Orální infekce a revmatická onemocnění

Súhrn

Parodontitida (PD) je jedním z nejčastěji se vyskytujících zánětlivých onemocnění závěsného aparátu dentice. Z epidemiologických studií je již delší dobu známa asociace parodontitidy s chronickými onemocněními, jako je diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, ateroskleróza či Crohnova nemoc. V posledním desetiletí je k nim řazena i revmatoidní artritida (RA). RA a PD mají společné četné genetické, environmentální i imunopatologické rysy, důležitým aspektem vzájemného vztahu je i schopnost citrulinace, která je vlastní jednomu z nejdůležitějších orálních patogenů – Porphyromonas gingivalis. Citrulinace a tvorba protilátek proti takto modifikovaným proteinům je jedním z důležitých patofyziologických dějů v průběhu RA. V nedávné době byly publikovány práce poukazující na možné ovlivnění průběhu a aktivity RA terapií parodontitidy. Kromě zmiňované asociace mezi RA a PD se objevují práce poukazující na možnou souvislost mezi PD a dalšími revmatickými onemocněními, např. spondylartritidami. Vzájemný vztah PD a revmatických onemocnění tak zůstává důležitou a otevřenou otázkou při zkoumání příčin, průběhu a terapeutických možností revmatických chorob.

Klíčová slova:
citrulinace – parodontitida – Porphyromonas gingivalis – revmatoidní artritida

Úvod

Asociace mezi parodontitidou (PD) a revmatickými onemocněními (zejména revmatoidní artritidou) je popisována již téměř 200 let. Obě choroby sdílejí určité společné patofyziologické rysy, jako jsou chronický zánět následovaný erozivním postižením kostní tkáně u imunogeneticky predisponovaného jedince. Na druhé straně parodontitida má celkem jasně definovanou bakteriální etiologii, zatímco etiologie revmatoidní artritidy (RA) zůstává neznámá. Je zřejmé, že pacienti s RA mají vyšší výskyt periodontopatií a opačně, některá data poukazují i na těžší průběh PD u revmatiků. Protilátky proti parodontálním bakteriím nebo bakteriální DNA těchto patogenů byly opakovaně prokázány v séru i synoviální tekutině pacientů s RA. Asociace obou nemocí popisovaná na základě výsledků epidemiologických studií nemá v současnosti jednoznačné vysvětlení, určitý podíl pravděpodobně mají i četná doprovodná onemocnění, společná oběma chorobám. Dostupné výsledky výzkumů podporují hypotézu, že orální infekce (zejména infekce bakterií Porphyromonas gingivalis) mohou hrát roli přímo v patogenezi revmatoidní artritidy. Zejména v souvislosti s Porphyromonas gingivalis a její schopností citrulinace je diskutována možná spoluúčast orálních patogenů na rozvoji revmatoidní artritidy. Nicméně se objevují i data o možné asociaci PD a jiných revmatických onemocnění, u nichž citrulinace a protilátky proti citrulinovaným peptidům v patogenezi onemocnění takto významnou roli nehrají.

Existuje tedy možnost, že jak RA, tak PD jsou důsledkem společné skryté dysregulace zánětlivé odezvy hostitelského organizmu. Konkrétní povaha této deregulace není zatím známa a je předmětem dalších výzkumů.

Cíl

Cílem práce je seznámení odborné veřejnosti s možnými souvislostmi mezi parodontitidou a revmatickými onemocněními, zejména se zaměřením na vzájemný vztah revmatoidní artritidy a onemocnění parodontu.

Revmatoidní artritida

RA je chronické systémové zánětlivé autoimunitní onemocnění, jehož etiologie není dosud zcela objasněna. Pravděpodobně je výsledkem souhry genetických, environmentálních, hormonálních a infekčních příčin u predisponovaného jedince.

