Co jsou a co nám přinášejí biosimilars?

Súhrn

Biosimilární léčiva představují novou kategorii léčivých přípravků, která se zásadně liší oproti generickým přípravkům nutností předložení jasného průkazu o terapeutické účinnosti, není tedy postačující pouhé konstatování biologické ekvivalence. Vedle doložené účinnosti je přirozeně hodnocena i bezpečnost, a to se zdůrazněním imunogenicity vzhledem k biologické povaze těchto látek. Požadavky na registraci jsou tedy mnohem přísnější. Vzhledem k současnému rozmachu přípravků zjednodušeně označovaných jako biologická nebo cíleně působící léčiva lze v blízké budoucnosti jistě očekávat rostoucí počet nově registrovaných léčivých přípravků v této kategorii. Aktuálně byl v loňském roce na úrovni Evropské lékové agentury (EMA) takto schválen k léčebnému podávání biosimilární inzulinový analog glarginu, jehož účinnost i bezpečnostní profil byly v rámci registračních studií prakticky identické, resp. non-inferiorní oproti originálnímu insulinovému analogu.

Klíčová slova:
biosimilars – glargin – inzulin – inzulinová analoga – registrace

Problematika tzv. biosimilars, neboli biologicky si podobných léčiv, je vzhledem k postupně se navyšujícímu množství takovýchto léčivých přípravků velmi aktuální. Připusťme, že tento termín ještě zcela spolehlivě nezakotvil v myslích odborné zdravotnické veřejnosti a nezřídka je zaměňován s označením pro generická léčiva.

Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje tyto přípravky jako bioterapeutické výrobky shodující se kvalitou, bezpečností a účinností s již licencovanými referenčními bioterapeutickými přípravky. Dle amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA) se jedná o biologické přípravky, které jsou velmi podobné referenčnímu přípravku s pouze zanedbatelnými odlišnostmi v klinicky neúčinných složkách, současně se vzájemně významně neliší v klinické účinnosti a není zřejmý ani rozdíl v bezpečnosti a čistotě. Z perspektivy České republiky je bezesporu významný pohled evropské regulační autority, tedy Evropské lékové agentury (EMA), která uvádí, že biosimilární léčiva nesplňují definici generického přípravku, a to především vzhledem k odlišnostem ve vstupních materiálech nebo výrobních procesech. Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) uvádí, že se jedná o léky podobné biologickým přípravkům, které se originálním přípravkům podobají, přičemž na rozdíl od registrace generik musí být při registraci těchto přípravků jasně doložena účinnost a bezpečnost vlastními klinickými studiemi. Nejsou tedy postačující pouze informace plynoucí z klinických studií prováděných s originálním léčivým přípravkem.

Porovnáme-li generické a biosimilární přípravky, je zřejmé, že vývoj a registrace biosimilárních přípravků je složitější. Biosimilární přípravky musí prokázat similaritu (neboli podobnost) s referenčním biologickým přípravkem pomocí fyzikálně-chemické analýzy a dále projít jak farmakokinetickým a farmakodynamickým hodnocením, tak i klinickým hodnocením účinnosti a bezpečnost, včetně imunogenicity [1–3]. Vzhledem k současnému boomu nejrůznějších přípravků označovaných jako biologická léčiva (poznámka: dle některých autorů spíše jako cílená léčiva), se díky postupně končícím patentovým ochranám dílčích přípravků otevírá obrovský prostor právě pro biologicky podobná léčiva, tedy biosimilars.

Z technologického hlediska jsou biologické přípravky (včetně biosimilars) léčivé přípravky vyvinuté jedním z následujících biotechnologických procesů:

• rekombinantní DNA technologií
• kontrolovanou expresí genů kódujících biologicky aktivní proteiny u prokaryot a eukaryot, včetně transformovaných savčích buněk
• metodami hybridomu a monoklonálních protilátek

Za pozornost stojí, že např. kyselina hyaluronová nebo želatina či některá antibiotika a jiné nejsou i navzdory svému biologickému původu z regulačního hlediska nahlíženy jako biologické látky.

