Syndrom polycystických ovarií

Súhrn

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je v současné době doporučeno diagnostikovat podle tzv. ESHRE kritérií. Pro diagnózu podle nich stačí dva z následujících 3 symptomů: 1. morfologický obraz polycystických ovarií, 2. klinické projevy hyperandrogenizmu anebo laboratorní průkaz hyperandrogenemie a 3. oligo-anovulace. PCOS je komplexní onemocnění, v jehož patogenezi interagují genetické vlivy a vlivy prostředí. Nejde jen o gynekologické onemocnění, syndrom je doprovázený inzulinovou rezistencí, což vede ke zvýšenému výskytu diabetes mellitus 2. typu a porušené glukózové tolerance (4krát a 2krát, nezávisle na BMI). Také se častěji vyskytuje gestační diabetes mellitus. Dále je častější dyslipidemie, arteriální hypertenze, elevace CRP a homocysteinu, porucha funkce endo­telu a silnější intima-media. Není však zcela jasné, zda jsou u žen s PCOS častější také kardiovaskulární příhody. PCOS je častěji, než je náhodné, asociován s depresí, anxiózními stavy, poruchami příjmu potravy, dále s nealkoholickou steatohepatitidou a se syndromem spánkové apnoe – zejména u obézních žen. Z léčebných opatření máme k dispozici nefarmakologické metody – u obézních úpravu životního stylu zaměřenou na redukci hmotnosti, u kožních projevů hyperandrogenizmu kosmetická opatření, zejména laserovou terapii a farmakoterapii (kombinovaná hormonální kontraceptiva a antiandrogeny). Poruchy menstruačního cyklu můžeme řešit kontraceptivy nebo cyklicky podávanými gestageny, uplatní se i metformin.

Klíčová slova:
antiandrogeny – diabetes mellitus – hormonální antikoncepce – inzulinová rezistence – ischemická choroba srdeční – metformin

Epidemiologie

Syndrom polycystických ovarií (polycystic ovary syndrom – PCOS) není jedno jasně definované onemocnění, ale je to syndromologická diagnostická jednotka, která zahrnuje heterogenní spektrum pacientek. PCOS se považuje za jednu z nejčastěji se vyskytujících endokrinopatií u žen ve fertilním věku. Jeho prevalence dosahuje při použití kritérií European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) až 20 % [1–3].

Nejde „jen“ o gynekologické onemocnění. Kromě poruchy menstruačního cyklu, kožních hyperandrogenních projevů a sterility tyto ženy trpí také dyslipidemií, ischemickou chorobou srdeční, porušenou glukózovou tolerancí (PGT) a diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Vzhledem k vysoké prevalenci této endokrinopatie a uvedené časté koincidenci s metabolickými chorobami tvořícími moderní globální pandemii tzv. „diabezity“ nejsou ekonomické dopady PCOS rozhodně zanedbatelné. V USA se předpokládá, že může jít o částku okolo 4 miliard dolarů ročně, z níž 40 % tvoří výdaje spojené s diagnostikou a léčbou DM2T [4].

Kritéria pro diagnózu syndromu – definice

Není pochyb o tom, že mezi hlavní projevy PCOS patří hyperandrogenemie a její klinické důsledky označované souhrnně jako hyperandrogenizmus (hirzutizmus, akné a androgenní alopecie), dále pak oligo-anovulace a morfologické změny na vaječnících. Vzájemná kombinace a míra závažnosti těchto projevů je však velmi variabilní a může se i měnit v průběhu let u jedné pacientky.

V současné době je doporučeno užívat tzv. Rotterdamský konsenzus neboli ESHRE/ASRM (American Society for Reproductive Medicine) kritérií. Podle nich pro diagnózu PCOS stačí 2 z následujících 3 symptomů:

• morfologický obraz polycystických ovarií (PCO)
• klinické projevy hyperandrogenizmu anebo laboratorní průkaz hyperandrogenemie
• oligo-anovulace [5]

Vždy je nutné vyloučení jiných příčin, které by tuto kombinaci příznaků mohly způsobit.

Etiopatogeneza

PCOS je komplexní onemocnění, v jehož patogenezi inter­agují genetické vlivy a vlivy prostředí. Heritabilita PCOS je podle studií na dvojčatech 0,79 [6], což spolu s faktem, že se PCOS vyskytuje u 20–40 % ženských příbuzných prvního stupně [7], svědčí pro genetické pozadí tohoto onemocnění. Dědičnost PCOS je podobná dědičnosti diabetes mellitus 2. typu (DM2T), u nějž je ke vzniku onemocnění potřeba několik genetických variant s mírným efektem na manifestaci nemoci. Dnes jsou k dispozici celogenomové asociační studie, které na čínské populaci prokázaly asociaci s 11 kandidátními genovými lokusy, z nichž gen pro FSH receptor, DENDD1A, RAB2B a THADA byly konfirmovány i na populaci žen kavkazoidního/europoidního typu. Jeden z transkritpů genu DENND1A, V2, zvyšuje v ovariu expresi genu pro C17,20 hydroxylázu/lyázu, což je klíčový enzym v regulaci biosyntézy androgenů [8].