Genetická dispozice je dána několika geny, za jeden z nejdůležitějších je považován tzv. sdílený epitop, sekvence aminokyselin vyskytující se na alelách genů HLA-DR ve 3. hypervariabilní oblasti HLA-DRβ1 řetězce HLA (HLA-DRB1*0401, *0404, *0101). Sdílený epitop se mj. podílí na procesu prezentace antigenu. Jeho přítomnost je predispozicí k tvorbě autoprotilátek proti citrulinovaným peptidům (ACPA), jejichž výskyt u pacientů s RA je většinou znakem závažněji probíhajícího onemocnění. Další genetickou dispozicí je PTPN22, gen asociovaný s rozvojem i progresí RA [1].

Kromě individuálních a neovlivnitelných faktorů jako je věk či pohlaví patří mezi významné faktory zevního prostředí ovlivňující vznik RA zejména kouření. Význam kouření jako rizikového faktoru je platný zejména pro pacienty s pozitivitou ACPA protilátek a přítomností sdíleného epitopu. Poslední výzkumy prokázaly, že kuřáci mají vyšší riziko vývoje RA oproti nekuřácké populaci a taktéž kouření zhoršuje průběh vlastního onemocnění [2]. Faktory zevního prostředí (jako je kouření) v kombinaci s genetickými faktory hrají roli při rozvoji revmatoidní artritidy mimo jiné i prostřednictvím ztráty tolerance proti autoantigenům. Jedním z nejvýznamnějších autoantigenů jsou u RA tzv. citrulinované peptidy. Citrulinace je tedy jednoznačně proces zahrnutý do patogeneze RA a přeměna aminokyseliny argininu na citrulin umožňuje s vyšší afinitou interakci antigenu s HLA-DRB1*04 alelou. V důsledku toho dochází k následné aktivaci imunitních buněk a jejich infiltraci do synoviální tkáně. Perzistující imunitní reakce pak dále stimuluje buňky k produkci zánětlivých mediátorů a jiných působků (např. TNFα, IL1 a IL6, metaloproteináz) a vede k poškození chrupavky a přilehlé kosti.

Role bakterií v etiopatogenezi RA není doposud vyjasněna. Teorii o účasti bakterií na vzniku RA podporuje např. možnost navození artritidy infekčními agens u zvířecích modelů, průkaz bakteriální anaerobní DNA a vysokých titrů protilátek proti anaerobům v séru i synoviální tekutině [3–5] nebo jisté terapeutické úspěchy s antibiotiky (např. klaritromycin, ornidazol) u pacientů s RA [6]. Bakterie mohou aktivovat imunitní systém proti autoantigenům mechanizmem tzv. molekulárních mimikrů, přičemž výsledky výzkumu ukazují spíše na roli intracelulárních bakterií (živé bakterie nebyly doposud u pacientů s RA v kloubním kompartmentu izolovány). Možná příčinná souvislost mezi infekcí a RA je v poslední době diskutována zejména u orálních infekcí.

Onemocnění parodontu

Onemocnění parodontu představují široké spektrum postižení od benigních forem gingivitidy až po závažnou agresivní parodontitidu. Gingivitidy a parodontitidy vyvolané bakteriemi biofilmu na povrchu zubů či kořene v oblasti dásňového okraje nebo parodontálních chobotů jsou v dospělé populaci velmi rozšířené, s prevalencí mezi 10–60 % dle užité definice parodontitidy [7]. Náleží tím k nejčastěji se vyskytujícím onemocněním závěsného aparátu dentice.

Hlavními etiologickými faktory zánětlivých parodontopatií jsou bakterie mikrobiálního zubního povlaku a patřičným způsobem vnímavý imunitní systém jedince. Existuje několik teorií, v současné době je nejvíce uznávána tzv. specifická plaková teorie, která činí za postižení parodontu odpovědné určité druhy mikroorganizmů, tzv. parodontální patogeny. Pozornost je cílena na 5 nejdůležitějších specifických parodontálních patogenů zubního biofilmu. Jedná se o tzv. pozdní kolonizátory, tj. mikroorganizmy, které se v plaku usídlují až po určitém období jeho vyzrávání. Bakterie jsou díky přítomnosti tohoto zubního plaku odolnější proti imunologickým obranným mechanizmům hostitele i proti antibiotické terapii či prostředkům ústní hygieny a jejich patogenicita se takto ještě dále zvyšuje. Tyto gramnegativní mikroorganizmy jsou schopny přímé destrukce parodontu nejen kvůli produkci specifických enzymů, ale i díky destruktivnímu či tlumícímu účinku na imunitní buňky hostitele. Podle současných poznatků mezi tyto nejagresivnější organizmy řadíme: Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus (Aggregatibacter) actinomycetem comitans, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia a Treponema denticola [8,9].

