Význam stanovení solubilního receptoru ST2 v diagnostice a prognostické stratifikaci pacientů se srdečním selháním

Súhrn

ST2 je členem skupiny receptorů interleukinu 1 (IL1), skládá se z transmembránového ligandu (ST2L) a solubilní formy (sST2). sST2 se uvolňuje z kardiomyocytů a srdečních fibroblastů při mechanickém zatěžování. Byl nově označen za nový ukazatel myokardiálního zatížení, fibrózy a remodelace. Řada studií prokázala, že stanovení sST2 přináší významnou prognostickou informaci u pacientů se srdečním selháním. Zvýšené koncentrace sST2 předpovídaly riziko hospitalizace a úmrtí, a to nezávisle na koncentraci natriuretických peptidů a nezávisle na některých klinických parametrech. Některé práce rovněž prokázaly diagnostický význam stanovení sST2 u pacientů se srdečním selháním a normální ejekční frakcí levé komory.

Klíčová slova:
diagnóza – prognostická stratifikace – srdeční selhání – sST2

Úvod

Biomarkery srdečního selhání přispívají významnou mě­rou k posouzení a zhodnocení patogeneze srdečního sel­hání, identifikaci jedinců s vysokým rizikem rozvoje srdečního selhání, při stanovení diagnózy CHSS a monitoraci optimální terapie [1]. Nejrozšířenější klinické uplatnění nalezly biomarkery ze skupiny natriuretických peptidů: B natriuretický peptid (BNP) a N-terminální fragment prohormonu B natriuretického peptidu (NT-proBNP), které jsou již rutinně používány k diagnostice srdečního selhání, diferenciální diagnostice akutní dušnosti, stratifikaci rizika nemocných v preklinických stadiích srdečního selhání a u nemocných s již rozvinutým a pokročilým CHSS a k posouzení optimální léčby CHSS [2,3]. Výzkum přinesl poznatky o dalších biomarkerech myokardiálního zatížení, které byly identifikovány ve zvýšené koncentraci u nemocných po infarktu myokardu a pacientů s akutním a chronickým srdečním selháním. Je to mimo jiné solubilní receptor ST2 (sST2). Solubilní receptor ST2 je protein, který je ve zvýšené míře vytvářen kardiomyocyty při mechanickém zatížení [4]. Zvýšené koncentrace sST2 se objevují v krvi pacientů s pokročilým CHSS. Biologický účinek sST2 spočívá v supresi produkce zánětlivých cytokinů interleukinu 6 a interleukinu 12. Koncentrace sST2 se ukázaly být významnými ukazateli krátkodobé prognózy pacientů po infarktu myokardu a nemocných s akutním srdečním selháním [5,6].

sST2 v diagnostice kardiovaskulárních onemocnění

ST2 je členem skupiny receptorů interleukinu 1 (IL1) a skládá se z transmembránového ligandu (ST2L) a solubilní formy (sST2). sST2 se uvolňuje z kardiomyocytů a srdečních fibroblastů při mechanickém zatěžování. Byl nově označen za nový ukazatel myokardiálního zatížení, fibrózy a remodelace. Zvýšené koncentrace sST2 mají vztah k rozvoji srdečního selhání a mohou se uplatnit v patofyziologii ischemické choroby srdeční [7,8]. Hlavní úlohou ST2L je zprostředkování účinku IL33 ve tkáních, výsledkem je antifibrotický a antihypertrofický efekt zajištěný inhibicí účinků katecholaminů a angiotenzinu II. ST2L podporuje kardioprotektivní účinek IL33. Uplatňuje se tedy u stavů s nadměrnou aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron a při nadměrné sympatoadrenální aktivaci, které jsou typickou neurohumorální reakcí u srdečního selhání. sST2, který stanovujeme v periferní krvi, zřejmě slouží jako falešný receptor, který vyvazuje IL33, a tím snižuje možnost jeho kardioprotektivního působení na membránově vázaných ST2L [4].

Oporou k využití sST2 v detekci efektu terapie a hodnocení prognózy kardiovaskulárních onemocnění jsou informace vycházející z epidemiologických poznatků [9].

sST2 v diferenciální diagnostice akutní dušnosti

Studie PRIDE (Pro-Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department) byla prospektivní zaslepená studie hodnotící význam stanovení sST2, NT-proBNP, C-reaktivního proteinu (CRP) u 599 pacientů přijatých na pohotovost s akutní dušností [10]. Studie ukázala, že koncentrace sST2 jsou vyšší u pacientů s dušností při srdečním selhání než u nemocných s dušností z jiné příčiny. Diagnostický význam sST2 pro srdeční selhání však byl nižší než NT-proBNP. Naproti tomu, koncentrace sST2 byly významnější v předpovědi jednoročního rizika úmrtí [11].