Z vlivů prostředí hraje roli dieta: závažnější metabolické doprovodné jevy jsou přítomny u pacientek se zvýšeným přívodem nasycených tuků [9]. Dále se mohou uplatnit i endokrinní disruptory. Bylo prokázáno, že bisfenol A podporuje produkci androgenů a navozuje inzulinovou rezistenci [10]. U žen s PCOS byly prokázány jeho zvýšené hladiny [11] a asociace se stupněm jaterní steatózy a s inzulinovou rezistencí [12].

V patogenezi PCOS se uplatňuje hyperandrogenizmus, ovariální dysfunkce, inzulinová rezistence, obezita a nadměrná sekrece luteinizačního hormonu (LH).

U žen s PCOS je v ovariích prokazatelná akumulace malých folikulů způsobená zástavou růstu ve stadiu o průměru 5–7 mm (tzv. folikulární arest). Na jeho vzniku se podílí intraovariální hyperandrogenemie, hyperinzulinemie a nadprodukce antimulleriánského hormonu (AMH) [10]. Ovariální thekální buňky pacientek s PCOS produkují více androgenů nežli thekální buňky zdravých žen [13].

Dalším faktorem uplatňujícím se v patogenezi PCOS, je zvýšená pulzní frekvence gonadotropiny uvolňujícího hormonu (gonadotropin releasing hormon – GnRH) s následnou zvýšenou sekrecí LH, která je způsobená oslabením negativní zpětné vazby progesteronu v hypotalamu pod vlivem androgenů [14]. Důsledkem jsou zvýšené hladiny LH, které jsou prokazatelné asi u 70 % žen s PCOS. Jde především o štíhlé ženy, protože LH negativně koreluje s body mass indexem (BMI) [15].

Obezita je u žen s PCOS přítomná častěji nežli u zdravých žen [16]. Obezita zhoršuje všechny projevy PCOS [17]. Na druhou stranu, hyperandrogenemie zvyšuje viscerální akumulaci tuku [18]. Obezita je spojená s inzulinovou rezistencí, která sama o sobě hraje důležitou roli při vzniku PCOS. Inzulinová rezistence je provázená hyperinzulin­emií, která vede ke snížení tvorby sexuální hormony vážícího globulinu (sex hormone-binding globulin – SHBG) v játrech a podporuje působení LH na produkci androgenů v ovariu. Inzulinová rezistence je však u PCOS přítomná i nezávisle na BMI. Předpokládá se, že je způsobena molekulárním mechanizmem odlišným od inzulinové rezistence při DM2T, ale situace zatím nebyla objasněna [10].

Klinické projevy

Hirzutizmus

Jako hirzutizmus označujeme nadměrné terminální ochlupení v androgen dependentních oblastech. Je ho třeba odlišit od hypertrichózy, což je generalizované ochlupení i v oblastech, které nepokládáme za androgen dependentní [19]. K hodnocení závažnosti hirzutizmu se využívá semikvantitativního skóre Ferrimana a Gallwaye, které hodnotí hustotu a rozložení ochlupení v 9 oblastech hodnotami od 0 do 4 (ochlupení mužského typu). Za normální je považováno skóre do 6–8. Výskyt závisí na etniku: u severoamerických žen s PCOS je hirzutizmus přítomný u 60–80 %, zatímco v Japonsku pouze u 20 % [20].

Akné

Vznik akné je multifaktoriální a podílí se na něm kromě působení androgenů na kůži, vedoucímu k nadprodukci kožního mazu, i jiné vlivy, zejména infekce Propionibacterium acne. Výskyt akné ale až v 50 % není provázen hyperandrogenemií. Přesto, pokud se akné manifestuje později, po 20. roce života anebo perzistuje déle či je neobvykle závažné, měli bychom myslet na možnost hyperandrogenního stavu [21].

Akné je možno v klinické praxi hodnotit pomocí jednoduché semikvantitativní škály. Jako mírné akné se označuje výskyt méně než 10 papul na jedné straně obličeje, jako středně závažné přítomnost 10 a více papul a pustul na jedné straně obličeje anebo šíření akneiformních eflorescencí na ramena a krk. Jako těžké je označováno akné provázené kožními hlubokými infiltráty.

