Časování chirurgické a endoskopické terapie akutní biliární pankreatitidy v podmínkách terciární nemocnice v České republice

Súhrn

Úvod:
Cholecystektomie (CHCE) představuje základní preventivní opatření recidiv akutní biliární pankreatitidy. Endoskopická papilosfinkterotomie (EPST) představuje alternativu u pacientů nevhodných pro operační zákrok. Současná doporučení odborných společností považují u lehké biliární pankreatitidy (BAP) za nutné provedení cholecystektomie do 2, maximálně do 4 týdnů od propuštění nemocného do domácího ošetřování, ideálně však za téže hospitalizace. Adherence k těmto doporučením se mezi jednotlivými zeměmi i pracovišti významně liší. Zhodnocení adherence k platným doporučením léčby biliární akutní pankreatitidy v podmínkách terciární nemocnice v České republice.

Metodika:
Retrospektivní analýza pacientů hospitalizovaných pro akutní pankreatitidu na Interní gastroenterologické klinice FN Brno, pracoviště Bohunice, v letech 2007–2012. Za jasně biliární byly považovány případy se zjevným nálezem litiázy nebo sludge na zobrazovacích metodách a se současnou nejméně 3násobnou elevací AST nebo ALT.

Výsledky:
Identifikovali jsme 328 pacientů léčených pro akutní pankreatitidu. Nesporně biliární etiologie byla pozorována ve 116 případech (54 mužů a 62 žen). Dále bylo analyzováno 114 pacientů s dostupnou kompletní dokumentací, z nichž 81 absolvovalo CHCE, 23 pacientů nebylo operováno a v 10 případech šlo o BAP u pacientů s anamnézou prodělané CHCE. Celková mortalita souboru činila 5,3 %. Z 81 pacientů, u kterých byla provedena cholecystektomie, šlo o lehkou BAP ve 48 případech. Za jedné hospitalizace či nejpozději do 4 týdnů od propuštění pacientů do domácího ošetření jsme zaznamenali CHCE u 20 pacientů, adherence k platným guidelines tedy činí v našem souboru 41,7 %. Ze zbývajících 28 případů mělo 18 pacientů provedeno alespoň ERCP s EPST. Celkově tedy bylo proti recidivě BAP zajištěno do 4 týdnů 38 pacientů, což představuje 75 % souboru.

Závěr:
Při aplikaci delšího (4týdenního) intervalu mezi lehkou BAP a CHCE je adherence ke guidelines léčby lehké BAP na našem pracovišti srovnatelná s údaji v zahraniční literatuře – 41,7 % pacientů podstoupilo CHCE a 75 % pacientů bylo zajištěno proti recidivě pomocí CHCE nebo EPST. Jistě zde však zbývá značný prostor pro zlepšování, především v počtu CHCE provedených za jedné hospitalizace – v našem souboru představovaly CHCE pouze 12,5 %. Podobné potíže jsou však řešeny ve většině zemí světa.

Klíčová slova:
biliární akutní pankreatitida – ERCP – guidelines – cholecystektomie – papilosfinkterotomie

Úvod

Akutní pankreatitida (AP) je závažné onemocnění s vysokou morbiditou a nezanedbatelnou mortalitou přibližně 7 %, která v případě závažných forem onemocnění narůstá na 17–39 % [1]. Žlučové kameny představují nejběžnější příčinu (30–50 %) tohoto stavu, v takovém případě hovoříme o biliární akutní pankreatitidě (BAP). Jako základní preventivní opatření recidivujících atak BAP je doporučována cholecystektomie [2,3] s endoskopickou papilosfinkterotomií (EPST) jako alternativou pro pacienty, u nichž by byl operační zákrok v celkové anestezii nadměrně rizikový [4]. Cholecystektomie (CHCE) výrazně snižuje dobu setrvávání žluči v biliárním stromu, a tím i tvorbu cholesterolových krystalů v supersaturované žluči [5]. Jaterní žluč je také 4–5krát méně koncentrovaná než žluč ve žlučníku. Efekt CHCE byl prokázán signifikantním snížením rekurencí AP na méně než 10 % oproti 66–75 % u pacientů neléčených [2–4,6]. Též bylo prokázáno, že s prodlužováním intervalu od rozvoje BAP do CHCE riziko rekurence BAP statisticky významně narůstá a že v případě lehké BAP časné provedení CHCE nezvyšuje riziko pooperačních komplikací [7]. Recidivy BAP mívají také zpravidla těžší průběh než první ataky nemoci [8]. EPST poskytuje srovnatelnou prevenci rekurencí BAP jako CHCE (riziko recidivy BAP je 3–6 %) [9,10], ale existuje zde 20–40% riziko rozvoje jiných biliárních komplikací (cholecystitida, chol­angitida, ikterus), které nakonec vedou k provedení CHCE [11,12]. Z tohoto důvodu by v případě nepřítomnosti kontraindikací měla být CHCE provedena jako definitivní řešení.

