Postižení jater u nemocných s ne-Hodgkinovým lymfomem

Hepatic involvement in patients with non‑Hodgkin’s lymphoma

Non‑ Hodgkin’s lymphoma (NHL) represent the most frequent hematological malignancy with frequent extranodal involvement. We have identified 79 pts (4.6%) out of 1,712 patients with NHL, who were diagnosed in our center between 1999–2010. Five cases were primary extranodal lymphomas and we have observed one primary hepatic lymphoma (0.015%). The most frequent (61.3%) NHL subtype in our cohort was diffuse large B‑ cell lymphoma. B‑ NHL formed 92.4% of all lymphomas. We have observed high number of HBsAg positive patients (10%). The whole group have poor prognostic features with high number of patients (85%) with intermediate‑ high and high risk according to international prognostic index. The patients were treated with chemotherapy in 95%, B‑ NHL patients recieved immunochemotherapy with rituximab in 77%. The median progression free survival, resp. overall survival 4.6, resp. 8.4 years in the whole group and 1.4, resp. 8.4 years in diffuse large B‑ cell lymphoma were observed with median follow-up 4.5 years. The outcome of T‑ NHL patients was significantly worse with overall survival median 1.2 vs 8.4 years (p < 0.033). The patients with B‑ NHL treated by immunochemoterapy with rituximab had significant death risk reduction (HR 0.44, p = 0.03) compared to the patients treated with chemotherapy.

Key words:
lymphoma – non‑Hodgkin’s lymphoma – hepatic impairment – extranodal impairment – immunochemotherapy – rituximab

Autori: M. Trněný ¹; J. Šálková ¹; J. Dlouhá ¹; J. Stříteský ²
Pôsobisko autorov: I. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MU Dr. Marek Trněný, CSc. ¹; Ústav patologie 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta doc. MU Dr. Pavel Dundr, Ph. D. ²
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2013; 59(7): 606-611
Kategória:

Súhrn

Ne-Hodgkinovy lymfomy (NHL) jsou nejčastějším krevním nádorem s velmi častým extranodálním postižením. V souboru 1 712 nemocných diagnostikovaných v letech 1999– 2010 jsme zachytili 79 nemocných (4,6 %) s postižením jater. V 5 případech se jednalo o primárně extranodální postižení, v 1 případě (0,015 %) o primární lymfom jater. Nejčastějším podtypem byl difuzní velkobuněčný lymfom (62,0 %), B‑ NHL tvořily 92,4 %. U nemocných jsme zaznamenali v 10 % výskyt HBsAg pozitivity. Skupina nemocných byla charakterizována nepříznivou prognózou dle mezinárodního prognostického indexu, kdy vyšší riziko mělo 85 %. Nemocní byli léčeni chemoterapií (95 %), v případě B‑ NHL v 77 % imunochemoterapií. S mediánem sledování 4,5 roku jsme pozorovali v celé skupině medián doby do progrese, resp. medián celkového přežití 4,6, resp. 8,4 roku. U nemocných s difuzním velkobuněčným lymfomem byl medián doby do progrese, resp. medián celkového přežití 1,4, resp. 8,4 roku. Nemocní s T‑ NHL mají signifikantně kratší medián přežití proti B‑ NHL (1,2 vs 8,4 roku, p < 0,033). Nemocní s B‑ NHL, kteří byli léčeni imunochemoterapií, měli signifikantně nižší riziko úmrtí proti nemocným léčeným jen chemoterapií s HR 0,44 (p = 0,03).

Klíčová slova:
lymfom – ne-Hodgkinovy lymfomy – postižení jater – extranodální postižení – imunochemoterapie – rituximab

Úvod

Ne-Hodgkinův lymfom (NHL) je heterogenní skupina lymfoproliferativních chorob, které vycházejí z B‑ či T‑lymfocytů v různé fázi jejího vývoje. Tvoří ji více než 40 podtypů a v současnosti platná WHO klasifikace [1] zahrnuje do stejné skupiny chronickou lymfatickou leukemii (CLL), která je považována za stejnou jednotku jako lymfom z malých lymfocytů (SLL), či akutní lymfoblastovou leukemii (ALL), která je považována za stejnou jednotku jako lymfoblastový lymfom (LL). NHL se manifestují nejčastěji postižením mízních uzlin, ale u velké části nemocných, až v 80 %, nacházíme extranodální postižení [2,3]. Nejčastějšími místy extranodálního postižení jsou kostní dřeň, zažívací trakt, plíce, kosti, játra a další. Postižený může být prakticky jakýkoli tělesný orgán. Za zvláštní skupinu můžeme považovat NHL, které vznikají primárně extranodálně. Sem jako nejčastější skupinu řadíme lymfomy z marginální zóny primárně extranodální, které vycházejí z MALT tkáně (mucosa‑ associated lymphoid tissue) a které postihují zejména zažívací trakt, ale mohou postihnout jakýkoli orgán.