Androgenní alopecie

Jako androgenní alopecii označujeme ztrátu vlasů v oblastech typických pro muže. Jde o frontotemporoparietální krajinu. Závažnost alopecie hodnotíme podle Ludwigova schématu [21]. Androgenní alopecie je často doprovázena normálními hladinami cirkulujících andro­genů a nepokládá se proto za specifickou pro PCOS. U androgenní alopecie bylo prokázáno zvýšení aktivity 5α-reduktázy v kůži, snížená aromatizace na estrogeny a zvýšený počet androgenních receptorů [22].

Poruchy menstruačního cyklu a sterilita

Nepravidelný menstruační cyklus patří mezi základní rysy PCOS. Oligomenorea je přítomna až u 80 % pacientek. Naopak, u 80–90 % pacientek s oligomenoreou je prokázán PCOS. Můžeme se setkat i se sekundární a vzácněji také s primární amenoreou. PCOS je příčinou amenorey asi ve 40 %. Oligomenorea je obvykle přítomná od menarche, později v adolescenci bývá maskovaná užíváním antikoncepce, ale po jejím vysazení se klinický obraz vrací. U některých pacientek se pak může objevovat dysfunkční krvácení způsobené neoponovaným působením estrogenů při anovulačních cyklech na děložní sliznici [23].

PCOS je přítomný u 90–95 % žen s anovulační sterilitou. Obezita exacerbuje riziko sterility [23].

Diagnostika

Laboratorní vyšetření

Většina pacientek s PCOS má zvýšené hladiny alespoň jednoho z hlavních androgenů – testosteronu, dehydroepiandrosteronu (DHEAS) anebo androstendionu [24]. Spolehlivost vyšetření však závisí na kvalitě metodiky a na referenční populaci. Většina komerčních kitů ke stanovení testosteronu detekuje hyperandrogenemii, ale již se nehodí k její přesné kvantifikaci. K měření koncentrace androgenů by s výjimkou DHEAS neměly být užívány přímé imunoassaye [25]. Hladiny volného testosteronu lépe než celkový testosteron korelují s klinickou manifestací hyperandrogenizmu, a tak je stanovení volného testosteronu v doporučeních upřednostňováno před stanovením celkového testosteronu [26]. Dobrou vypovídající schopnost má také index volného testosteronu, což je poměr koncentrací testosteronu a sexuální hormony vázajícího globulinu (T/SHBG) [27]. Perspektivní je stanovení antimulleriánského hormonu (AMH), jehož výhodou je nezávislost hladin na menstruačním cyklu [28].

Morfologie ovarií

Nejnovější diagnostická kritéria vyžadují přítomnost alespoň 25 malých folikulů v ovariu anebo zvětšený objem ovarií [29].

Pozdní komplikace

Diabetes mellitus

Výskytu a patogenezi inzulinové rezistence (IR) u PCOS byla v poslední době věnována poměrně systematická pozornost [30–36]. Předpokládá se, že PCOS je doprovázen poruchou signalizace inzulinu, která je specifická pro toto onemocnění.

Příbuzní 1. stupně pacientek s PCOS jsou častěji, nežli je tomu u ostatní populace, postiženi DM2T [37] a dysfunkce B-buněk Langerhansových ostrůvků byla u nich prokázána již v 2.–3. deceniu [38]. I přes určité kontroverze se přepokládá, že výskyt gestačního diabetes mellitus (GDM) je u žen s PCOS vyšší, nežli je tomu u jinak zdravé populace [39]. Obezita se u žen s PCOS vyskytuje častěji, nežli je tomu u jinak zdravých žen [40,41]. Štíhlé ženy s PCOS byly obvykle v provedených prevalenčních studiích porušenou glukózovou tolerancí (PGT) a DM2T postiženy méně často nežli obézní [42]. Recentní metaanalýza prokázala však zvýšený výskyt PGT a DM u žen s PCOS nezávisle na BMI. Prevalence PGT byla zvýšena asi 2,5krát (OR 2,54; 95% CI 1,44–4,47), a prevalence DM2T 4krát (OR 4,00; 95% CI 1,97–8,10) [43]. Tyto výsledky potvrdila i rozsáhlá epi­demiologická australská studie, která hodnotila u více než 8 000 náhodně vybraných žen, z nichž 478 mělo PCOS, údaje o tom, zda byl ženě někdy diagnostikován GDM nebo DM2T. Výskyt GDM byl 3krát vyšší u PCOS nežli tomu bylo u zdravých kontrol, a to i u štíhlých žen, podobně jako výskyt DM2T, který byl až 10krát vyšší [44].

Ischemická choroba srdeční

PCOS bývá provázený vyšším výskytem rizikových faktorů ischemické choroby srdeční (ICHS) a samozřejmě tedy může být provázen i zvýšeným výskytem metabolického syndromu (MetSy). U žen s PCOS byla opakovaně popsána dyslipidemie. Obvyklým nálezem je snížení HDL-cholesterolu (zejména HDL-2a), vyšší hladiny LDL-cholesterolu (převážně tzv. malé denzní částice LDL) a vyšší hladiny triglyceridů [45–50]. Metaanalýza prokázala u žen s PCOS snížení HDL-cholesterolu o 0,16 mmol/l, zvýšení LDL-cholesterolu o 0,31 mmol/l a triglyceridů o 0,20 mmol/l [51].

