Přínos natriuretických peptidů v současné klinické praxi

Súhrn

Natriuretické peptidy (NP) patří v současnosti nadále mezi intenzivně studované, ale i využívané biomarkery v klinické praxi. Jejich využití je nyní nejen v oblasti diagnostiky a rizikové stratifikace srdečního selháni, ale i plicní embolie, akutního koronárního syndromu a dalších klinických jednotek. K správné interpretaci výsledků je nutné znát faktory, které ovlivňují výši hodnot NP. Článek podává přehled o fyziologii NP, o faktorech, které ovlivňují hladiny NP. Přehledně rozebírá jednotlivé klinické jednotky, u kterých jsou NP nejčastěji využívány – srdeční selhání, akutní koronární syndrom a plicní embolie. Je zmíněna možnost využití syntetických derivátů NP k léčbě srdečního selhání.

Klíčová slova:
akutní koronární syndrom – diabetes mellitus – natriuretické peptidy – obezita – plicní embolie – renální insuficience – srdeční selhání

Fyziologie a patofyziologie natriuretických peptidů

V současné době jsou známy 4 natriuretické peptidy (NP): atriální natriuretický peptid (atrial natriuretic peptide – ANP), B-typ (brain natriuretic peptide – BNP), C-typ (C-type natriuretic peptide – CNP), urodilatin a nově objevený D-typ natriuretického peptidu (DNP) [1]. NP jsou produkovány v průběhu hemodynamického stresu v dilatované nebo hypertrofické komoře, kde narůstá napětí stěny [1,8]. Natriuretický peptid typu B je produkován kardiomyocyty dominantně v levé komoře a částečně v levé síni jako reakce na objemové a tlakové přetížení [7] a buněčnou hypoxii [8] (obr). Malé množství BNP je syntetizováno v mozku, ledvinách a plicích [9]. Po stimulaci kardiomyocytů dochází k uvolňování proBNP, který je štěpen na biologicky aktivní hormon BNP a na neaktivní N-terminální část molekuly BNP (NT-proBNP) [10]. BNP je skladován v sekrečních granulích minimálně, spíše je na základě stimulu syntetizován denovo a produkován v pulzech [11]. Vzestup koncentrace BNP v krvi je velmi rychlý, řádově v minutách až desítkách minut [12]. Po dostatečném stimulu dochází k pulzní sekreci BNP v intervalech asi 48 min (24–77 min) [13]. U pacientů po infarktu myokardu má vzestup BNP dvoufázový průběh s prvním vrcholem za 16 hod po začátku symptomů a s druhým vrcholem přibližně 5. den po infarktu [14,15].

BNP inhibuje renin-angiotenzin-aldosteronový systém, je tedy fyziologickým antagonistou účinku angiotenzinu II na cévní tonus, sekreci aldosteronu, renální tubulární reabsorpci sodíku a vaskulární buněčný růst [15]. Inhibuje sympatický nervový systém [7], podporuje vazodilataci, diurézu a natriurézu [7], má antiproliferativní a antimitogenní efekt [16].

Receptory pro natriuretické peptidy jsou dvojího typu – signální receptory (NPR-A, NPR-B) a clearencový receptor NPR-C. Liší se mezi sebou afinitou k jednotlivým typům natriuretických peptidů. NP jsou eliminovány z oběhu 3 mechanizmy:

• vazbou na receptory, především na clearencový receptor NPR-C
• působením neutrální endopeptidázy [7,16], což je nespecifický membránový enzym přítomný v mnoha tkáních, zejména v ledvinách, plicích, játrech a malých cévách [17]
• pomocí ledvinové clearence [10,16]

NT-proBNP není degradován prostřednictvím periferních receptorů, ale je vylučován pasivně orgány s vysokým krevním průtokem (ledviny, svaly nebo játra) [18–20]. Biologický poločas BNP je 20 min, zatímco poločas NT-proBNP je asi 70 min [16]. S tím je spojený vyšší titr NT-proBNP v cirkulaci a menší výkyvy hodnot v porovnání s BNP [20]. Hodnoty BNP u zdravých lidí jsou nízké, kolem 10 pg/ml [5].