Vývoj péče o nemocné s NHL prodělal dramatický vývoj a můžeme zaznamenat několik přelomových období. Nejprve to bylo v 70. letech minulého století, kdy byla do léčby zavedena kombinovaná chemoterapie CHOP [4], poté na přelomu století, kdy byla zavedena do léčby chimérická monoklonální protilátka rituximab (původně IDECC2B8) [5]. Současně s tím došlo k výraznému zlepšení možností hodnocení odpovědi pomocí celotělové pozitronové emisní tomografie (PET) [6] a k dalším pokrokům v oblasti znalostí týkajících se patogeneze. To vše vedlo k současnému výraznému zlepšení osudu nemocných s NHL.

Cílem tohoto sdělení je přehled zkušeností našeho pracoviště s lymfomy, které postihují játra, se zaměřením na léčebné výsledky u těchto nemocných.

Metodika

Jedná se o retrospektivní hodnocení nemocných s NHL, kteří byli na našem pracovišti diagnostikováni v letech 1999– 2010. Z těchto nemocných byli vybráni ti, kteří měli postižená játra. Definice postižení jater byla: zvětšení jater palpačně a na zobrazovacích metodách se současnými patologickými hodnotami jaterních testů, ložiskové postižení jater při vyšetření zobrazovacími metodami, u části pacientů bylo postižení verifikováno histologicky. Stanovení diagnózy pomocí imunohistochemických metod bylo provedeno na jednom z referenčních pracovišť Kooperativní lymfomové skupiny, většina na Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze. Terapie nemocných byla volena podle histologického typu, rizikových faktorů a stavu nemocného. Sledování nemocných probíhalo podle standardních doporučení. Všichni nemocní podepsali informovaný souhlas se zpracováním dat. Pravděpodobnost přežití byla počítána metodou podle Kaplan Maiera, rozdíl v přežití log rank testem.

Výsledky

V letech 1999– 2010 bylo na I. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze přijato do péče celkem 1 712 nemocných s diagnózou NHL. Nejčastějším podtypem byl difuzní velkobuněčný lymfom se 40,8 %, následovaný folikulárním lymfomem (FL) s 19,4 %. NHL vycházející z T buněk tvořily 5,8 %. Věkový medián celé skupiny byl 60 let (17– 97). Extranodální postižení bylo zjištěno u 1 275 nemocných (74,5 %). Nejčastější extranodální lokalizací bylo postižení kostní dřeně v 620 případech (36,2 %), zažívací trakt ve 172 případech (10,4 %), plíce a pleura v 154 případech (9,0 %), kosti v 99 případech (5,8 %), CNS v 98 případech (5,7 %), kůže v 91 případech (5,3 %) a játra v 79 případech (4,6 %).

Pouze extranodální postižení bylo zaznamenáno u 326 nemocných (19,0 %). V tomto případě bylo nejčastějším místem postižení CNS v 73 případech (22,4 %), zažívací trakt v 61 případech (18,7 %), kostní dřeň v 52 případech (16,0 %), kosti ve 31 případech (9,5 %), plíce ve 13 případech (4,0 %), játra byla součástí primárně extranodálního postižení v 5 případech (1,5 %).

Jaterní postižení bylo zachyceno u 79 nemocných. V 74 případech se jednalo o postižení zároveň uzlinové, v 5 případech primárně extranodální a z toho v 1 případě představovala játra jedinou postiženou lokalizaci. Tab. 1 shrnuje základní charakteristiky. Věkový medián byl 61,5 roku (23– 81), poměr mužů a žen byl zhruba 2 : 1 (62,5 % oproti 37,5 %). Nejčastějším histologickým podtypem byl difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL) u 49 nemocných (61,5 %), následovaný folikulárním lymfomem u 4 nemocných (5,0 %), Burkittovým lymfomem a lymfomem z marginální zóny po 3 nemocných (3,8 %), T lymfomy byly diagnostikovány u 6 nemocných, z toho u 2 se jednalo o hepatosplenický γ/δ lymfom. U 14 nemocných se jednalo o jiné podtypy nebo byla diagnóza stanovena obecně jako B‑ NHL bez bližšího určení.