V případě prokázané biliární etiologie doporučuje Britská gastroenterologická společnost u pacientů s lehkou BAP provést CHCE ideálně do 2 týdnů, ale rozhodně ne později než za 4 týdny. CHCE by měla být odkládána pouze u pacientů se středně těžkou nebo těžkou AP, v těchto případech by mělo operační řešení následovat ihned po korekci systémových či lokálních komplikací onemocnění [13]. Podle Americké gastroenterologické společnosti je CHCE indikována, co nejdříve je to možné, ale v žádném případě ne více než 2–4 týdny po propuštění pacienta, aby bylo zabráněno relapsu AP. U pacientů, kteří nemohou podstoupit operační zákrok, představuje EPST přijatelné preventivní opatření před opakovanými atakami BAP [14]. Na základě doporučení vydaných Mezinárodní pankreatologickou společností pro pacienty s lehkou BAP by měli tito podstoupit CHCE co nejdříve, jakmile to umožňuje jejich stav, optimálně pak ještě před propuštěním domů. U pacientů s těžšími formami AP by měl být operační zákrok odložen do doby vyřešení systémových a lokálních komplikací [15]. Všechna výše uvedená klinická doporučení byla zformulována za účelem poskytnutí návodu k optimalizaci terapeutického přístupu a jejich základním smyslem je jejich respektování a implementace do každodenní klinické praxe. Několik recentních studií (původem převážně z anglosaských zemí) jasně dokladuje nerespektování, ať již vědomé, či dané okolnostmi, těchto doporučení v praxi. Přitom bylo opakovaně prokázáno, že odkládání CHCE signifikantně zvyšuje riziko biliárních obtíží (včetně BAP), a provedení EPST naopak snižuje riziko akutních rehospitalizací, jak je uvedeno výše. V každém případě lze dále konstatovat, že dostupná data ze středoevropského regionu jsou minimální a z České republiky vůbec žádná. Cílem předkládané práce bylo tedy zhodnotit, jak jsou v našich podmínkách naplňována mezinárodně platná doporučení pro endoskopickou a chirurgickou terapii BAP, která představují zcela zásadní součást léčby těchto stavů. Na úrovni dnešních poznatků je totiž terapie AP stále z velké části pouze léčbou symptomů a komplikací, rozvoj a průběh samotného zánětu pankreatu a lokálních a systémových komplikací dnešní klinická medicína stále nedokáže účinně ovlivnit. Výjimku zde tvoří právě včasná realizace ERCP s EPST a CHCE jako prevence rekurence BAP.

Metodika

Podrobili jsme retrospektivní analýze pacienty hospitalizované na Interní gastroenterologické klinice FN Brno, pracoviště Bohunice, v letech 2007–2012. Diagnóza AP byla stanovena na základě typických klinických symptomů onemocnění provázených zvýšením sérové amylázy nebo lipázy více než na 3násobek normy [11] nebo přítomnosti typických radiologických nálezů na pankreatu [16]. Tíže choroby byla stanovena dle platných kritérií poslední revize tzv. Atlantské klasifikace akutní pankreatitidy [17]. Hlouběji jsme analyzovali pouze případy s jasně biliární etiologií, tedy ty, v nichž byl přítomen zjevný nález litiázy nebo sludge na zobrazovacích metodách a současně aktivita alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy dosáhla v počátku onemocnění nejméně 3násobku normy, což je považováno za nejspolehlivější laboratorní známku biliární etiologie AP [15,18]. Sledovali jsme adherenci k platným doporučením načasování CHCE, dále zda bylo provedeno ERCP s EPST a zda nebyla zaznamenána recidiva onemocnění či jiné komplikace, které by vyžadovaly rehospitalizaci. U malé části pacientů s nesporně biliární etiologií AP se onemocnění vyskytlo po již v minulosti prodělané CHCE. Pro CHCE realizovanou během iniciální hospitalizace se obecně užívá termín indexová CHCE; CHCE provedenou odloženě během rehospitalizace literatura nazývá intervalovou CHCE.