Zatím málo systematické pozornosti bylo věnováno výskytu arteriální hypertenze. Dostupné studie jsou malé, průřezové a zatížené mnoha metodickými úskalími. U postmenopauzálních žen s PCOS je popisován v porovnání s kontrolní populací vyšší výskyt arteriální hypertenze [52,53]. U žen ve fertilním věku jsou údaje rozporné, některé svědčí pro vyšší hodnoty systolického krevního tlaku a vyšší výskyt arteriální hypertenze jen u obézních žen s PCOS [54,55], další prokazují vyšší průměrný krevní tlak v průběhu 24hodinového ambulantního monitorování [56], což ale jiní autoři nepotvrdili [57].

U PCOS byla sledována i řada dalších nezávislých rizikových faktorů ICHS. Velká pozornost je u žen s PCOS v posledních letech věnována markerům mírného chronického zánětu. Hladiny CRP (C-reaktivní protein) jsou u žen s PCOS vyšší nežli u kontrol bez ohledu na věk a BMI [58] stejně tak jako hladiny homocysteinu.

U žen s PCOS je již v premenopauzálním věku nacházena porucha endoteliální funkce. Zdá se, že některé aspekty poruchy cévní reaktivity jsou přítomné u všech žen s PCOS bez ohledu na současnou obezitu. U štíhlých žen s PCOS byla prokázána hyperdynamická cirkulace [59], rezistence trombocytů na účinky kysličníku dusnatého a snížená reaktivita cévní stěny po podání salbutamolu, ukazující na sníženou na endotelu dependentní vazodilataci [60]. Naopak, porucha mikrovaskulární reaktivity na inzulin byla prokazatelná jen u obézních žen s PCOS [61].

U žen s PCOS byla nalezena silnější intima-media na a. carotis [62–64] a vyšší výskyt plaků. Metanalýza kontrolovaných studií nachází šíři intimy o 0,07 mm silnější nežli u zdravých kontrol [65]. Ženy s PCOS měly až 5krát častější koronární kalcifikace, a ty měly větší rozsah, než tomu bylo u kontrolních osob [66]. Tuto metodu vy­užili i v Pittsburské studii, jedné z největších prospektivně sledovaných kohort žen s PCOS. Výskyt kalcifikací v koronárním řečišti byl vázán na přítomnost metabolického syndromu, zatímco rozsah aortálních kalcifikací byl predikován hladinou testosteronu [67].

Překvapivě, i přes výše uvedený „rizikovější“ kardiovaskulární profil u pacientek s PCOS, nebyla v první retro­spektivní studii prokázána vyšší morbidita a mortalita na ICHS [68]. Tato diskrepance byla předmětem rozsáhlých debat [69,70]. Jedním z možných vysvětlení je skutečnost, že v citované studii byly ženy vybrány podle registru provedených klínovitých resekcí ovarií. Je známo, že klínovitá resekce dokázala upravit hormonální profil pacientek [52,71], ale nemáme zatím žádná data o dlouhodobém vlivu této operace na metabolické abnormality. Pokud spolu souvisí hyperandrogemie a IR, je možné, že provedený zákrok mohl upravit i metabolické doprovodné projevy. Klínovitá resekce ovarií se nyní již neprovádí a je nahrazena laparoskopickou ovariální diatermií s menším výskytem chirurgických komplikací, a to zejména srůstů. Dále, studie založená na registru žen s klínovitou resekcí je apriori zatížená bias ve výběru pacientek. Hlavním důvodem provádění této operace byla totiž vždy sterilita. Takto vybrané ženy ale nereprezentují celé spektrum žen s PCOS. Jiným vysvětlením by mohl být fakt, že ženy s PCOS mají kromě hyperandrogenemie i vyšší hladiny estrogenů, které jsou naopak z hlediska ICHS protektivní a mohly by „vyvážit“ ostatní rizikové vlivy.

Pro rizikovost PCOS z hlediska výskytu ICHS naopak nepřímo mluví výsledky Nurses Health Study. V této studii byl dotazníkovou metodou sledován charakter menstruačního cyklu. Výskyt výrazně nepravidelného menstruačního cyklu byl doprovázen 1,5–2krát zvýšeným relativním rizikem akutního infarktu myokardu (AIM) [72]. Podobná retrospektivní studie 2 300 žen z databáze endokrinologické ambulance britské nemocnice prokázala vyšší OR pro věkově specifickou prevalenci infarktu myokardu, anginy pectoris, srdečního selhání, iktů u PCOS nad 45 let a u žen nad 65 let bylo OR 12 [73]. Naopak, práce hodnotící výskyt makro­vaskulárních příhod u 21 700 žen s PCOS podle databáze praktických lékařů neprokazuje zvýšené relativní riziko ICHS [74]. Rozpor může být způsoben tím, že ženy v první studii mohly mít těžší formu onemocnění, a proto byly sledovány na klinice.

