Klinický význam nových bazálních inzulinů a inzulin Toujeo^® 300 U/ml

Súhrn

Diabetes mellitus 2. typu je heterogenní onemocnění, které vyžaduje personalizovaný přístup k léčbě s cíli přizpůsobenými možnostem a schopnostem pacienta a jeho dalším onemocněním tak, aby se zabezpečila dobrá kompenzace diabetu bez rizika hypoglykemických příhod a vývoje nebo progrese pozdních diabetických komplikací. Doporučení pro léčbu diabetu zařazují do 2. linie terapii bazálními inzuliny jako jednu z možností, a to ihned při selhání terapie metforminem a dietou. Nová generace bazálních inzulinových analog přináší svým profilem účinku a vlastnostmi zcela novou kvalitu do terapie diabetu. Toujeo^® 300 U/ml je nový dlouhodobě působí bazální inzulin glargin o koncentraci 300 U/ml s nízkou glykemickou variabilitou, který ve studiích prokázal konzistentní kontrolu diabetu při významné redukci rizika hypoglykemických příhod zvláště nočních ve srovnání s inzulinem glargin o koncentraci 100 U/ml.

Klíčová slova:
bazální inzulinová analoga – diabetes mellitus 2. typu – personalizovaný přístup – Toujeo^® 300 U/ml

Úvod

Prevalence diabetu 2. typu (DM2T) narůstá a je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Časná efektivní terapie zlepšuje prognózu pacienta, snižuje riziko vývoje diabetických komplikací. Ve studii [1] se zjistilo, že pacienti užívající 2–3 perorální antidiabetika mají hladinu HbA_1c ≥ 7,5 % a doba do zahájení inzulinoterapie je ≥ 6 roků. Přestože se udává, podle výsledků studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [2], že dojde při poklesu HbA_1c o 1 % ke snížení rizika amputací nebo úmrtí spojených s periferním vaskulárním onemocněním o 43 %, ke snížení rizika mikrovaskulárních komplikací o 37 %, ke snížení rizika úmrtí spojených s diabetem o 21 %, ke snížení rizika infarktu myokardu o 14 % a ke snížení rizika celkové mortality pak o 14 % (p < 0,0001). Mezi hlavní příčiny oddalování zahájení inzulinoterapie patří obava z hypoglykemických příhod, z hmotnostních přírůstků, obecně strach z inzulinu, z injekční techniky aplikace, z nutnosti selfmonitoringu, z celkové časové náročnosti léčby, obava ze snížení kvality života a z vlivu na mentální a fyzické schopnosti. Ve studiích ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [3] vedla velmi těsná titrace ke zvýšení rizika závažných hypoglykemií a kardiovaskulární mortality. V současných doporučeních [4] se zdůrazňuje individualizovaný přístup k cílům kompenzace s přihlédnutím ke komorbiditám. Nové generace bazálních inzulinových analog mají delší trvání akce, menší variabilitu účinku, mnohem menší riziko vzniku hypoglykemických příhod zvláště ve srovnání s inzulinem glargin 100 IU/ml. Do nové generace v Evropské Unii již schválených bazálních inzulinových analog patří inzulin glargin 300 U/ml, inzulin degludek 100 a 200 U/ml.

Kardiovaskulární bezpečnost inzulinu glargin byla prokázána ve studii ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) [5] u pacientů s prediabetem nebo nově diagnostikovým diabetem 2. typu, během 6,2 roků měla negativní vliv na výskyt kardiovaskulárních komplikací v rizikové populaci. V následném 2,5letém sledování ve studii ORIGINALE (ORIGIN And Legacy Effects) se prokázal při terapii glarginem neutrální vliv na kardiovaskulární a mikrovaskulární výstupy. Studie DEVOTE sledující kardiovaskulární bezpečnost inzulinu degludek zatím není kompletně ukončena.