Výsledky

Za období od 1. 1. 2007 do 31. 12. 2012 jsme na Interní gastroenterologické klinice FN Brno identifikovali 328 pacientů s AP (jedná se skutečně o jednotlivé osoby, počet hospitalizací s diagnózou AP byl vzhledem k často etapovému terapeutickému přístupu a recidivám onemocnění násobně vyšší). Biliární akutní pankreatitida byla diagnostikována u 145 nemocných, z toho pak nesporně biliární etiologie, splňující kritéria uvedená výše, byla pozorována ve 116 případech, u 54 mužů a 62 žen. V těchto případech jsme pak sledovali tíži onemocnění, celkovou dobu hospitalizace do prvního propuštění pacientů (bez ohledu na oddělení, na kterém zrovna pobývali) a interval od propuštění do operačního zákroku (CHCE). Dále jsme sledovali, zda nemocný podstoupil ERCP s EPST. Dva pacienti museli být následně pro nedostatek zjistitelných údajů ze souboru vyřazeni. Z celkem 114 nemocných jich 81 absolvovalo CHCE, 23 pacientů nebylo operováno a v 10 případech šlo o BAP po v minulosti již prodělané cholecystektomii. Zaznamenali jsme 68 případů lehké, 37 případů středně těžké a 9 případů těžké formy BAP. Celková mortalita činila 5,3 %. Z 81 operovaných šlo ve 48 případech o lehkou BAP, ve 26 případech o středně těžkou a v 7 případech o těžkou formu onemocnění. U středně těžké a těžké formy je obtížně stanovitelný vhodný interval do operačního zákroku, neboť doporučení hovoří o době, kdy jsou vyřešeny systémové a lokálních komplikace choroby, což je obtížně zobecnitelné. Často se uvádí minimální hranice 6 týdnů, ale někteří autoři udávají interval kratší, pokud to dovoluje celkový stav pacienta. My jsme se soustředili zejména na pacienty s lehkou BAP. Za jediné hospitalizace či nejpozději do 4 týdnů od propuštění nemocných do domácího ošetření (nejzazší doporučená hranice) jsme zaznamenali CHCE u 20 ze 48 pacientů, adherence k platným guidelines činí tedy v našem případě 41,7 %. Nutno ale zmínit, že další 2 nemocní absolvovali CHCE do 30 dnů (tedy do 1 měsíce) od propuštění. Z 28 případů nevyhovujícího časového intervalu (delšího než 4 týdny) jich bylo 18 „zajištěno“ ERCP s EPST coby přijatelnou alternativou k operačnímu řešení. Nesporně však nešlo o pacienty, pro něž by bylo operační řešení nevhodné ve smyslu nadměrného rizika. Tab. 1 ukazuje počty pacientů, u kterých byla cholelitiáza sanována za jedné hospitalizace a u kterých do 4 týdnů od dimise.

U skupiny 48 pacientů s lehkou BAP a CHCE jsme zaznamenali 6 případů komplikací, které si vyžádaly rehospitalizaci v období před operačním zákrokem. Šlo o 4 případy rekurence BAP a 2 případy jiných biliárních komplikací (cholecystitida, cholangiitida, obstrukční ikterus). Ve všech 4 případech rekurence BAP se jednalo o pacienty, kteří neměli provedeno „zajišťovací“ ERCP s EPST. Celkový počet rekurencí BAP v našem souboru činil 6 případů (plus další 2 nemocní s původně středně těžkou AP – ani oni neabsolvovali ERCP), tedy 5 %. Střední časový interval od propuštění do rekurence byl 76 dní (min 20, max 490 dní). Celkový počet biliárních komplikací (rekurence BAP + jiné biliární komplikace) byl 11 případů (9,5 %). Ve 2 případech byla zaznamenána akutní cholecystitida s nutností urgentní CHCE i přes předchozí provedení ERCP s EPST (4,2 %). Další údaje (medián věku pacientů u jednotlivých forem pankreatitidy, střední dobu hospitalizace, četnost provedení CHCE i ERCP) ukazuje tab. 2. Čísla v závorkách uvádějí údaje po odečtení pacientů, kteří absolvovali CHCE již v předchorobí.