Metaanalýza 5 kohortových studií sledujících výskyt ICHS a cévních mozkových příhod prokázala jejich 2krát vyšší riziko. Riziko bylo zvýšeno o 55 % i po adjustaci na BMI, takže asociaci nelze vysvětlit pouze přítomnou obezitou [75].

Prospektivní multicentrická americká studie Women‘s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) [76] sledovala skupinu 390 postmenopauzálních žen, u nichž bylo pro klinickou suspekci na ICHS indikováno provedení koronarografie. Diagnóza PCOS byla stanovena na podkladě laboratorního průkazu hyperandrogenemie v době koronarografického vyšetření a anamnestického údaje o nepravidelném menstruačním cyklu v reprodukčním období. Primárním sledovaným cílem byl výskyt úmrtí z kardiovaskulární příčiny a výskyt nově vzniklého AIM. U žen s PCOS bylo již po ročním sledování signifikantně vyšší riziko úmrtí anebo nově vzniklého nefatálního AIM než u žen, které hyperandrogenní stav prokázaný neměly. Dále, ženy s PCOS měly signifikantně horší hladiny rizikových faktorů ICHS a vyšší riziko angiograficky prokazatelné ICHS s větším rozsahem postižení.

První dlouhodobá prospektivní studie sledovala výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů, ICHS a cévních mozkových příhod u 32 žen s histologicky verifikovaným PCOS od roku 1987 do roku 2008 [77]. Hypertenze a hypertriglyceridemie byla signifikantně častější u PCOS nežli u kontrol, ale u žen s PCOS nebyl zvýšený výskyt kardiovaskulárních a cévních mozkových příhod.

Předtím, nežli bude doporučen extenzivní screening kardiovaskulárních rizikových faktorů a intervence u žen s PCOS v mladším věku, je vzhledem k uvedeným diskrepancím třeba získat podrobnější data o pato­genezi a epidemiologii kardiovaskulárních chorob u těchto žen [78].

Další doprovodné projevy PCOS

Psychické problémy

První studie týkající se prevalence deprese u žen s PCOS pochází z roku 2003 a popisuje depresi u 50 % z 32 studovaných pacientek s PCOS [79]. Od té doby byla publikována řada studií zabývajících se prevalencí deprese a anxiety u těchto žen, jejich výsledky byly shrnuty v recentní metaanalýze. Byla hodnocena míra emocionálního distressu podle vyplněných dotazníků zaměřených na projevy deprese a anxiety [80]. Autoři prokázali signifikantně zvýšené skóre depresivity u žen s PCOS hodnoceno jako SMD, a to 0,60 (95% CI 0,47–0,73) a signifikantně zvýšené skóre anxiety, kde SMD bylo 0,49 (95% CI 0,36–0,63).

Možná společná etiologie deprese a PCOS zatím není objasněná. Některé studie obviňují zvýšené hladiny androgenů [81], zatímco jiné tuto asociaci popírají [82]. Klinická manifestace symptomů hyperandogenizmu je také spojena s nižším sebehodnocením a je otázkou, do jaké míry se to může projevit při vzniku deprese [83]. Dále bylo prokázáno, že kvalitu života pacientek s PCOS snižuje současná sterilita [84]. Působit může i role obezity [85].

Nealkoholická steatohepatidida

Zvýšená prevalence jaterní steatózy byla prvně detekována v retrospektivní kohortové studii, která hodnotila sonografické nálezy [86]. Tato studie nacházela steatózu v 55 %, z toho 40 % byly štíhlé ženy. Naopak, u žen s nealkoholickou hepatitidou byl v 70 % přítomný PCOS podle kritérií ESHRE/ASRM [87]. Věk, obezita, dyslipidemie , inzulinová rezistence a hyperandogenizmus byly asociovány se steatózou [88].

Spánková apnoe

U obézních žen s PCOS je signifikantně zvýšený výskyt poruch spánku [89].

Farmakoterapie

Cíle

Základním cílem léčby je snížit u hyperandrogenních pacientek expozici vysokým hladinám androgenů se všemi jejími dopady – tedy negativního vlivu na menstruační cyklus, kožní androgenní obtíže, zároveň se snížením rizik pozdních komplikací.