ANP je primárně syntetizován v obou síních a v trabekulární časti komor myokardu [21] (obr. 1) jako odpověď na přetížení [17,22]. ANP antagonizuje účinek RAS, reguluje objem tekutin v těle a krevní tlak [23].

ANP je skladován ve formě sekrečních granulí v cytosolu síňových kardiomyocytů [23]. Po stimulaci dochází ke štěpení prekurzorů proANP na ANP a jeho N-terminální část (NT-proANP) [17]. S použitím imunofluorescenčních metod je možné zachytit v procesu štěpení stabilní fragmenty prohormonu ANP (mid regional proANP – MRproANP) [24], který může být rovněž využit v diagnostice srdečního selhání a k rizikové stratifikaci dlouhodobé mortality [25]. Biologický poločas ANP je méně než 5 min [22], zatímco N-terminální část je stabilnější a její poločas je asi 60 min [26]. Degradace ANP je realizována podobnými mechanizmy jako u BNP [16].

CNP je primárně produkován endoteliálními buňkami cév, centrálním nervovým systémem [14,26] (hlavně v oblasti hypofýzy) [28] a buňkami renálního epitelu [15,27]. Kromě toho byl nalezen i v ledvinách, skeletu, reprodukčních orgánech, buňkách imunitního systému (tymus, slezina, lymfatické uzliny) a v buňkách krve – lymfocytech a monocytech [27,29].

Na rozdíl od ANP, CNP není uložen v granulech [29]. Molekuly CNP a NT-proCNP jsou stabilní minimálně po dobu 2 hod [30].

CNP vede k nárůstu intracelulárního kalcia a vazorelaxaci zejména žilního systému [29]. Kromě toho inhibuje proliferaci fibroblastů a svalových buněk, kolagenovou syntézu, a tím brání remodelaci myokardu. Má také antiaterogenní efekt [31]. V porovnání s ANP a BNP má CNP jen malý natriuretický a diuretický efekt [16].

Ve studiích při současném porovnání nárůstu hodnot NT-proBNP a CNP byla potvrzena podobná korelace hodnot obou biomarkerů v závislosti na závažnosti srdečního selhání. Na základě výsledku několika provedených studií se zdá, že hodnoty CNP jsou využitelné pro diagnostiku a monitoring hemodynamických změn, efekt farmakologické a nefarmakologické terapie a určení prognózy u pacientů se srdečním onemocněním [27].

Dendroaspis NP je nejnovější z objevených natriuretických peptidů, byl izolován z jedu hada mamby zelené [6,32]. DNP byl identifikován v plazmě zdravých lidí a zvýšené hodnoty byly zaznamenány u pacientů se srdečním selháním [33]. Přítomnost DNP byla prokázána v atriálních myocytech [6,33]. V experimentálních modelech u psů se srdečním selháním bylo zjištěno, že DNP snižuje střední arteriální tlak a tlak v zaklínění v plicnici, zatímco narůstá glomerulární filtrace, natriuréza a diuréza. Na rozdíl od jiných NP je DNP více rezistentní k degradaci neutrální endopeptidázou [6].

Vliv věku a pohlaví na hodnoty NP

Vztah mezi vyšším věkem a nárůstem NP byl popsán více autory. Kawai et al uvádějí medián hodnot BNP 6,4 pg/ml pro zdravé lidi ve věku pod 29 let, 8,4 pg/ml ve věku 30–39 let, 10,6 pg/ml ve věku 40–49 let, 11,1 pg/ml ve věku 50–59 let a 25,0 pg/ml ve věku nad 60 let [34]. Hodnoty NT-pro BNP ve zdravé populaci rovněž závisí na věku a pohlaví, jak je uvedeno v tab. 1 [35,36].