Pro zajímavost uvádíme ještě některé další údaje. Z 23 neoperovaných pacientů bylo 11 případů, v nichž CHCE nebyla doporučena pro vysoký věk a komorbidity, 2 pacientům nebyla operace doporučena pro následně opakovaně negativní UZ a MRCP ve smyslu cholelitiázy, přestože původní etiologie pankreatitidy byla nesporně biliární (vymizelá litiáza či sludge) a 6 pacientů operaci odmítlo. Z 23 neoperovaných pacientů bylo ERCP provedeno u 18 nemocných (78,3 %). Ze zbylých 5 pacientů byla u 3 CHCE doporučena a pacienty odmítnuta, jeden nemocný exitoval a v posledním případě se jednalo pravděpodobně o případ „vymizelé“ cholelitiázy. Tedy pouze 5 pacientů z celkového souboru (4,8 %) nebylo nijak léčeno, tento počet však zahrnuje i 3 nemocné, kteří sami navrženou léčbu odmítli. V žádném z neoperovaných případů nebyla po propuštění domů zaznamenána komplikace, nicméně follow-up u nekompliantních pacientů je problematický. 67 % pacientů (16 případů z 24) se středně těžkou nebo těžkou BAP, kteří neabsolvovali CHCE za první hospitalizace, strávilo dobu do CHCE na domácí enterální výživě nazojejunální sondou. V této skupině jsme nezaznamenali do operace žádný případ rekurence BAP. Střední doba do operace zde činila 56 dní (8 týdnů). Ze 48 případů cholecystektomovaných pacientů s lehkou BAP jsme byli u 41 pacientů schopni dohledat operační i histologický nález na odstraněném žlučníku. U 40 nemocných se potvrdil nález cholecystolitiázy (tedy v 97,6 % případů), v 1 případě byl peroperačně nalezen pouze sludge. Histologicky významně převažoval nález chronické cholecystitidy (92,7 %), současný nález akutní cholecystitidy („akutně exacerbovaná chronická cholecystitida”) jsme zaznamenali v 19,5 % případů. U 1 pacienta histologické vyšetření prokázalo adenokarcinom žlučníku (peroperačně zcela bez podezření na malignitu). Do 18 měsíců od operace tohoto pacienta byl zaznamenán metastatický rozsev do jater.

Diskuse

Nabízí se srovnání s dostupnými pracemi zahraničních autorů. Britská studie publikovaná v roce 2001 [19] udává ERCP + CHCE u 22,4 % pacientů, pouze ERCP u 43,4 % nemocných, po odečtení případů kontraindikovaných k CHCE zůstává 39,5 % těch, kteří neabsolvovali během follow-up operační řešení. 11,8 % nemocných bylo bez léčby (ERCP či CHCE). Pouze 6,6 % pacientů mělo CHCE provedenu v intervalu 4 týdnů. V našem souboru pouze 8 pacientů ze 104 (odečteno 10 případů CHCE v minulosti), tedy 7,7 %, neabsolvovalo definitivní možné řešení. Z těchto uvedených jich 6 operaci odmítalo, přičemž 3 z nich absolvovali ERCP. Zbývají tedy 3, kteří odmítli CHCE, ale dle některých doporučení byli kandidáty elektivního ERCP. ERCP s EPST je totiž metodou definitivní volby nejen pro pacienty neschopné operace, ale logicky i pro ty, kteří ji odmítají. Ve 2 případech BAP po zklidnění akutního stavu nebyla, přes předchozí pozitivní nálezy, následně opakovaně cholelitiáza sonograficky detekována. V těchto případech by měla být dle našeho názoru CHCE přesto indikována. Mikrolitiáza ani sludge nemusí být vždy patrné transabdominálním ultrazvukem. Vhodné by bylo, aby tito 2 pacienti absolvovali endoskopickou ultrasonografii vzhledem k signifikantně vyšší senzitivitě a specificitě této metody pro stanovení cholelitiázy [20]. Je-li dle všech přítomných známek AP nejprve hodnocena jako biliární, pak by měla být takto i léčena. Avšak je-li v době potenciální CHCE žlučník dle dostupných zobrazovacích metod bez patologického nálezu, je indikace zákroku problematická. Rekurenci BAP u těchto 2 výše zmíněných nemocných jsme nicméně dlouhodobě nezaznamenali (v obou případech bylo follow-up více než 24 měsíců). V porovnání s britským souborem absolvovala v našem souboru výrazně vyšší část – 6,6 % oproti 42,0 % pacientů – CHCE do 4 týdnů.