Kombinovaná hormonální antikoncepce

Kombinovaná hormonální antikoncepce (combined oral contraceptive – COC) není vždy prosta nežádoucích vedlejších účinků. Při užívání preparátů COC 2. a 3. generace bylo u jinak zdravých žen prokázáno vyšší riziko AIM a ischemických mozkových příhod [90]. Podobná data specifická pro ženy s PCOS však nejsou k dispozici. Není možné vyloučit, že vzhledem ke kumulaci rizikových faktorů ICHS u žen s PCOS může být u nich vyšší výskyt nežádoucích kardiovaskulárních příhod.

Vliv preparátů COC na inzulinovou senzitivitu u žen s PCOS nebyl v provedených studiích konzistentní. Někteří autoři neprokázali po léčbě COC pokles inzulinové senzitivity [91,92], zatímco jiní nalezli její zhoršení [93]. Je možné, že negativní efekt ethinyl estradiolu (EE2) na inzulinovou senzitivitu je dávkově závislý, jak bylo recentně prokázáno jinými autory, kteří u žen s PCOS porovnávali podávaní COC o rozdílném obsahu EE2 a prokázali vyšší plochu pod křivkou (area under the curve – AUC) pro inzulin v průběhu orálního glukózového tolerančního testu (oGTT) jen po preparátu COC s větší dávkou EE2 [94,95]. Výsledky studií hodnotících inzulinovou senzitivitu po léčbě COC jsou však všeobecně velice heterogenní. Bylo prokázáno jak zhoršení inzulinové senzitivity [96–98], tak neutrální efekt [99–102]. Je možné, že negativní efekt COC na inzulinovou senzitivitu může být patrný jen u určitých podskupin pacientek, např. u obézních [93,103]. U zdravých uživatelek COC většinou vedly ke zhoršení inzulinové senzitivity. Pokud k tomuto negativnímu účinku dojde, tak je pravděpodobně jen dočasný. V populačních studiích u žen totiž nebylo prokázáno, že by užívání COC v minulosti vedlo k vyššímu riziku vzniku DM2T [104,105]. U žen s PCOS jsou zatím dlouhodobá data velice sporá. V observační retrospektivní studii bylo dokonce nalezeno, že ženy s PCOS léčené v minulosti COC měly lepší glukózovou toleranci nežli ty, které COC neužívaly. Tato citovaná práce však sledovala skupinu pouze 37 žen [106]. Dále, pro neutrální vliv COC na inzulinovou senzitivitu mohou svědčit i závěry nedávno publikované metaanalýzy provedených randomizovaných studií porovnávajících u žen s PCOS nejčastěji užívaný preparát Diane s metforminem. Nebyly prokázány rozdíly v ovlivnění inzulinové senzitivity měřené metodou klampu. Metformin výrazněji než Diane snižoval hladiny inzulinu nalačno [107]. Nicméně, zahrnuté studie byly bohužel heterogenní, a to zejména co do vstupních kritérií. Navíc, studie využívající přímé měření inzulinové senzitivity metodou euglykemického klampu byly provedeny pouze dvě.

Z klinického hlediska proto sami postupujeme tak, že se preparátům COC vyhýbáme u těch žen s PCOS, které mají kumulaci rizikových faktorů ICHS a DM2T [108]. I když najdeme v literatuře práce zmiňující se o vyšších hladinách protrombogenních faktorů u žen s PCOS, není tento syndrom chápán sám o sobě jako indikace k vyšetření hereditárních trombofilních rizikových faktorů. Vždy ale pečlivě odebíráme rodinnou a osobní anamnézu a při údaji o tromboembolické nemoci v anamnéze pak provedeme vyšetření trombofilních stavů. Volíme obvykle preparáty monofázické, s obsahem 30–35 µg etinylestradiolu a s neandrogenním či antiandrogenním gestagenem. Za nevhodné považujeme přípravky obsahující levonorgestrel, který má reziduální androgenní aktivitu. Doba podávání k ovlivnění akné je obvykle alespoň 6 měsíců, hirzutizmus reaguje na léčbu pomaleji, obvykle nástup účinku lze čekat nejdříve za 6 měsíců, ale většinou je třeba k dosažení trvalejšího efektu až několikaleté podávání. U některých žen se v týdnu pauzy následující po 3týdenním období užívání preparátu COC obnoví ovariální steroido­genní aktivita natolik, že terapeutická účinnost je tímto omezená. Proto je možné užít i kontinuální podávání, kdy se preparát vynechává na týden jen jednou za 2–3 měsíce [108].

