitory ACE vylučovány ledvinami, léčbu zahajujeme nízkou dávkou. Výhodné je použití některých inhibitorů ACE, které jsou kromě ledvin vylučovány také játry – fosinopril, spirapril a trandolapril. Při zvyšování dávky je třeba monitorovat renální funkce a sérový draslík. Důvodem pro přerušení léčby mohou být nežádoucí účinky: kašel, zhoršení funkce ledvin, hyperkalemie, angioneurotický edém, exantém či dyspepsie.

Antagonisté angiotenzinu II – blokátory AT₁ receptorů

Mají srovnatelný účinek s ACE inhibitory na snížení krevního tlaku a na proteinurii. AT₁ blokátory nezvyšují hladinu bradykininu a ve srovnání s inhibitory ACE méně ovlivňují funkci ledvin. Zvýšená opatrnost se doporučuje při hodnotě clearance kreatininu < 0,25 ml/s. AT₁ blokátory patří mezi nejlépe snášená antihypertenziva. Mohou se kombinovat s inhibitory ACE, diuretiky, blokátory kalciových kanálů a beta-blokátory. Kombinace AT₁ blokátorů s inhibitory ACE výrazně snižuje proteinu­rii jak u diabetických, tak i u nediabetických onemocnění ledvin [26,27].

Blokátory kalciových kanálů (BKK)

Antiproteinurický účinek při léčbě dia­betických i nediabetických nefropatií byl prokázán při použití nedihydropyridinových BKK (verapamil). Podání retardovaných dihydropyridinových BKK u hypertoniků s CHRI nevyžaduje úpravu dávkování, naopak u verapamilu je nutná restrikce denní dávky.

Diuretika

V léčbě jsou využívány i malé dávky thiazidů (hydrochlorothiazid 12,5 mg, indapamid 1,25 mg). Jejich účinek však výrazně klesá při hladině sérového krea­tininu > 220 μmol/ l, kdy již musí být nahrazovány kličkovými diuretiky. Výhodné je i dávkování 2krát denně. Kalium šetřící diuretika zvyšují riziko hyperkalemie u závažnějších poruch funkce ledvin při současném podání inhibitorů ACE, nesteroidních antirevmatik a neselektivních beta-blokátorů.

Beta-blokátory

Beta-blokátory působí na β₁-receptory, které nacházíme především v srdci a ledvinách. Důležitá je blokáda sympatické aktivity a snížení tvorby reninu. Snížené dávkování u osob se závažným CKD je nutné u hydrofilních beta-blokátorů.

Centrálně působící antihypertenziva

Centrálně působící antihypertenziva jsou jediní agonisté v léčbě hypertenze. Jsou to agonisté I₁ imidazolinových receptorů (moxonidin, rilmenidin). Urapidil je lék s centrálním i periferním účinkem na α receptory.

Blokátory periferních α₁-adrenergních receptorů

Blokátory periferních α₁-adrenergních receptorů vedou k poklesu krevního tlaku snížením periferní cévní rezistence. U mužů s benigní hyperplazií prostaty současně ovlivňují dynamickou složku obstrukce močových cest.

Přímý inhibitor reninu

Aliskiren je perorálně podávané anti­hypertenzivum, jehož mechanizmus účinku spočívá v přímé inhibici reninu. V dávkách 150–300 mg 1krát denně prokázal účinnost v léčbě hyper­tenze a renoprotektivní účinky. Je velmi dobře snášen. Studie AVOID (Aliskiren in the evaluation of proteinuria in diabetes trial) byla mezinárodní, randomizovanou, dvojitě slepou studií, do které bylo zařazeno 599 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a nefropatií. Primárním cílem bylo procentuální snížení poměru albumin/kreatinin. Léčba byla zahájena maximální doporučenou renoprotektivní dávkou losartanu 100 mg denně a mohla být přidána další anti­hypertenzní léčba s cílem dosáhnout krevního tlaku < 130/80 mm Hg. Po dobu 3 měsíců dostávali randomizovaní pacienti 150 mg aliskirenu a dále byla dávka zvýšena na 300 mg, účinek byl srovnáván s podáním placeba. Léčba 300 mg aliskirenu denně vedla k poklesu poměru albumin/krea­tinin o 20 % ve srovnání s placebem. Snížení o 50 % a více bylo dosaženo u 24,7 % pacientů, kteří dostávali aliskiren, ve srovnání s 12,5 % pacientů v placebové skupině. Rozdíl v krevním tlaku byl minimální. Aliskiren může v doporučené dávce působit renoprotektivně nezávisle na poklesu TK u pacientů s hypertenzí, s diabetes mellitus 2. typu a u pacientů s nefropatií [28].

Ačkoli se u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vyskytuje zvýšená prevalence téměř všech kardiovaskulárních rizikových faktorů, je přínos řady z nich k zvýšené kardiovaskulární mortalitě a morbiditě zajímavý v tom, že na rozdíl od běžně populace roste u pacientů s chronickým selháním ledvin kardiovaskulární riziko nejvíce při poklesu těchto parametrů pod určitou hranici [29].

Kardiovaskulární riziko u pacientů s chronickým selháním ledvin léčených hemodialýzou i peritoneální dialýzou strmě roste při poklesu systolického krevního tlaku pod 110 mm Hg [30]. Předpokládá se, že hlavním důvodem je častá koincidence hypotenze s chronickým srdečním selháním, které je u pacientů s chronickým selháním ledvin velmi časté. Vysokou mortalitu mají i pacienti s chronickým selháním ledvin a nízkým indexem tělesné hmotnosti a nízkým sérovým cholesterolem [31].

Závěr

Kardiovaskulární komplikace jsou u dialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin výrazně častější než v běžné populaci a jsou hlavní příčinou vysoké mortality těchto nemocných. Kardiovaskulární riziko stoupá již velmi časně i s jen mírným poklesem renální funkce a pravděpodobně dále narůstá s progresí chronické renální insuficience. Prognózu dialyzovaných pacientů nepříznivě ovlivňuje jak přítomnost hypertrofie levé komory srdeční, tak ischemické choroby srdeční. I když jsou terapeutické intervence zaměřeny na regresi hypertrofie levé komory a koronární revaskularizaci efektivní i u dialyzovaných pacientů, účinnější je pravděpodobně prevence rozvoje těchto komplikací již ve fázi chronické renální insuficience, zejména účinná léčba hypertenze a dyslipidemie.

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
www.fnusa.cz
e-mail: miroslav.soucek@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 2. 5. 2011