Mírně vyšší hodnoty NP u žen všech věkových kategorií jsou vysvětlovány jejich vztahem k hormonální regulaci estrogenů a hormonální substituční terapii [34,35,37].

Vliv obezity na hodnoty NP

Hodnoty NP jsou ovlivněné stupněm obezity, s narůstající hodnotou BMI vykazují pacienti se srdečním selháním nižší hodnoty NP. Tato negativní korelace byla popsána ve více studiích (např. Breathing not properly multinational study [37] nebo PRIDE – Pro-Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the emergency Department [37,38]), které dokumentovaly, že pacienti s nadváhou a obezitou (BMI ≥ 25 kg/m²) měli při stejné tíži srdečního selhání hodnocené ejekční frakcí levé komory signifikantně nižší hodnoty NP v porovnání s pacienty s BMI < 25 kg/m². Průměrné hodnoty BNP byly ve skupině u pacientů s normální hmotností 608 pg/ml, u pacientů s nadváhou 269 pg/ml a u obézních pacientů kolem 227 pg/ml [39].

Vztah mezi obezitou a nižšími hodnotami NP není dosud plně objasněn. Předpokládá se, že inverzní vztah mezi BMI a BNP může byt potencován expresí NP clearencových receptorů v tukové tkáni, výsledkem je snížení samotné hodnoty BNP v krvi obézních pacientů [37].

Vliv diabetes mellitus na NP

Diabetes je častou komorbiditou pacientů s akutním srdečním selháním, podle českého multicentrického registru AHEAD ho má až 40,6 % pacientů [65]. Zajímavým poznatkem je, že hodnoty NP narůstají u pacientů s diabetem jak při absenci strukturálního postižení srdce, tak ve skupinách pacientů rozdělených podle NYHA klasifikace (graf) [40]. Důvodem korelace mezi glykemií a BNP může být to, že vyšší hodnoty plazmatické glukózy mohu urychlovat sekreci BNP [5] a zpomalovat jeho degradaci [38]. Vyšší glykemie může indukovat hypertonický stav způsobující buněčnou dehydrataci a nárůst objemu krve. Všechny tyto změny mohou vést k nárůstu tlaku v komoře a zvýšené produkci BNP. Pacienti s diabetem jsou často postiženi aterosklerózou, která rovněž může způsobovat ischemii, nekrózu a fibrózu myokardu, a tím zvyšovat napětí srdeční stěny s následnou zvýšenou sekrecí BNP [40]. Glomerulární hyperfiltrace, která je často pozorovaná v počátečních stadiích diabetu, indukuje glomerulární hypertenzi expanzí mezangiálních buněk. Mezangiální buňky produkují cytokininy, které dále stimulují produkci extracelulárních bílkoviny, která následně vede k progresi renální insuficience u diabetické nefropatie. Elevace NP u těchto pacientů pak neukazuje pouze na myokardiální dysfunkci, ale také na poškození renálních funkcí [41].

Analýza provedená Ewertem u více než 28 000 žen přinesla zajímavé výsledky v souvislosti s hodnotami NP a s rizikem vzniku diabetu 2. typu. Zdravé pacientky s NT-proBNP nižším než 117 pg/ml měly až o 40 % nižší riziko vzniku diabetu 2. typu [42].

Onemocnění ledvin a NP

Hodnoty NP v krvi souvisí s ledvinnými funkcemi. Izolovaná renální insuficience bez zjevného postižení srdce vede k nárůstu hodnot NP. Proto je nutné znát míru poškození ledvin při interpretaci výsledků NP [9,37]. Pacienti s end-stage ledvinného selhání mají prokazatelně zvýšené hodnoty BNP a NT-proBNP [43]. To může souviset s hypertrofií myokardu při progresi renálního onemocnění [44]. V každém případě zvýšené hodnoty NP odrážejí horší prognózu pacientů s chronickým onemocněním ledvin [43,45].