Primárně se rozvíjí bakteriálně podmíněný zánět marginálního parodontu – gingivitida. U gingivitidy ještě nedochází k hlubšímu postižení tkání parodontu, tedy k poškození dentogingiválního úponu – tzv. attachmentu. V závislosti na kvalitativní i kvantitativní přítomnosti těchto bakterií v zubním biofilmu a interakci s imunitním systémem hostitele může dojít k progresi postižení až do obrazu chronické parodontitidy s destrukcí parodontálních tkání a se ztrátou upevnění zubu v závěsném aparátu [9].

Kromě přítomnosti bakterií a přítomnosti imunologicky vnímavého hostitele jsou dalšími rizikovými faktory pro vznik PD např. kouření, vyšší věk, neschopnost pochopit, respektovat a dodržovat základní principy prevence daná nižším vzděláním, vyšší spotřeba alkoholu a vyšší BMI. Kouření je tedy rizikovým faktorem jak pro PD, tak pro RA. Předpokládá se, že kouření ovlivňuje PD prostřednictvím přímého vlivu na prozánětlivé cytokiny a aktivitu metaloproteináz nebo i přímo ovlivněním genové exprese Porphyromonas gingivalis [10,11,31].

Parodontitida není jen lokálním problémem, ale může se stát hrozbou pro zdraví organizmu jako celku. Patogenní bakterie dutiny ústní udržují chronickou bakteriemii, jež může vést k poškození dalších orgánů (endokard, klouby). Opakovaně byla prokázána zvýšená prevalence aterosklerózy, infarktu myokardu, CMP či diabetes mellitus u pacientů s parodontálním onemocněním. Taktéž přibývají důkazy o vzájemné asociaci parodontitidy a revmatických onemocnění. Z historického pohledu byla RA asociována s parodontálními onemocněními již od počátku 19. století, kdy byla totální extrakce zubů považována za terapii „revma“. Ještě na počátku 20. století byl tento přístup používán, podporujíce teorii o fokální infekci jako příčině revmatizmu [12].

Porphyromonas gingivalis

V současnosti se stále více uvažuje o možné souvislosti RA a parodontální anaerobní intracelulární bakterie Porphyromonas gingivalis (PG). Porphyromonas gingivalis je gramnegativní bakterie, asociovaná s těžkou chronickou parodontitidou a způsobuje výraznou destrukci parodontálních tkání [13]. Virulence Porphyromonas gingivalis je dána produkcí proteáz (tzv. gingipains), endotoxinů, kolagenáz a vytvářením povrchových struktur, jako jsou fimbrie a kapsulární polysacharidy. Porphyromonas gingivalis je schopna adheze k epitelu, pojivové tkáni a k buňkám endotelu [33]. Možný vztah k RA je zkoumán zejména pro její unikátní schopnost citrulinace hostitelských i bakteriálních peptidů.

Citrulinace

Citrulinace je ireverzibilní posttranslační přeměna aminokyseliny argininu na citrulin, ke které dochází za přítomnosti enzymu peptidylarginindeiminázy (PAD). Citrulinace má důležitou úlohu pro normální fungování imunitního systému, pro keratinizaci kůže, izolaci neuronů a regulaci genů. Abnormální citrulinace má pravděpodobně důležitou roli u roztroušené sklerózy a Alzheimerovy nemoci a dle posledních výzkumů je nyní pozornost soustřeďována i na možný podíl patologické citrulinace na vzniku nádorových onemocnění. Nadále však není jasné, je-li citrulinace příčinou nebo důsledkem těchto patologických jevů.