Metformin

Metformin (MTF) byl v léčbě PCOS poprvé užit na začátku 90. let minulého století [109]. V otevřené observační studii byl MTF v dávce 1,5 g/den podáván 26 ženám s PCOS. V průběhu studie trvající 8 týdnů 3 ženy otěhotněly, došlo k signifikantní redukci hladin androgenů, LH a inzulinemie v průběhu oGTT. Původně se předpokládalo, že MTF ovlivňuje steroidogenezu sekundárně tím, že zlepší hyperinzulinemii a inzulinovou senzitivitu. Inzulinová rezistence a hyperinzulinemie zasahuje do metabolizmu androgenů na několika úrovních. Inzulin inhibuje jaterní produkci SHBG [110,111], který funguje jako hlavní transportní protein pro androgeny, což vede ke zvýšení jejich volné, biologicky účinné frakce. Inzulin také stimuluje ovariální produkci androgenů [30]. In vitro bylo prokázáno na thekálních buňkách, že MTF v nich inhiboval produkci androstendionu a testosteronu [112,113] a inhiboval expresi některých klíčových enzymů regulujících syntézu androgenů, jako je steroidogenní acute-regulatory protein a 17-hydroxyláza [112]. U štíhlých normoinzulinemických žen s PCOS po léčbě MTF byla prokázána normalizace morfologického sonografického obrazu ovarií [114]. U pacientek léčených MTF se v porovnání se skupinou, která dostávala placebo, zmenšil objem ovariální stromatu, který koreluje s hladinami androgenů [115]. Snížení intraovariální produkce androgenů, ať již k němu dojde jakýmkoliv z výše uvedených mechanizmů, může přispívat k navození ovulačních cyklů pozorovanému po této léčbě [116]. Nemáme však zatím přesvědčivé důkazy pro to, že by MTF byl konzistentně efektivní i v léčbě klinických projevů hyperandrogenemie. Je to jistě i tím, že řada provedených studií trvala příliš krátce (< 6 měsíců), než aby vůbec mohla léčba hyperandrogenní klinické projevy příznivě ovlivnit.

Metformin je doporučený u žen s PGT a normálním BMI, u obézních žen s PGT, u nichž selhala režimová opatření, a jako lék 2. volby u poruch cyklu a sterility [117].

Je třeba však pamatovat, že PCOS není zatím mezi indikacemi preparátů s MTF, a tak léčíme off label.

Tiazolidiny

Podobně efektivní jako M byly v klinických studiích i tiazolidiny. U žen s PCOS zlepšilo jejich podávání jak para­metry glukózového metabolizmu, tak i oligomenoreu a klinické projevy hyperandrogenizmu [118–120]. Nicméně, jejich využití je omezené již jen tím faktem, že jde o léky, které jsou kontraindikované v graviditě, o jejíž dosažení se u řady pacientek snažíme. Opět jde o použití off label.

Statiny

Statiny inhibují 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A (HMG-CoA), což vede ke snížené syntéze cholesterolu v játrech a vzestupu receptorů pro LDL v játrech. Důsledkem je zvýšená clearance LDL-cholesterolu s poklesem hladin LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů. Statiny mají antioxidační a protizánětlivé účinky [121]. V roce 2006 byla publikována první studie se statiny u PCOS, která prokázala snížení testo­steronu [122]. Statiny inhibují proliferaci thekálních buněk a jejich steroidní produkci [123]. Provedené studie se statiny shrnuje metaanalýza z roku 2011, do níž jsou zahrnuty celkem 4 studie, v nichž bylo statinem po dobu 6–12 týdnů léčeno celkem 244 žen. Statin významně snižoval hladiny testosteronu (mean difference – MD -0,90; 95% CI – 1,18 až – 0,62) a hladiny lipidů, ale neměl vliv na klinické parametry [124]. K tomu, aby statiny mohly být k léčbě PCOS doporučeny, zatím schází dlouhodobá data a opět jde v současné době o užití léku off label. Navíc jsou statiny kontraindikovány v graviditě, takže jejich potencionální využití je tím u žen s PCOS omezené.

Antiandrogeny

Antiandrogeny jsou definovány jako látky interagující s androgenním receptorem, a tak inhibující biologické účinky androgenů v jejich cílových tkáních. Metaanalýza shrnující placebem kontrolované studie s antiandrogeny (spironolakton, finasterid, flutamid) prokazuje jejich účinnost, oproti placebu snižovaly FG skóre o asi 4 [125]. Antiandrogeny se tedy uplatní především v léčbě kožních manifestací hyperandrogenizmu (akné, hirzutizmus, androgenní alopecie). Není zcela jasné, do jaké míry jsou schopny ovlivnit ovariální dysfunkci a anovulaci. Jednotlivé preparáty mají na kožní projevy hyperandrogenizmu v běžně užívaných dávkách přibližně stejný účinek. Specifičtější místo má kvůli svému mechanizmu účinku jen finasterid, a to pro léčbu androgenní alopecie, pro niž se využívá jeho schopnost blokovat 5α-reduktázu typu 2. Vzájemné srovnání účinnosti jednotlivých preparátů je obtížné, což je dáno možností hodnocení hirzutizmu (většinou se užívá skóre Ferrimana a Galwaye, které je semikvantitativní a závislé na subjektivním faktoru). Převážná většina prací hodnotí společně ženy s PCOS a s idiopatickým hirzutizmem. Doporučuje se kombinovat antiandrogeny a hormonální kontraceptiva, protože tak kromě blokády periferních účinků androgenů dosáhneme i inhibice produkce androgenů v ovariu. Antiandrogeny mohou v graviditě vést k malformaci genitálu mužského plodu. Je proto nutné účinně zamezit možnosti gravidity.