Recentní velká italská multicentrická studie z roku 2010 [21] se soustředila v případě CHCE na případy lehké BAP a uvádí následující data: 11 % pacientů mělo BAP po již prodělané CHCE (v našem případě 11,8 %), v italských nemocnicích pouze 35,7 % nemocných s BAP absolvovalo CHCE (bez ohledu na interval od vzniku AP). U nás CHCE absolvovalo 80 % všech pacientů s lehkou BAP, kteří neprodělali CHCE v předchorobí. Zbylých 20 % tvoří nemocní, kteří buď operaci odmítli, nebo nebyli k operaci způsobilí z důvodu komorbidit. Nutno však připomenout, že operovat všechny toho schopné pacienty po prodělané BAP je dnes považováno za standard a navíc je požadováno maximální zkracování intervalu k provedení CHCE.

Australští autoři z Melbourne předkládají v práci z roku 2008 [22] ke srovnání výsledky z jednoho pracoviště v období před větším důrazem na adherenci k doporučením a po něm. Studie se týká případů lehké BAP. V prvním souboru absolvovalo sanaci cholelitiázy buď formou CHCE nebo ERCP do 1 měsíce 57 % pacientů, z toho během první hospitalizace 22 %. Zaznamenána byla 23% četnost biliárních komplikací, které si vyžádaly rehospitalizaci. Po zavedení většího důrazu na adherenci k doporučením udávají v 76,3 % terapii do 1 měsíce (s velkou převahou ve prospěch CHCE – 29 : 2) a v 39 % za iniciální hospitalizace. Riziko biliárních následných komplikací pokleslo z 23 % na 8 %.

Data ze skotské nemocnice v Dundee [23] publikovaná v roce 2009 při velmi podobném počtu i spektru pacientů – (těžká + středně těžká/lehká BAP) – uvádějí následující výsledky: indexová CHCE u 51,3 % pacientů, medián intervalové CHCE 63 dnů (počítáno ode dne přijetí k hospitalizaci), pouze 5,3 % riziko biliárních komplikací (konkrétně 2 pacienti). Nulová zaznamenaná mortalita však nabízí otázky na skladbu uváděného souboru.

Poslední 2 případy lze považovat za srovnatelné s naším s tou výhradou, že v našem případě jasně převažuje časné řešení cestou ERCP. Za hlavní příčiny tohoto stavu lze považovat vysokou dostupnost akutního ERCP (žádné rehospitalizace za účelem provedení ERCP) a absenci dostupnosti metody peroperační chol­angiografie. I přes velmi nízké procento indexových CHCE a nižší než 50% adherenci k platným doporučením termínů CHCE nutno označit naše výsledky v terapii BAP za velmi dobré a srovnatelné s vyspělými zeměmi. Všechny případy rekurencí AP byly zaznamenány u pacientů, kteří neabsolvovali ERCP s EPST. Ve všech uvedených případech však byla respektována platná doporučení k indikaci ERCP – nebyla tedy přítomna dilatace žlučových cest, ikterus, ani nešlo o recidivy pankreatitidy. Je ke zvážení, zda by i tito nemocní neprofitovali z provedení ERCP s EPST. Jsme dále toho názoru, že realizace EPST při ERCP je při BAP namístě vždy, kromě případů, kdy je provedena cholecystektomie velmi časně a kdy zároveň jasně chybí známky obstrukce žlučových cest a akutní cholangitidy. Nikoli však pouze dle doporučení ASGE [24]. Zejména pak tento přístup nabývá na významu u případů středně těžkých a těžkých BAP, které oddalují operabilitu pacientů. Též je nutné v našich podmínkách počítat s enormní vytížeností operačních sálů, která omezuje prostor pro indexové či velice časné intervalové CHCE. Při současné akutní cholecystitidě je CHCE, samozřejmě, nezastupitelná a ERCP s EPST zde nemůže být považováno za adekvátní alternativu. Výsledky prezentovaných studií včetně recentní metaanalýzy [25] snahu o co nejčasnější realizaci CHCE podporují. Snížit na minimum riziko recidivy potenciálně závažného onemocnění, pokud k tomu máme dobře dostupné nástroje, by mělo být jedním ze zásadních úkolů a priorit medicínského snažení. V neposlední řadě je takový přístup i ekonomicky výhodnější [26].

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

MUDr. Oldřich Stibůrek

ostiburek@fnbrno.cz

Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, Brno

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 25. 9. 2013

Přijato po recenzi: 5. 11. 2013