U lidí se PAD vyskytuje v 5 různých izoformách, s expresí v různých tkáních. PAD1 se vyskytuje v epidermis, PAD2 ve svalové tkáni a CNS a je jí přičítána úloha v patogenezi roztroušené sklerózy a Alzheimerovy nemoci, PAD3 je lokalizována ve vlasových folikulech. PAD4 izoenzym je součástí mnoha buněk, např. T- a B-lymfocytů, neutrofilů, eozinofilů, monocytů, NK-buněk nebo makrofágů synovie a účastní se genetické regulace. Zvýšená exprese PAD2 a PAD4 byla pozorována v synovii pacientů s RA [21,22] společně s protilátkami proti citrulinovaným peptidům (ACPA – anti citrulinated protein antibody). Humánní enzym PAD je za normálních okolností inaktivní, k jeho aktivaci dochází při oxidativním stresu nebo během apoptózy [14]. Dochází pak k citrulinaci vimentinu, fibrinu, kolagenu a α-enolázy, a tím ke zvýšení jejich antigenicity [32]. Porphyromonas gingivalis PAD, PAD2 a PAD4 a citrulinované proteiny jsou prokazatelné i v parodontální tkáni, stejně jako protilátky proti citrulinovaným peptidům jsou prokazatelné v tekutině periodontálního sulku pocházející ze zánětlivé gingivální tkáně [19].

Kromě eukaryot je Porphyromonas gingivalis v současnosti jedinou známou bakterií schopnou exprimovat tento enzym [34]. Její vlastní PAD není sice s humánní formou PAD homologní, má však vynikající schopnost citrulinace [15–17]. Porphyromonas gingivalis zprostředkovaná citrulinace vlastních i hostitelských bílkovin tak může být mechanizmem tvorby antigenů, který spustí autoimunitní odezvu u RA [20].

Takto modifikované proteiny a protilátky proti nim (ACPA) se vyskytují až u 80 % pacientů s RA a jsou významným diagnostickým znakem a – zejména v kombinaci s revmatoidním faktorem – prediktivním faktorem těžšího průběhu onemocnění. ACPA protilátky mohou být prokazatelné i roky před vypuknutím vlastní artritidy [18]. Citrulinace je tedy široce rozšířeným jevem a není specifická pro RA, ale tvorba protilátek proti citrulinovaným proteinům je pro revmatoidní artritidu celkem specifická.

Je možné, že parodontální infekce s patogeny, jako je Porphyromonas gingivalis v kombinaci s genetickou predispozicí daného jedince tímto způsobem podporují vznik zánětlivých onemocnění, jako je RA, potažmo fungují imunoregulačně na jejich průběh.

Společné rysy PD a RA

Pacienti s RA mají signifikantně vyšší hladiny anti-IgG protilátek proti Porphyromonas gingivalis v séru než zdraví jedinci [46]. Taktéž byly v některých pracích nalezeny vyšší hladiny protilátek proti Porphyromonas gingivalis u RA pacientů s pozitivitou ACPA protilátek oproti ACPA negativním. Dalším důležitým nálezem je průkaz DNA orálních bakterií včetně Porphyromonas gingivalis v synoviální tekutině pacientů s RA, zatímco u zdravých kontrol synoviální tekutina DNA orálních bakterií neobsahovala [47].

Kromě výše uvedeného vztahu k Porphyromonas gingivalis sdílejí RA a PD další společné rysy. Obdobně jako u RA je i u parodontitidy známa vazba mezi HLA-DR4 a rychle progredující formou PD. V jedné z prací byla prokázána asociace mezi HLA-DRB1*04 alelami a PD. U pacientů s PD byla nalezena významně vyšší frekvence výskytu HLA-DRB1 subtypů *0401, *0404, *0405 nebo *0408. Tyto DRB1 subtypy jsou součástí již zmiňovaného „sdíleného epitopu“, který hraje důležitou roli v patogenezi RA [23].

Synovitida u RA je charakterizována infiltrací leukocytů, proliferací synoviocytů, aktivací osteoklastů a synoviální tekutinou bohatou na prozánětlivé cytokiny (např. IL1, IL6, IL8, IL15, IL17) [24], či NFκB ligand (RANKL) [25]. Obdobné spektrum prozánětlivých cytokinů se vykytuje v zánětlivé tkáni parodontitidy [26].