Ve studii Breathing Not Properly Multinational study autoři porovnali hodnoty BNP v závislosti na odhadované GFR (eGFR). Pacienti s diagnózou srdečního selhání a eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² měli průměrné hodnoty BNP 562 pg/ml, pacienti s eGFR 60–89 ml/min/1,73 m² měli BNP 648 pg/ml, pacienti s eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² měli průměrné hodnoty BNP 746 pg/ml a pacienti s eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m² měli průměrné hodnoty BNP 851 pg/ml. Nárůst NT-proBNP u pacientů s renální insuficiencí byl podobný jako nárůst BNP [46]. Podobně i studie PRIDE potvrdila nárůst hodnot BNP paralelně s poklesem eGFR [46]. Podle výsledků této studie u pacientů zemřelých do 60 dnů byl při eGFR < 60 ml/min/1,73 m² medián hodnot NT-proBNP 5 655 pg/ml, zatímco u přežívajících pacientů při glomerulární filtraci < 60 ml/min/1,73 m² byli průměrné hodnoty NT-proBNP 2 528 pg/ml. U pacientů s eGFR > 60 ml/min/1,73 m² byl medián hodnot NT-pro BNP u zemřelých pacientů 1 423 pg/ml, zatímco u přežívajících pacientů byl medián hodnot NT-proBNP 163 pg/ml [47].

Akutní koronární syndrom a NP

Produkce natriuretických peptidů je u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) stimulovaná nejen přetížením srdečního myokardu, ale zřejmě i akutní ischemií [48]. K elevaci NP dochází již po 2 hod od počátku ischemie a hodnoty závisí i na velikosti ischemického poškození. Vstupní hodnota NP může napomoci k rychlé rizikové stratifikaci pacientů s nutností časné intervence [4,49]. NP v akutní fázi jsou významným prediktorem rozvoje remodelace LK po IM a jsou také prediktorem horší prognózy [50]. Hodnoty BNP a NT-proBNP např. pozitivně korelují se stupněm koronární aterosklerózy a jsou také závislé na lokalizaci stenózy. NP jsou vyšší při těsné stenóze RIA v porovnání s jinou lokalizací významné stenózy [51,52]. Průměrné hodnoty u anteroseptální lokalizace IM v porovnání s např. IM dolní stěny jsou 835 pg/ml vs 243 pg/ml [52].

Jako vstupní cut off hodnota BNP k časné stratifikaci pacientů s AKS se jeví 80 pg/ml. Riziko mortality je podle této cut off hodnoty 1,4 % vs 8,4 % a riziko vzniku srdečního selhání je 3,6 % vs 16,3 %. Optimální čas odběru během hospitalizace se podle různých autorů liší a i to jedním z důvodů omezeného využití BNP k rizikové stratifikaci pacientů s AKS [53].

Podle výsledku amerického registru ACTION Registry®-GWTG, do nějž bylo zahrnuto 41 683 pacientů se STEMI a NSTEMI, byl pozorován vztah mezi zvýšenými hodnotami NP a vyšší mortalitou, a to i u pacientů bez anamnézy srdečního selhání a kardiogenního šoku [79].

Morrow uvádí vztah hodnot BNP k hospitalizační mortalitě u AKS následovně: BNP < 237 pg/ml predikuje mortalitu do 2 %, BNP 238–668 pg/ml odpovídá riziku úmrtí do 4 %, BNP 669–1 869 pg/ml souvisí s nárůstem mortality k 8 % a BNP > 1 867 pg/ml predikuje až 20% mortalitu [56].

V klinické praxi jsou základem k predikci hospitalizační, krátkodobé a dlouhodobé mortality po AKS rizikové skórovací systémy. Nejčastěji je využíváno TIMI risk score u pacientů se STEMI a GRACE risk score v populaci pacientů s NSTEMI. Podle některých prací přidání hodnoty BNP ke GRACE score nevedlo k evidentnímu zlepšení predikce mortality u pacientů s AKS [57]. Přidání hodnoty BNP k TIMI sice vedlo k malému zlepšení predikce mortality, ale lepší výsledky se ukazují při přidání BNP a CRP současně [50]. Je zajímavé, že přestože stanovení NP není guidelines pro léčbu pacientů s AKS jednoznačně doporučováno, v některých registrech bylo odebráno asi u 1/2 pacientů, zejména těch rizikovějších [36]. Hodnoty NP neprokázaly vztah k predikci recidivy ischemické ataky [58].