**Tab. 1. Charakteristika nemocných s NHL a jaterním postižením.**

Postižení lymfomem bylo stanoveno na základě histologie z jiné lokalizace a nálezu zvětšených jater a alterací jaterních testů nevysvětlitelné jiným způsobem u 15 nemocných (19 %) a nálezu ložiskového postižení u 46 nemocných (58,2 %). Histologické vyšetření vedlo k závěru postižení jater lymfomem u 18 nemocných (22,8 %) (obr. 1). Rozsah onemocnění byl v 75 případech (96 %) hodnocen jako klinické stadium (KS) IV, ve 3 případech jako KS II a v jednom jako KS I. Hladina LDH byla hodnotitelná u 76 nemocných a z nich byla u 67 (88,2 %) zvýšená. Celkový stav hodnocený podle WHO „performance score“ (PS) byl stanoven jako 0 či 1 u 33 nemocných (41,8 %), jako 2 a vyšší u 46 nemocných (58,2 %). Riziko podle mezinárodního prognostického indexu (IPI) bylo hodnoceno jako nízké či středně nízké u 11 nemocných (14,7 %), jako středně vysoké či vysoké u 64 nemocných (85,3 %).

Obr. 1. Imunohistochemický obraz nálezu jater postižených lymfomem. a: hematoxylin-eozin (zvětšeno 20krát), b: CD20 (zvětšeno 20krát), c: MIBI1 (zvětšeno 20krát) (laskavostí as. MUDr. J. Stříteského, CSc.).

Výsledky HBsAg byly k dispozici u 60 nemocných, z nich mělo 6 (10,0 %) pozitivní nález, HCV pozitivita měřená protilátkami byla k dispozici u 50 nemocných a u 1 byl nález pozitivní (2,0 %).

Při hodnocení největší skupiny (49 nemocných) lymfomu s jaterním postižením, DLBCL, byly zaznamenány následující charakteristiky (tab. 1). Jednalo se o skupinu se srovnatelným zastoupením mužů (n = 26) a žen (n = 23) s věkovým mediánem 61,5 roku (23– 81). Pokročilé klinické stadium IV bylo pozorováno u 94 % nemocných, vyšší hladina LDH u 44 nemocných (93,6 %), špatný PS (≥ 2) u 30 nemocných (61,2 %) a středně vysoké či vysoké riziko dle IPI u 41 nemocných (87,2 %). Pozitivita HBsAg byla zachycena u 2 ze 40 nemocných (5,0 %) a pozitivita HCV u 1 ze 33 nemocných (3,0 %).

**Tab. 2. Léčba a hodnocení odpovědi u nemocných.**

Celkem 76 nemocných bylo léčeno chemoterapií, 3 nemocní zemřeli před zahájením léčby, ze 49 nemocných s DLBCL bylo léčeno 46 nemocných. Většina nemocných byla léčena zároveň rituximabem (77 % z B‑ NHL) nebo alemtuzumabem (33 % z T‑ NHL) a chemoterapií založenou na podání antracyklinového režimu. Nejčastějším režimem byla chemoterapie CHOP (cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin, prednizon), případně v eskalovaných variantách (MegaCHOP, MaxiCHOP), celkem tak bylo léčeno 82 % nemocných celého souboru a 93 % nemocných s DLBCL. Léčebná odpověď byla hodnotitelná u 64 nemocných z celého souboru (u 10 nemocných nebyla hodnotitelná z důvodu časného úmrtí, 1 z důvodu předání na jiné pracoviště) a u 39 nemocných s DLBCL. Objektivní odpověď byla dosažena u 84 % nemocných s NHL (59 % kompletních remisí – CR, nebo nepotvrzená CR – CRu) a u 85 % s DLBCL (CR u 67 %). U 13 %, resp. u 15 % byl výsledek léčby hodnocen jako časná progrese.