Dalším společným prozánětlivým cytokinem je TNFα, jehož zvýšená hladina kaskádou zánětlivých dějů indukuje aktivaci IL1. Následně dochází ke stimulaci synoviocytů a produkci metaloproteináz (MMP) s aktivací kolagenázy a destrukcí chrupavky. IL1 reguluje systém NFκB-osteoprotegerin-RANKL, a indukuje tak aktivaci osteoklastů. Výsledkem je osteolýza přítomná jak u RA, tak i u parodontitidy. U pacientů trpících chronickou parodontitidou a přítomností Porphyromonas gingivalis byla opakovaně prokázána zvýšená exprese TNFα, IL1α, IL6 a IL8 [27] (schéma).

Možný význam asociace PD s revmatoidní artritidou dokazují výsledky ovlivnění aktivity RA prostřednictvím terapie parodontitidy. V několika studiích bylo prokázáno snížení aktivity RA dle DAS28 a HAQ skóre (DAS28 – disease activity score, HAQ – health assessment questionnaire), pokles hladiny TNFα a sedimentace erytrocytů a pokles počtu symptomatických kloubů u pacientů s RA po nechirurgické parodontální terapii [28–30].

Ostatní revmatická onemocnění

Ankylozující spondylitida

Ankylozující spondylitida (AS) je zánětlivým chronickým onemocněním ze skupiny spondylartritid (SpA) s postižením zejména osového skeletu, k jehož rozvoji dochází u mladších jedinců nejčastěji ve věku do 40 let. AS je, stejně jako ostatní formy spondylartritid, často asociována s jinými zánětlivými postiženími, jako např. idiopatickými střevními záněty, psoriázou či uveitidou. Jedná se o autoimunitně zprostředkované onemocnění, s významnou genetickou asociací – přibližně 90 % pacientů s AS má prokazatelný HLA-B27 antigen. Patogeneze onemocnění není zcela známa, předpokládá se spolupodíl genetické dispozice, bakteriálního agens a faktorů zevního prostředí. Prevalence AS se pohybuje v rozmezí 0,5–1 % [35]. Na rozdíl od RA je u ankylozující spondylitidy kromě zánětlivého procesu a erozí přítomna ještě osifikace. Zánětlivé postižení osového skeletu je charakterizováno infiltráty mononukleárních buněk, makrofágů, B i T buněk a zvýšeným množstvím osteoklastů. V séru pacientů s AS zejména v aktivním stadiu onemocnění byly opakovaně zjištěny vysoké hladiny markerů kostní resorpce, v bioptických vzorcích sakroiliakálních skloubení u aktivních pacientů byl prokázán vyšší výskyt TNFα. V poslední době je v centru zájmu aktivace osy IL23/IL17 u pacientů s AS.

AS je onemocněním limitujícím hybnost pacientů, a toto fyzické omezení může být jedním z důvodů zhoršené zubní hygieny a z toho vyplývajícího zvýšeného rizika PD, avšak toto vysvětlení není dostačující pro objasnění asociace PD a AS. Ankylozující spondylitida sdílí jisté společné patofyziologické charakteristiky s parodontitidou. Stejně jako u PD i u AS dochází v důsledku dysbalance imunitních dějů k destrukci měkkých pojivových tkání i kosti. Několik studií z poslední doby prokázalo signifikantně vyšší výskyt chronické parodontitidy u pacientů s AS ve srovnání se zdravou populací [36,37]. Nicméně se jednalo o studie s malým počtem pacientů, a je tedy třeba dalších zhodnocení k ověření těchto výsledků. Kouření dle aktuálních prací pozitivně koreluje s dřívějším rozvojem AS, těžším průběhem, zánětlivou aktivitou i RTG prokazatelnou progresí onemocnění. PD asociovaná s kouřením je u pacientů s AS častější. Dle nejnovějších výzkumů PD u pacientů s ankylozující spondylitidou usnadňuje citrulinaci. Citrulinovaný vimentin má přitom prokazatelnou asociaci s tíží radiografického postižení [39,45]. V několika studiích byly také prokázány zvýšené sérové hladiny IL17 u pacientů s AS, stejně jako byly zvýšené hladiny IL17 nalezeny u pacientů s agresivní formou PD [38,39]. Na rozdíl od RA není u AS prokazována zvýšená hladina ACPA protilátek.