Přestože existuje řada rozsáhlých prací, které se zabývají prognostickou hodnotou NP u pacientů s AKS, vzhledem k nejednotnosti metodiky a výsledků není stanovení NP zahrnuto do guidelines pro léčbu pacientů s AKS. Stanovení NP by mohlo pomoci časné stratifikaci rizikovosti pacientů pro rozvoj srdečního selhání a náhlé smrti [58,59].

Plicní embolie a NP

Elevace NP u pacientů s plicní embolií souvisí s distenzí pravé komory při tlakovém a objemovém přetížení [60]. Laiho prokázal, že hodnoty NT-proBNP byly zvýšené nad 350 ng/l u 86 % pacientů s dysfunkcí PK, ale jen u 27 % pacientů bez dysfunkce PK [61].

BNP může být společně s dalšími biomarkery (troponin, ANP, D-dimery) prediktorem prognózy pacientů [3] (tab. 2). Hodnoty NP korelují se středním tlakem v plicnici a end-diastolickým tlakem v pravé komoře stanoveným dle echokardiografického vyšetření [3,62].

Vysoké hodnoty BNP napomáhají určit pacienty s plicní embolií s vysokým rizikem komplikací a náhlé smrti [3] a tudíž s nutností agresivnější terapie [60].

Na základě výsledků studie MAPPET-3 (Management strategy And Prognosis of Pulmonary Embolism Trial) byla guidelines pro diagnostiku a léčbu plicních embolií doplněna o následující cut-off: hodnoty BNP < 50–90 pg/ml identifikují nízce rizikové pacienty, hodnoty BNP > 500 pg/ml identifikují vysoce rizikové pacienty. Pro NT-proBNP jsou uváděné hodnoty < 1 000 pg/ml jako prediktor dobré prognózy. Perzistence elevace NT-proBNP > 7 500 pg/ml po 24 hod nebo pokles hodnot o méně než 50 % je prediktorem pravokomorové dysfunkce se špatnou prognózou [63].

Natriuretické peptidy u pacientů se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF, EF nad 50 %) a sníženou ejekční frakcí (pod 50 %)

Stanovení plazmatických koncentrací NP či jejich fragmentů, zejména BNP a NT-proBNP, je přínosem pro diagnostiku srdečního selhání (Guidelines ČKS) [71–73]. Senzitivita hodnot BNP v diferenciální diagnostice srdečního selhání je udávaná pro hodnoty nad 100 pg/ml 83 % podle Breathing not Properly Study, podle NHANES kritérii 67 %, a podle Framinghamské studie 73 % [21]. Specificita podle Breathing not Properly Study je udávaná na 76 %. Hodnoty BNP pod 50 pg/ml mají negativní prediktivní hodnotu 96 % [20].

Podle posledních doporučení ESC jsou natriuretické peptidy vhodné zejména v diferenciální diagnostice u pacientů s dušností k vyloučení srdečního selhání. Cut-off hodnota pro pacienty s akutně vzniklou dušností je 300 pg/ml pro NT-proBNP a 100 pg/ml pro BNP. Pro neakutně vzniklou dušnost je cut-off hodnota vylučující jako etiologii srdeční selhání pro NT-proBNP pod 125 pg/ml a 35 pg/ml pro BNP [73,74].

Podle současných doporučení ČKS je hranice normy, která vylučuje srdeční selhání u neléčeného nemocného, pro BNP < 100 pg/ml a pro NT-proBNP < 400 pg/ml.