Medián sledování celého souboru byl 4,5 roku. Medián celkového přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) byl v celém souboru 8,4 a 4,6 roku. Nemocní s T‑ NHL měli signifikantně horší pravděpodobnost celkového přežití proti nemocným B‑ NHL s mediánem 1,2 roku oproti 8,4 roku (p = 0,033) (graf 1). Nezaznamenali jsme rozdílnou pravděpodobnost přežití u nemocných s agresivním či indolentním B‑ NHL. Medián OS a PFS u nemocných s DLBCL byl 8,4 a 1,4 roku. U nemocných s DLBCL byly zaznamenány všechny události (progrese, resp. úmrtí) do 2 let od diagnózy (vyjma 1 pozdní za více než 8 let). Prognóza nemocných s B‑ NHL se signifikantně zlepšila zavedením rituximabu do léčebného schématu. Nemocní léčení imunochemoterapií měli signifikantně menší riziko úmrtí (HR 0,44, p = 0,03) oproti nemocným léčeným jen chemoterapií s pravděpodobností OS ve 3 letech 70,4 % pro R‑ chemo vs 46,7 % pro skupinu jen s chemoterapií. Stejný trend, byť ne signifikantní (p = 0,15), byl zaznamenán u DLBCL s 65,3 % vs 45,5 % (graf 2).

**Graf 1. Pravděpodobnost přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u celé skupiny nemocných (a) a srovnání OS u B-NHL a T-NHL (b).**

Graf 2. Pravděpodobnost celkového přežití (OS) u skupiny nemocných s B-NHL (a) a skupiny nemocných s DLBCL (b) podle léčby – imunochemoterapie s rituximabem (R-chemo) proti nemocným léčeným jen chemoterapií (chemo).

Z 5 nemocných, s primárně EN lokalizací, se ve 4 případech jednalo o nemocné s DLBCL. Jedna nemocná zemřela před zahájením léčby, 1 nemocný zemřel na primárně progredující onemocnění a 1 nemocný zemřel v kompletní remisi na toxicitu léčby. Jeden nemocný s DLBCL, u něhož byla játra jediným místem postižení, dosáhl po léčbě kompletní remise, která trvá již 7. rok.

Diskuze

Prognóza NHL je velmi heterogenní. Je dána zejména histologickým podtypem NHL [3,7], ale heterogenní je i uvnitř jednotlivých podskupin. V nich jsou stále zatím nejdůležitějším praktickým prognostickým systémem klinické skórovací indexy, zejména IPI – mezinárodní prognostický index [8], případně jeho modifikace pro jednotlivé typy lymfomů.

Mezi základní prognostické parametry patří rozsah postižení definovaný klinickým stadiem a také počet postižených extranodálních (EN) orgánů. Celkově je u nemocných s NHL nacházeno postižení EN orgánů až u 80 % nemocných [2,3]. Postižení některých z nich, jako např. primární CNS,se vydělují jako samostatné jednotky se zvláštním léčebným přístupem. Postižení jater u NHL bývá uváděno v poměrně širokém rozmezí mezi 3 a 27 % [9– 13], když většina dat uvádí frekvenci pod 10 %. V našem souboru nemocných s NHL se jednalo o 4,6 % ze všech diagnostikovaných případů. V drtivé většině případů se jednalo o nodální lymfom spolu s extranodálním postižením. Pouze u 5 nemocných se jednalo o primárně extranodální lymfom, v 1 případě šlo o HSTL a ve 4 o DLBCL a z toho pouze v 1 případě o primárně jaterní lymfom. Tato forma postižení je vzácná a i v naší sestavě tedy představuje pouze 0,05 % ze všech NHL a 0,3 % z primárně extranodálních. Podstatně častější zastoupení měly B‑ NHL (92,5 %). Je překvapivé, že u nemocných s hepatosplenickým γ/δ lymfomem bylo jednou detekováno i postižení uzlinové.

Etiologicky bývá se vznikem části lymfomů spojována HCV infekce, včetně primárně jaterního NHL [14,15]. V naší sestavě jsme neprokázali vyšší incidenci HCV infekce, prokázali jsme ji pouze u 1 nemocného. Částečně překvapivý byl nález vyššího záchytu HBsAg pozitivity 10 %, což je výrazně vyšší než prevalence pod 1 % udávaná pro ČR. O možné etiologické souvislosti se lze dohadovat. Nález je důležitý z praktického pohledu, všichni nemocní jsou vyšetřeni na přítomnost HBV DNA a ještě před zahájením léčby je indikováno profylaktické podávání antivirotik. U žádného nemocného jsme v průběhu léčby nezaznamenali významnější jaterní komplikace.