Sjögrenův syndrom

Sjögrenův syndrom (SS) je chronické zánětlivé onemocnění postihující zejména exokrinní žlázy. Specifickým imunologickým nálezem je tvorba protilátek anti SS-A (anti-Ro) a anti SS-B (anti-La) a lymfocytární infiltrace exokrinních žláz. Může existovat jako primární forma nebo forma druhotná, doprovázející jiné autoimunitní onemocnění (např. RA nebo systémový lupus erythematodes). U pacientů se Sjögrenovým syndromem je vyšší riziko parodontopatií zejména na základě snížené sekrece slin. Dochází tak snadněji k akumulaci orálních bakterií a tvorbě dentálního plaku, četnější je krvácivost dásní i progrese do chronických forem parodontitidy [40]. V literatuře je popsána i vyšší hladina protilátek proti Porphyromonas gingivalis u pacientů se Sjögrenovým syndromem [41].

Systémová sklerodermie

Systémová sklerodermie (SSc) je difuzní choroba pojivové tkáně neznámé etiologie postihující kůži a některé vnitřní orgány, jejímž typickým projevem je fibróza a sklerotizace kůže. Fibrotické změny postihují taktéž periferní i viscerální cévy se všemi důsledky z toho plynoucími. V důsledku mikrostomie je u pacientů se systémovou sklerodermií nutno počítat s vyšším rizikem parodontopatií jednak v důsledku ztížené zubní hygieny, ale i následkem nedostatečného prokrvení gingivy prokazatelném i kapilaroskopicky. V biopsii gingivy u pacientů se SSc byla také prokázána snížená hladina vaskulárních endoteliálních růstových faktorů (zejména VEGF A a VEGF C), která je dávána do souvislosti s vyšším výskytem zánětlivých postižení periodontu [42].

Systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní orgánově nespecifické onemocnění, charakterizované tvorbou četných protilátek proti nitrobuněčným strukturám. Postihuje častěji ženskou populaci, klinický obraz je velmi různorodý s možností postižení většiny orgánů. O vztahu SLE a parodontitidy je doposud publikováno jen malé množství dat. V jedné ze studií byla prokázána genetická asociace Fc γ RIIa-R131 alely s vyšším rizikem parodontitidy u pacientů se SLE, v dalším hodnocení bylo poukazováno na vztah mezi parodontitidou a aktivitou onemocnění dle SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) a CRP (C-reaktivní protein), nicméně výsledky nebyly statisticky signifikantní a jednalo se o soubor pouze 14 pacientů [43,44].

Závěr

Evidence možné souvislosti parodontitidy a revmatických onemocnění je založena na epidemiologických sledováních a na výsledcích většinou malých klinických studií s nejednotnou definicí parodontitidy. Pro potvrzení těchto teorií jsou tedy nezbytné další kontrolované klinické studie, zahrnující větší množství pacientů, s přesně specifikovanými kritérii. Zejména obdobné genetické a imunopatologické faktory PD a RA a taktéž mezi prokaryoty unikátní schopnost citrulinace vlastní jednomu z nejvýznamnějších orálních patogenů – Porphyromonas gingivalis, jsou důležitými informacemi poukazujícími na vzájemný vztah RA a parodontopatií. Již na základě dostupných informací je jistě vhodné u pacientů s revmatickými onemocněními věnovat problému parodontálních nemocí patřičnou pozornost. Dotaz na postižení parodontu u pacientů s RA a následná odborná péče může být jedním z faktorů ovlivňujícím vývoj a progresi RA.

MUDr. Leona Procházková, Ph.D.

leona.prochazkova@fnusa.cz

revmatologická ambulance II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny, Brno

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce: 15. 8. 2013

Přijato po recenzi: 24. 9. 2013