Inzulin glargin – Toujeo^® 300 U/ml

Inzulin glargin U-300 je inzulin o vyšší koncentraci a třetinovém objemu ve srovnání s inzulinem glargin U-100. Bezpečnost a účinnost inzulinu u diabetiků 1. a 2. typu byla ověřena v programu EDITION. Farmakokinetický a farmakodynamický profil [6] inzulinu glargin 300 U/ml byl srovnáván s inzulinem glargin 100 U/ml v randomizované, dvojitě zaslepené, cross-over studii u diabetiků 1. typu metodou euglykemického clampu po dobu 36 hod. Účastníkům studie byl 1krát denně subkutánně aplikován inzulin glargin 300 U/ml v dávce 0, 4 nebo 0,6 U/kg během 8 dní a inzulin glargin 100 U/ml v dávce 0,4 U/kg. Profil glarginu 300 U/ml byl bezvrcholový, prolongovanější než u glarginu 100 U/ml, těsná kontrola glykemie s hodnotami ≤ 5,8 mmol/l byla udržována o 5 hod déle (průměr 30 hod) než s glarginem 100 U/ml (graf).

Série klinických studií EDITION

Program EDITION, série klinických studií, probíhal celosvětově a studie hodnotily účinnost a bezpečnost glarginu 300 U/ml. EDITION 1, 2 a JP2 sledovaly diabetiky 2. typu, ve studii EDITION 1 s bazálním a prandiálním inzulinem, EDITION 2 a EDITION JP2 s perorálními antidiabetiky, EDITION 3 inzulinem dosud neléčené diabetiky, EDITION 4 a JP1 sledovaly diabetiky 1. typu, studie JP1 a JP2 probíhaly v japonské populaci.

EDITION 1

V EDITION 1 [7] multicentrické, otevřené studii byl inzulin glargin 300 U/ml nebo 100 U/ml podáván 1krát denně večer pacientům s režimem bazál/bolus po dobu 6 měsíců s následným prodloužením o dalších 6 měsíců. Do studie bylo zařazeno 807 pacientů (Gla-300: 404 nemocných a Gla-100: 403 nemocných) s průměrným trváním diabetu 16 roků, v průměrném věku 60 let, BMI 36,6, HbA_1c 66 mmol/mol, spotřeba inzulinu 0,67 U/kg/den. Podle primárního výstupu, tj. změny HbA_1c, se prokázala non-inferiorita glarginu 300 U/ml ve srovnání s glarginem 100 U/ml. Po 6 měsících došlo k poklesu HbA_1c o 9,1 mmol/mol (-0,83 %) v obou skupinách, po 12 měsících byl větší rozdíl mezi skupinami o -0,17 % u glarginu 300 U/ml (p = 0,007). Hlavní vedlejší výstup, tj. počet pacientů s 1 nebo více než 1 potvrzenou hypoglykemií (≤ 3,9 mmol/l) nebo těžkou noční hypoglykemií (0 hod až 5:59 hod) v období od 9. týdne až do 6. měsíce, byl signifikantně nižší ve skupině s glarginem 300 U/ml (36 % vs 46 %, p = 0,0045) a také v období od vstupu do 6.  měsíce, od vstupu do 8. týdne a od vstupu do studie až do 12. měsíce (54,5 % vs 64,7 %). Počet pacientů s 1 nebo více než 1 potvrzenou hypoglykemií nebo těžkou noční hypoglykemií nebo hypoglykemií kdykoliv během dne při srovnání od vstupu do studie až do 12. měsíce byl opět nižší při podávání inzulinu glargin 300 U/ml (85,9 % vs 91,5 %). Na konci 6. měsíce se dávka bazálního inzulinu zvýšila z 0,67 ± 0,29 na 0,97 ± 0,37 U/kg/den u glarginu 300 U/ml (Gla-300) a z 0,67 ± 0,28 na 0,88 ± 0,32 U/kg/den u glarginu 100 U/ml (Gla-100). Na konci 12. měsíce byla bazální dávka inzulinu 1,03 ± 0,4 U/kg/den při podávání Gla-300 a 0,90 ± 0,35 U/kg/den při podávání Gla-100. Hmotnost se za 12 měsíců sledování zvýšila ve skupině užívající Gla-300 o 1,2 ± 3,8 kg a ve skupině užívající Gla-100 o 1,4 ± 3,5 kg.