Z pohledu rizikových faktorů patřil soubor mezi výrazně rizikové – více než 90 % bylo diagnostikováno v pokročilém klinickém stadiu IV, téměř 90 % nemocných mělo zvýšenou hladinu LDH, performance status byl ve více než 50 % stupně 2 a vyšší, riziko dle IPI bylo středně vysoké či vysoké v 85 % případů.

NHL patří mezi choroby, kde došlo za posledních 15 let k výraznému zlepšení přežití, platí to zejména pro některé podtypy, na prvním místě pro DLBCL, který tvoří více než 40 % všech nově diagnostikovaných lymfomů v ČR [3] a v této sestavě tvořil 61,5 %. V historii léčby lymfomů došlo k prvnímu významnému přelomu před 40 lety, kdy byla zavedena kombinovaná chemoterapie s antracykliny, režim CHOP [4], a druhým zlomem bylo zavedení rituximabu do léčby lymfomů. Rituximab byl u lidí poprvé použit před 20 lety [16], do standardní léčby indolentních lymfomů byl zaveden před 15 lety [5] a jako imunochemoterapie signifikantně zlepšil osud nemocných s DLBCL [17] i s folikulárním lymfomem včetně udržovací terapie [18,19]. Naposledy bylo prokázáno signifikantní zlepšení při udržovací terapii s lymfomem z plášťových buněk [20].

V našem souboru byli všichni nemocní, kromě 3, kteří zemřeli před zahájením léčby, léčeni chemoterapií, kdy nejčastějším režimem v 82 % byl CHOP (u DLBCL v 93 %). Tři čtvrtiny nemocných s B‑ NHL byly léčeny imunochemoterapií – kombinací s rituximabem, 2 ze 6 nemocných s T‑ NHL byli léčeni anti‑CD52 protilátkou alemtuzumabem v kombinaci s chemoterapií. Vysokodávkovaná terapie s ASCT byla použita ve 20 %, resp. 23 %. Celková odpověď byla poměrně vysoká – 84 %, resp. 85 %, s dosažením kompletní remise u 59 %, resp. 67 %. Výsledky přežití byly signifikantně lepší u B‑ NHL ve srovnání s T‑ NHL, což odpovídá publikovaným údajům. Pokud jsme analyzovali B‑ NHL samostatně, pak je nutno PFS i OS hodnotit jako neuspokojivé s hodnotami kolem 50 % v 5 letech pro oba parametry, jak pro celou skupinu B‑ NHL, tak pro nemocné s DLBCL. Výrazné zlepšení výsledků znamenalo i v této skupině zavedení rituximabu do léčebného schématu. Výsledky jsme srovnali jednak s klíčovou studií Coiffiera et al [17], která byla zaměřena na DLBCL u nemocných starších 60 let. V naší sestavě byl nižší medián věku 61,5 roku oproti 69 letům, na druhou stranu byla naše skupina prognosticky výrazně horší – středně vysoké či vysoké riziko dle IPI bylo v 87 % oproti 53 %. Pokud srovnáme pravděpodobnost OS ve 2 letech u nemocných léčených imunochemoterapií, jsou výsledky v naší a Coiffierově studii srovnatelné, 69,1 % oproti 70 %. Výsledky jsme srovnali s nálezy naší studie zaměřené na mladší nemocné s DLBCL (věkový medián 46 let, 19– 64, v současné kohortě byl 61,5 roku, 23– 81), ale jinak se jednalo o nemocné s obdobným prognosticky nepříznivým profilem, léčené výrazně intenzivnějším protokolem R‑ MegaCHOP/ ESHAP/ BEAM [21]. Při srovnání PFS, resp. OS ve 3 letech ve skupinách léčených imunochemoterapií v souboru s jaterním postižením oproti historické kohortě mladších nemocných léčených intenzivně byla pozorována pravděpodobnost PFS 52,6 % pro DLBCL s jaterním postižení vs 74 % a OS 65,3 % vs 76 %.

Za zajímavé lze považovat i pozorování nemocného s primárně jaterním DLBCL, s bulky postižením nad 10 cm, s vysokou hladinou LDH, který byl léčen imunochemoterapií R‑ CHOP, dosáhl kompletní remise PET negativní, v níž žije již 7 let. Naopak diagnóza hepatosplenického lymfomu bývá spojena s velmi špatnou prognózou [22]. Jeden z našich nemocných zemřel na komplikace intenzivní protinádorové terapie, druhý dosáhl kompletní remise, v níž setrval překvapivě dlouho, a zemřel bez přítomnosti choroby 6 let od stanovení diagnózy.