V další studii nebyl nalezen rozdíl v koncentraci sST2 u pacientů s dušností při akutním srdečním selhání a s dušností při akutním zánětlivém plicním onemocnění [12].

To snižuje význam sST2 v diferenciální diagnostice akutní dušnosti. Vysvětlením tohoto jevu může být fakt, že mimo myokard dochází ke zvýšené expresi ST2 v T-lymfocytech, a proto byly nalezeny zvýšené koncentrace sST2 u různých plicních chorob včetně asthma bronchiale a plicní fibrózy [13–15]. Proto nás nepřekvapí, že koncentrace sST2 mají prognostický význam i u nemocných s akutní dušností plicní etiologie [16].

Úloha sST2 v patofyziologii akutního zánětu zřejmě také vysvětluje, proč jsou koncentrace sST2 vyšší u pacientů se septickým šokem než u nemocných s kardiogenním šokem u akutního infarktu myokardu a proč nejsou koncentrace sST2 dobrým prognostickým ukazatelem v těchto klinických situacích [17].

sST2 u akutní dekompenzace chronického srdečního selhání

Řada prací prokázala především prognostický význam stanovení sST2 u akutní dekompenzace CHSS, pro­gnostický význam je srovnatelný s NT-proBNP, současné stanovení obou biomarkerů má význam aditivní v predikci krátkodobé prognózy [18].

Opakovaným měřením sST2 bylo zjištěno, že zvýšení koncentrace sST2 u téhož nemocného o více než 15 % bylo spojeno s horší prognózou. Podobně zvýšení poměru sST2 na začátku a během 2 týdnů po dekompenzaci CHSS nad 0,75 bylo rovněž spojeno s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod. Prognostický význam stanovení sST2 u téhož pacienta s dekompenzací CHSS byl potvrzen hned v několika studiích [10,19,20].

sST2 u chronického srdečního selhání v závislosti na úrovni srdeční funkce

Některé práce prokázaly vztah koncentrace sST2 k tíži srdečního selhání u stabilního systolického CHSS a poměrně dobrou korelaci sST2 k dalším biomarkerům srdeč­ního selhání (BNP, proANP – proatrial natriuretic peptid, norepinefrin) [21]. Ukazuje se, že koncentrace sST2 jsou nezávislé na funkci levé komory [22].

V posledních desetiletích se ukazuje, že významná část nemocných s klinickým syndromem srdečního selhání má normální ejekční frakci levé komory (EF LK). Prevalence srdečního selhání s normální (heart failure with normal ejection fraction – HFNEF) nebo se zachovalou (heart failure with preserved ejection fraction – HFPEF) EF LK se odhaduje až na 50 %. Prognóza nemocných s HFNEF, respektive HFPEF, je po hospitalizaci pro akutní srdeční selhání stejná jako u pacientů s HFREF: riziko úmrtí je 65 % během 5 let.

Převážná většina studií, která se problematikou prognostického významu stanovení biomarkerů CHSS zabývala, zahrnovala pouze pacienty se srdečním selháním se systolickou dysfunkcí LK (HFREF). O významu stanovení nových biomarkerů CHSS, včetně sST2, u nemocných s HFNEF, respektive HFPEF, je informací podstatně méně [23].

Některé práce rovněž prokázaly diagnostický význam stanovení sST2 u pacientů se srdečním selháním a normální ejekční frakcí levé komory. Koncentrace sST2 byly vyšší u pacientů s HFNEF než u zdravých kontrol, nelišily se však koncentrace sST2 u HFNEF a HFREF [24,25].

Závěr

Nový biomarker sST2 se ukazuje být významným ukazatelem při stratifikaci rizika pacientů s akutní dušností, pacientů s akutní dekompenzací srdečního selhání a prognostickým ukazatelem u srdečního selhání bez ohledu na srdeční funkci. Diagnostický význam stanovení sST2 pro srdeční selhání je však nižší než stanovení koncentrace NT-proBNP. Naproti tomu, současné stanovení sST2 spolu s NT-proBNP přináší aditivní prognostickou informaci [26]. Využití více biomarkerů zpřesňuje stratifikaci pacientů s kardiovaskulárním onemocněním obecně [27]. Oproti jiným biomarkerům je výhodné, že prognostický význam stanovení sST2 u chronického srdečního selhání (CHSS) je nezávislý na funkci ledvin [28].

Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG 140505.

doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA

filip.malek@homolka.cz

Kardiovaskulární centrum Nemocnice Na Homolce, Praha 

www.homolka.cz

Doručeno do redakce 27. 4. 2015

Přijato po recenzi 6. 6. 2015