EDITION 2

EDITION 2 [8] sledovala 811 pacientů průměrného věku 58 roků s trváním diabetu 13 let a BMI 34,8 ne­uspokojivě kompenzovaných předchozím bazálním inzulinem a perorálními antidiabetiky s hladinou HbA_1c 67 mmol/mol během 6měsíční studie s prodloužením na 12 měsíců po převodu na Gla-300 nebo Gla-100. Jak během 6 měsíců, tak i po 12 měsících došlo k podobnému snížení HbA_1c v obou skupinách. Počet pacientů s 1 nebo více než 1 potvrzenou hypoglykemií (≤ 3,9 mmol/l) nebo těžkou noční hypoglykemií v období od 9. týdne do 6. měsíce byl signifikantně nižší při podávání glarginu 300 U/ml (21,6 % vs 27,9 %, p = 0,038) a také v období od vstupu do studie až do 8. týdne (13,2 % vs 24,6 %; relativní riziko 0,53; 95% CI 0,39–0,72) a 6. měsíce (28,3 % vs 39,9 %; relativní riziko 0,71; 95% CI 0,58–0,86). Výskyt těžkých hypoglykemií byl nízký v obou skupinách. Spotřeba inzulinu se zvýšila v obou skupinách, ve skupině s Gla-300 bylo potřeba o 10 % více bazálního inzulinu než ve skupině s Gla-100. Skupina s glarginem 300 U/ml vykazovala statisticky signifikantně nižší vzestup hmotnosti 0,08 ± 3,45 vs 0,66 ± 3,01 kg (p = 0,015) a tento trend byl potvrzen i po 12 měsících.

EDITION 3

EDITION 3 (878 pacientů, věk 58 roků, trvání diabetu 10 let, BMI 33, HbA_1c 70 mmol/mol) srovnávala pacienty, kteří nebyli dosud léčeni inzulinem a kterým byl večer podán buď Gla-300 nebo Gla-100 k dosavadní léčbě perorálními antidiabetiky (kromě sulfonylurey a glinidů) v 6měsíčním sledování. Změna hladiny HbA_1c byla v obou studiích podobná. Relativní riziko výskytu 1 nebo více než 1 potvrzené hypoglykemie (≤ 3,9 mmol/l) nebo těžké noční hypoglykemie od vstupu do studie až do 6. měsíce bylo signifikantně nižší při podání Gla-300 (relativní riziko 0,76; 95% CI 0,59–0,99). Průměrná bazální dávka se prokázala vyšší u glarginu 300 U/ml 0,62 ± 0,29 U/kg/den než u glarginu 100 U/ml 0,53 ± 0,29 U/kg/den, ale se signifikantně nižším přírůstkem hmotnosti 0,45 kg vs 0,71 kg v 6měsíčním sledovaném období [9].

Substudie pacientů s EDITION 1 a 2

Substudie pacientů s EDITION 1 a 2 srovnávala oba typy glarginu při aplikaci pravidelně 1krát denně večer s flexibilním dávkováním 24 ± 3 hod během ≥ 2 dnů v týdnu. Kompenzace dle změny hladiny HbA_1c byla srovnatelná. Výskyt hypoglykemických příhod během dne i v noci byl podobný. Těžké hypoglykemie v obou skupinách se uváděly jen vzácně.

EDITION 4

EDITION 4 [10] hodnotila účinnost a bezpečnost glarginu 300 U/ml u 549 diabetiků 1. typu s hladinou HbA_1c 65 mmol/mol. Inzulin si aplikovali ráno nebo večer v kombinaci s prandiálním inzulinem po dobu 6 měsíců. Prokázala se non-inferiorita Gla-300 pro změnu hodnot HbA_1c ve srovnání s Gla-100. Riziko výskytu 1 nebo více než 1 potvrzené těžké noční hypoglykemie i hypoglykemie kdykoliv během dne bylo srovnatelné mezi skupinami. Změna celkové dávky inzuliny byla podobná, u glarginu 300 U/ml byly nižší hmotnostní přírůstky (p = 0,037).