Závěr

Můžeme shrnout, že u nemocných s NHL jsme pozorovali jaterní postižení u 4,6 % nemocných, když drtivá většina měla postižení i nodální, a pouze 6,3 % z nich mělo postižení primárně extranodální. Nejčastějším podtypem byl DLBCL s 61,2 %. Postižení jater je u NHL spojeno s dalšími rizikovými faktory a drtivá většina patří do skupiny s nepříznivou prognózou. Výsledky léčby se zejména u B‑ NHL výrazně zlepšily po zavedení rituximabu a při srovnání s historickými daty výsledky odpovídají stejně rizikovým nemocným. Nemocní s T‑ NHL mají signifikantně horší prognózu.

Práce byla podpořena financování ze zdroje PRVOUK‑ 27/ LF1/ 1.

prof. MU Dr. Marek Trněný, CSc.

www.vfn.cz

e‑mail: trneny@cesnet.cz

Doručeno do redakce: 16. 5. 2013

Zdroje

1. Swerdlow SH et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press 2008.

2. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non‑Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non‑ Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 1998; 16: 2780– 2795.

3. Trneny M, Vášová I, Pytlík R et al. Distribuce podtypů non‑hodgkinského lymfomu v České republice a jejich přežití. Klin Onkol 2007; 20: 341– 348.

4. Gottlieb JA, Gutterman JU, McCredie KB et al. Chemotherapy of malignant lymphoma with adriamycin. Cancer Res 1973; 33: 3024– 3028.

5. McLaughlin P, Grillo‑ López AJ, Link BK et al. Rituximab chimeric anti‑CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four‑dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: 2825– 2833.

6. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579– 586.

7. The Non‑ Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non‑Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997; 89: 3909– 3918.

8. The International Non‑ Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non‑Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987– 994.

9. Bach AG, Behrmann C, Holzhausen HJ et al. Prevalence and imaging of hepatic involvement in malignant lymphoproliferative disease. Clin Imaging 2012; 36: 539– 546.

10. Civardi G, Vallisa D, Berte R et al. Focal liver lesions in non‑Hodgkin’s lymphoma: investigation of their prevalence, clinical significance and the role of Hepatitis C virus infection. Eur J Cancer 2002; 38: 2382– 2387.

11. Baumhoer D, Tzankov A, Dimhofer S et al. Patterns of liver infiltration in lymphoproliferative disease. Histopathology 2008; 53: 81– 90.

12. Takahashi H, Tomita N, Yokoyama M et al. Prognostic impact of extranodal involvement in diffuse large B‑ cell lymphoma in the rituximab era. Cancer 2012; 118: 4166– 4172.

13. Castellani R, Bonadonna G, Spinelli P et al.Sequential pathologic staging of untreated non‑Hodgkin’s lymphomas by laparoscopy and laparotomy combined with marrow biopsy. Cancer 1977; 40: 2322– 2328.

14. Noronha V, Shafi NQ, Obando JA et al. Primary non‑Hodgkin’s lymphoma of the liver. Crit Rev Oncol Hematol 2005; 53: 199– 207.

15. Viswanatha DS, Dogan A. Hepatitis C virus and lymphoma. J Clin Pathol 2007; 60: 1378– 1383.

16. Maloney DG, Liles TM, Czerwinski DK et al.Phase I clinical trial using escalating single‑dose infusion of chimeric anti‑CD20 monoclonal antibody (IDEC‑ C2B8) in patients with recurrent B‑ cell lymphoma. Blood 1994; 84: 2457– 2466.

17. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large‑ B‑ cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235– 242.

18. Marcus R, Imrie K, Belch A et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first‑line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 2005; 105: 1417– 1423.

19. Salles G, Seymour JF, Offner F et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011; 377: 42– 51.

20. Kluin‑Nelemans HC, Hoster E, Hermine O et al. Treatment of older patients with mantle‑ cell lymphoma. N Engl J Med 2012; 367: 520– 531.

21. Trneny M, Pytlik R, Belada D et al. Treatment of diffuse large B‑ Cell lymphoma with rituximab, intensive induction and high‑dose consolidation: the final analysis of the Czech Lymphoma Study Group (CLSG) R‑ MegaCHOP‑ ESHAP‑ BEAM (R‑ MEB) trial. Blood 2007; 110: 14A.

22. Ferreri AJ, Govi S, Pileri SA. Hepatosplenic gamma‑ delta T‑ cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 83: 283– 292.