U nemocných, kteří jsou již léčeni, nevylučuje normální hladina BNP či NT-proBNP srdeční selhání. U akutního srdečního selhání (včetně dekompenzace chronického srdečního selhání) je jasně patologickou hodnotou BNP > 400 pg/ml, NT-proBNP > 2 000 pg/ml [72,73]. Bohužel rozmezí hodnot BNP 100–400 pg/ml a pro NT-proBNP 400–2 000 pg/ml představuje určitou šedou zónu. Přehledné využití NP v diagnostice srdečního selhání zobrazuje schéma.

V diagnostice srdečního selhání mají samozřejmě základní přínos zobrazovací metody, zejména echokardiografie, diagnostická kritéria jsou podrobně uvedena např. v doporučeních České a Evropské kardiologické společnosti [71,73,74].

Udává se, že přibližně 40 % pacientů se srdečním selháním má zachovalou ejekční frakci > 50 % [64] (HFpEF). Nejčastější příčinou srdečního selhání se zachovalou EF je hypertenzní krize a chlopenní vada, méně často ischemická choroba srdeční [65]. Pro diagnostiku HFpEF jsou uváděné cut-of hodnoty NT-proBNP 220 pg/ml [84].

Septický šok a NP

Pacienti s rozvíjejícím se septickým stavem mají jasně elevované hodnoty NP, které asociují s rozvojem orgánové a myokardiální dysfunkce [87], hypoxie a mortality [90].

Několik studií prokázalo výrazně vyšší hodnoty NP u nepřeživších pacientů s různým origem sepse v porovnání s přeživšími pacienty. Omar et al ve své práci udávají vstupní hodnoty BNP u nepřeživších pacientů 1 123 ± 236,08 pg/ml vs 592,7 ± 347,1 pg/ml u přežívajících pacientů [89]. Dle doporučení ESC jsou hodnoty > 210 pg/l za 24 hod po přijetí u pacientů v sepsi jasným prediktorem zvýšené mortality [91].

Terapie vedená pomocí natriuretických peptidů

Dle doporučení Evropských guidelines pro srdeční selhání je doporučena maximální titrace dávek terapie srdečního selhání dle tolerance pacienta [71]. Jak je známo, terapie diuretiky kličkovými i kalium šetřícími vede ke značnému poklesu BNP a signifikantní redukci objemů levé komory [20]. ACEI a ARB mají podobný efekt [20,69]. Betablokátory dle provedených studií mají bifázický efekt, v krátké době po zavedení do medikace zvyšují hodnoty NP, ale po několika měsících vedou k jejich snížení [20]. Přehledný efekt terapie srdečního selhání na hodnoty NP je zobrazen v tab. 2.

Doporučení American Heart Association v nově publikovaných guidelines srdečního selhání řadí terapii vedenou pomoci NP do třídy IIa doporučení [80].

Studie STARS-BNP (220 pacientů) prokázala redukci frekvence rehospitalizací a zkrácení délky hospitalizace, snížení mortality a snížení celkové ceny terapie. Zvýšené hodnoty NP jsou prediktorem remodelace komor po AIM a identifikují pacienty se zvýšeným rizikem náhlé srdeční smrti [5]. Naopak studie PRIMA (345 pacientů) neprokázala redukci rehospitalizací a vliv na mortalitu při terapii vedené pomocí natriuretických peptidů [66].

Přežívání pacientů s diagnostikovaným srdečním selháním se v průběhu posledních let významně zlepšuje, přesto však je u těchto pacientů asi 50% mortalita do 5 let po stanovení diagnózy [20]. Podle ADHERE (The Acute Decompensated Heart Failure National Registry) byl prokázán lineární vztah mezi nárůstem BNP a nárůstem mortality. Více provedených studií prokázalo, že nárůst BNP o každých 100 pg/ml je spojený s 35% nárůstem relativního rizika úmrtí [67].

Podle Farminghamské studie (3 532 pacientů) byli zjištěné cut-of hodnoty BNP 12,8 pg/ml u mužů a 15,8 pg/ml u žen [82], pro NT-proBNP hodnoty 21,3 pg/ml u mužů a 53,6 pg/ml u žen [83]. Každé navýšení hodnot BNP a rovněž i NT-proBNP nad 97,5. percentil vedlo ke zvýšení rizika úmrtí (27 %), kardiovaskulárních příhod (28 %), nového srdečního selhání (77 %), fibrilace síní (66 %) a CMP nebo TIA (53 %) [67,82].