EDITION JP1 a JP2

EDITION JP1 probíhala u diabetiků 1. typu a JP2 u diabetiků 2. typu v japonské populaci a i zde se prokázala obdobná účinnost i bezpečnost [11,12] .

Série klinických studií EDITION: závěry

Program studií EDITION prokázal prolongovaný, konstantní farmakodynamický a farmakokinetický profil inzulinu glargin 300 U/ml (v České republice dostupný pod názvem Toujeo^® 300 U/ml) s dosažením a udržením dobré kompenzace dle změny hodnoty HbA_1c, s redukcí rizika potvrzených a těžkých nočních hypoglykemických příhod po dobu 6 i 12 měsíců. Na různých populacích pacientů s diabetem se při podávání inzulinu glargin 300 U/ml dokumentovaly signifikantně nižší hmotnostní přírůstky ve studii EDITION 2 a 4 během 6 měsíců a nesignifikantní rozdíly v přírůstcích hmotnosti ve studiích EDITION 1. Ve studii EDITION 2 se hmotnost zvýšila v obou skupinách užívajících Gla-300 i Gla-100 v období od 12. týdne do 6 měsíců. Delší trvání účinnosti vede k doporučení titrovat dávku v delších intervalech 3–4 dnů. Ve studiích byla v titračním období nízká incidence hypoglykemických příhod. Na konci se prokázala vyšší spotřeba inzulinu glargin 300 U/ml, a to o 10 % ve studii EDITION 1 a 2 a o 17 % v EDITION 3. Nejvíce se dávka zvyšovala v období prvních 12 týdnů, jenom velmi málo mezi 6.-12. měsícem. Nutnost většího dávkování může být ovlivněna delším depozitem v podkoží, což inaktivuje tkáňové peptidázy.

Podle SPC [13] je možná flexibilní aplikace dávky glarginu 300 /ml s posunutím intervalu okolo 3 hod před nebo za doporučený původní čas bez rizika zhoršení kompenzace. Pro převod z původní dávky glarginu 100 U/ml na glargin 300 U/ml je doporučen poměr 1 : 1 s upozorněním, že může být potřeba k dosažení cílové glykemie dávka o 10–18 % vyšší. Při opačném převodu zpět na glargin 100 U/ml je třeba dávku o 20 % snížit. V případě převodu z bazálního inzulinu, který byl aplikován 2krát denně, se doporučuje celkovou dávku inzulinu snížit na 80 % při aplikaci glarginu 300 U/ml. U diabetiků 2. typu je zahajovací dávka 0,2 U/kg s další úpravou, dávkování u diabetiků 1. typu je individuální. Inzulin je dodávám v předplněném aplikátoru.

Shrnutí

Nové generace bazálních inzulinových analog přináší do inzulinoterapie další možnosti. Inzuliny mají protrahovaný účinek, bezvrcholový průběh, nízkou variabilitu a nižší riziko hypoglykemických příhod. Inzulin glargin 300 U/ml Toujeo^® v programu klinických studií fáze 3 EDITION prokázal dobrou účinnost u diabetiků 2. typu v intenzifikovaném inzulinovém režimu (EDITION 1), u diabetiků užívajících kombinaci bazálního inzulinu a perorálních antidiabetik (EDITION 2, EDITION JP2), dále u diabetiků nově zahajujících inzulinoterapii (EDITION 3) a u diabetiků 1. typu (EDITION 4, JP 1). Terapie glarginem 300 U/ml snižovala riziko nočních hypoglykemií. Srovnatelná kompenzace byla dosažena s obdobnými či menšími hmotnostními přírůstky, s mírně větší dávkou inzulinu [14,15]. Flexibilní podávání, které nevede ke zhoršení kompenzace, je významnou změnou pro pacienty s diabetem potřebujícím terapii inzulinem.

MUDr. Alena Adamíková, Ph.D.

adamikova@bnzlin.cz

Diabetologické centrum Interní kliniky Krajské nemocnice T. Bati, a.s., Zlín

www.kntb.cz

Doručeno do redakce 2. 10. 2015

Přijato po recenzi 9. 10. 2015