Nefarmakologické možnosti

Úprava životního stylu

Redukce hmotnosti je u obézních pacientek s PCOS intervencí první volby. I mírný pokles hmotnosti, okolo 5 % z původní hmotnosti, vedl u obézních žen s PCOS k obnově ovulačních cyklů [126,127]. Pokles hmotnosti o 5 % vedl dále ke snížení hladin testosteronu a ke zlepšení inzulinové rezistence [126–133].

Metaanalýza studií zaměřených na redukci hmotnosti a úpravu životního stylu u žen s PCOS zahrnovala 6 studií se 164 vyšetřenými ženami. Bylo prokázáno, že došlo ke snížení hmotnosti, ke snížení množství abdominálního tuku, snížení hladin testosteronu, zlepšení inzulinové rezistence a zlepšení hirzutizmu [134]. Nemáme zatím studie zaměřené na sledování toho, zda došlo ke zlepšení počtu porodů živého plodu a metaanalýza nehodnotí úpravu anovulace, protože ke stanovení ovulace byly v jednotlivých studiích užívány rozdílné metodiky. Přesto se, pokud jde o léčbu sterility, jako opatření první volby doporučuje nejméně 6měsíční komplexní program úpravy životního stylu [135].

Lokální prostředky k ovlivnění hirzutizmu

Vzhledem k tomu, že nástup účinku medikamentózních způsobů ovlivnění hirzutizmu má latenci až několik měsíců, mají lokální prostředky v komplexním přístupu nezastupitelné místo. Nedoporučujeme vytrhávání, protože nevede k trvalé destrukci vlasového folikulu a často při něm dochází k lokálnímu podráždění, folikulitidě a zarůstání obnovujících se vlasů.

K lokálním opatřením s dlouhodobějším efektem patří elektrolýza a laserové ošetření, které se v posledních letech upřednostňuje.

Zvláštní místo zaujímá látka eflornitinhydrochlorid. Působí jako ireverzibilní inhibitor ornitindekarboxylázy, enzymu v syntéze polyaminů nezbytných pro buněčnou migraci, proliferaci a diferenciaci. Původně byl eflornitin používán parenterálně v léčbě spavé nemoci, a protože jeho vedlejším účinkem byla alopecie, byl vyvinut k topické aplikaci. Byly publikovány studie, u které prokázaly u asi 60 % žen zlepšení po aplikaci prováděné 2krát denně po dobu 6 měsíců. Vedlejší účinky se vyskytovaly jen v malém procentu, většinou šlo o kožní rash. Limitací je však to, že terapeutický efekt je dočasný – během 2 měsíců po skončení aplikace se hirzutizmus opět zhoršil. Eflornitin je řazen mezi látky kategorie C, a i když jeho systémová absorpce (pokud byl aplikován jen na obličej) byla zanedbatelná, není doporučen u žen, které si přejí otěhotnět. U nás přípravek (obchodní název Vaniqua) není zatím registrovaný [21].

Doporučený postup pro diagnostiku a dlouhodobé sledování žen s PCOS

Pro diagnostiku využíváme laboratorní vyšetření: testo­steron, SHBG, 17-OH progesteron ve folikulární fázi menstruačního cyklu k vyloučení neklasické formy kongenitální adrenální hyperplazie, při nepravidelném cyklu také prolaktin a TSH.

Screening DM2T je doporučeno provádět pomocí oGTT, a to u všech obézních žen a u štíhlých žen s doprovodnými rizikovými faktory DM anebo starší než 40 let [42], poslední americká doporučení dokonce požadují oGTT při diagnóze PCOS u všech žen bez ohledu na BMI [117]. Lipidogram má být vyšetřen každé 2 roky, při každé návštěvě v ambulanci pak má být vypočítán BMI, změřen obvod pasu a krevní tlak. Má být screenována deprese, u obézních žen spánková apnoe, a zatím není zcela jasný konsenzus, zda má být aktivně screenována jaterní steatóza/nealkoholická steatohepatitida.

Podpořeno Ministerstvem zdravotnictví, EU, 00023761.

Doručeno do redakce 8. 7. 2015

Přijato po recenzi 25. 9. 2015

doc. MUDr. Jana Vrbíková, CSc.

jvrbikova@endo.cz

Endokrinologický ústav, Praha

www.endo.cz