Hodnoty natriuretických peptidů v průběhu hospitalizace při zavedené agresivní terapii zjevně klesají [64,68]. Tyto změny mohou sloužit pro monitoraci odezvy na léčbu [5].

Pacienti se vstupní hodnotou BNP > 1 500 pg/ml mají vyšší 6měsíční mortalitu a 2krát delší dobu hospitalizace než pacienti se vstupní hodnotou BNP < 500 pg/ml. Redukce NP o 30 % vede k signifikantní redukci mortality, rehospitalizaci pro srdeční selhání a k prodloužení přežívaní pacientů [5]. Podle nově publikované metaanalýzy je možno předpokládat, že terapie vedená pomocí NT-proBNP může byt užitečnější než terapie vedená pomoci BNP [80]. Savers et al uvádějí snížení mortality o 28 % a rehospitalizací o 47 % při terapii vedené pomoci NT-proBNP v porovnání s 19 % a 40 % při terapii vedené pomoci BNP [81].

Metanalýza 11 randomizovaných studií prokázala, že hodnoty NP byly výrazně nižší u skupin pacientů, u nichž byla terapie vedena pomocí NP, oproti skupinám pacientů s terapií klinicky vedenou. Více studií (STARS-BNP, BATTLESCARED, PROTECT, UPSTEP, Troughton et al, Beck da Silva et al) ukázalo, že pacienti s NP vedenou terapií mají signifikantně nižší výskyt rehospitalizací pro dekompenzaci srdečního selhání a nižší mortalitu [70]. Dle výsledků uvedených studii také vyplývá, že lidé pod 70 let mají evidentně větší benefit z NP vedené terapie. Důvodem může být fakt, že u starších lidí je srdeční selhání spojené s dalšími komorbiditami, jako jsou hypertenze, renální insuficience, diabetes mellitus, dysrytmie, a proto mohou tolerovat nižší dávky doporučené medikace v porovnání se skupinou pacientů mladších 70 let [70]. Dalším důvodem může být snížená odezva na zavedenou terapii [7].

Na základě výsledků výše uvedených studií lze doporučit hodnoty k zavedení agresivnější terapie CHSS, a to pro BNP 250 pg/ml a NT-proBNP 1 000 pg/ml, je ovšem nutno zohlednit další již výše popsané faktory, jako jsou věk, pohlaví, hmotnost a renální insuficience [7,80].

Příliš agresivní terapie vysokými dávkami ACEI, BB a diuretik může vést u polymorbidních pacientů naopak ke zhoršení klinického stavu pacienta, a to v důsledku hypotenze a zhoršení renálních funkcí [7,80]. Americká studie TIME-CHF uvádí snížení ceny za hospitalizaci na jednoho pacienta až o 3 000 USD [80].

Využití syntetických derivátů NP

Jak již bylo uvedeno výše, NP mají mimo jiné vazodilatační a natriuretický efekt, tedy vlastnosti vhodné k léčbě srdečního selhání.

Nesiritid je lidský rekombinantní BNP. Při intravenózní aplikaci působí venózní, arteriální i koronární vazodilataci a tím vede k snížení preloadu, afterloadu a zlepšení srdečního výdeje. Podle studie ADHERE a VMAC (The Vasodilatation in Management of Acute CHF) bylo prokázáno při aplikaci nesiritidu zlepšení dušnosti a snížení tlaku v plicnici. Na základě výsledku těchto studií byl nesiritid schválen k použití v Americe. Následně ale proběhla studie ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure), která randomizovala 7 141 pacientů. Tato studie neprokázala vliv na zlepšení dušnosti ani redukci mortality v 30 dnech. Navíc ve skupině pacientů léčených nesiritidem byl výrazně vyšší výskyt hypotenze a zhoršení renálních funkcí [85]. Z tohoto důvodu se použití nesiritidu v terapii srdečního selhání nedoporučuje [6].

Infuzní aplikace carperitidu – syntetického ANP – vedla ke snížení krevního tlaku, nárůstu glomerulární filtrace a změnám kapilární permeability, dále vedla k redukci kapilární rezistence v plicích a systémové vaskulární rezistence. Intravenózní aplikace carperitidu vedla ke zkrácení délky hospitalizace, zlepšení renálních funkci a redukci nutnosti hemodialýz u pacientů s postoperačním renálním selháním. K použití carperitidu v běžné praxi bude nutný průkaz efektu a vyloučení závažných nežádoucích účinků dalšími studiemi [6].

Ularitid je rekombinantní forma urodilatinu, natri­uretického peptidu syntetizovaného v ledvinách [1]. Ten hraje důležitou roli v regulačních mechanizmech bilance tekutin a soli. Dle studie SIRIUS II, která sledovala klinický efekt ularitidu u pacientů s akutně dekompenzovaným srdečním selháním, byl zjištěn pokles tlaku v zaklínění v plicnici i zlepšení stavu dušnosti 6 hod po aplikaci 24hodinové infuze. Ularitid také snížil systémovou vaskulární rezistenci a zvýšil srdeční výdej [1,26]. V současnosti probíhá velká multicentrická studie TRU-AHF – Tne Trial ov Ularitide‘s Efficacy and Safety in Patients With Acute Heart Failure (3. fáze klinického testování), která by měla prokázat pozitivní efekt a bezpečnost intravenózního použití ularitidu v časné léčbě akutního srdečního selhání [1].

Další možnosti využití NP

NP mohou být použity jak ke screeningu u asymptomatických pacientů ke stratifikaci rizika rozvoje srdečního selhání u rizikových pacientů, hlavně u starších, hypertoniků, diabetiků, nebo u asymptomatických pacientů s prokázanou ICHS. Možné je screeningové vyšetření NP u pacientů podstupujících chemoterapii k monitoraci kardiotoxického efektu v časné či pozdní fázi terapie [7]. Užitečné může být sledování hodnot NP po transplantacích k časnému rozpoznání vzniku rejekce [75,76] či k hodnocení závažnosti chlopenních vad [77].

V posledním období je vysoký zájem o použití NP i u asymptomatických pacientů. Framinghemská studie prokázala, že u asymptomatických jedinců s hodnotami BNP nad 80. percentilem (20 pg/ml muži, 23 pg/ml ženy) je signifikantně zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění včetně srdečního selhání a smrti. Ovšem základní mechanizmus negativního prognostického faktoru – lehké elevace BNP u asymptomatických pacientů, je zatím nejasný [37].

Závěr

Původní význam natriuretických peptidů byl v jeho využití k diagnostice, respektive k vyloučení akutního srdečního selhání v diferenciální diagnostice pacientů přijatých na oddělení urgentního příjmu pro akutně vzniklou dušnost [1,86]. Postupně se jejich využití v klinické praxi rozšiřuje, slouží k rizikové stratifikaci pacientů se srdečním selháním [46], plicní embolií [3], akutním koronárním syndromem [4] nebo k monitoraci léčby [5]. Hodnoty natriuretických peptidů a jejich stabilních fragmentů, které jsou v klinické praxi využívány, jsou ovlivněny řadou faktorů, jako je věk, váha a další komorbidity, např. renální insuficience nebo diabetes mellitus. Aktuálně probíhající studie rozšiřují oblast využití NP o aplikaci syntetických derivátů NP v terapii srdečního selhání.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 SUp17/13 (FN Brno), Grantem MUNI/A/0914 /2012 a projektem European Regional Development Fund – Projekt Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

MUDr. Eva Ganovská

eva.ganovska@fnbrno.cz

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 2. 2. 2014

Přijato po recenzi: 19. 3. 2014