Výroba probíhá v několika krocích a všechny tyto kroky ovlivňují výsledný produkt – tedy biologický přípravek. Do DNA bakterií, kvasinek nebo savčích buněk je vložen gen příslušného proteinu. Kolonie buněk pak na základě vloženého genu produkují velké množství proteinu, který je následně z buněk získáván a dále zpracováván. Zpracování zahrnuje čištění a přípravu roztoku s obsahem získaného proteinu, který je určen k aplikaci. Posledním krokem výrobního procesu je správné skladování a nakládání s biologickým přípravkem, protože stabilita a aktivita proteinových přípravků může být ovlivněna mnoha faktory (např. oxidace, deaminace, denaturace a agregace) [4].

Vzhledem k tomu, že proces výroby biologických přípravků je velmi komplexní a u různých výrobců mohou být použity různé výchozí produkty a různé postupy ve všech krocích výroby, nelze vyrobit zcela identický biologický přípravek. Biosimilars jsou tedy referenčnímu biologickému přípravku podobné, ale důležité je, že drobné rozdíly mezi biosimilarním a referenčním biologickým přípravkem nesmí být klinicky významné [2,3].

Jako jeden z příkladů biologického léčiva je inzulin. Jeho úspěšná registrace jako biosimilar nicméně vzhledem k výše uvedenému není i navzdory velikosti cílové populace diabetiků (pro rok 2018 je odhadováno, že za léčbu inzuliny bude celosvětově vynaloženo celkem 32 miliard amerických dolarů [4]) nikterak jednoduchá a přímočará. V minulosti se o tom mohla přesvědčit indická farmaceutická společnost Marvel LifeSciences, jež se již v roce 2008 snažila uvést na trh biologickou kopii humánního inzulinu od společnosti Lilly prostřednictvím Evropské regulační agentury (EMA). Při hodnocení žádosti vyslovila Komise pro humánní léčivé přípravky (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) při Evropské lékové agentuře (EMA) několik připomínek k předloženým datům srovnávajícím biosimilární humánní inzulin a referenční biologický produkt, které vedly ke stažení žádostí o schválení biosimilárních přípravků společnosti Marvel LifeSciences [5].

Tento příklad ukazuje, že proces registrace biosimilars je v Evropě velmi složitý a náročný a že výrobce biosimilárního přípravku musí prokázat, že jeho biosimilární přípravek je velmi podobný referenčnímu biologickému přípravku z hlediska účinnosti a bezpečnosti, aby byl biosimilární přípravek schválen.

Imunogenicita se zdá být k biologické povaze těchto léčiv velmi klíčová. Neovlivňuje ji pouze chemická struktura (tj. včetně prostorové konformace u proteinových léčivých přípravků) farmaceuticky aktivní komponenty léčiva, ale i její případné modifikace v podobě např. glykozylace apod. Imunogenní potenciál, tedy schopnost vyvolat v těle příjemce tvorbu protilátek namířených proti podávanému léčivu, může ovlivnit i výrobní metoda, obsažené nečistoty, konkrétní vlastnosti léčivé látky, způsob a doba podávání a v neposlední řadě je to i individualita nemocného, tj. genetická výbava, přítomnost komorbidit, současně užívaná léčiva, věk apod. Proto je jedním ze základních požadavků regulačních úřadů dostatečné prokázání srovnatelné imunogenicity u biosimilárního a referenčního biologického produktu a zároveň precizní vypracovaní farmakovigilančního plánu pro minimalizaci bezpečnostních rizik plynoucích z jeho užívání.

V současnosti je v Evropě registrováno 18 biosimilárních přípravků [6]. Příchod kvalitních a bezpečných biosimilárních přípravků může rozšířit možnosti léčby pacientů a učinit tuto moderní léčbu dostupnější pro širší spektrum pacientů. S příchodem biosimilárních přípravků je také možné očekávat pokles nákladů na léčbu [7].

Biologicky podobné přípravky (biosimilars) představují v kontextu uvedeného sofistikovanou léčbu, která prochází obtížným skrutiniem registrace, přičemž jsou na ně kladeny výrazně vyšší požadavky než na přípravky generické. Vzhledem k neustále se zvyšujícímu počtu cíleně působících léčiv se do budoucna nelze vyhnout přípravkům biologicky podobným, kterých bude logicky pouze přibývat. Jejich vývoj je však v porovnání s generickými přípravky více riskantní, neboť ani investované prostředky nemusí, jak bylo uvedeno u inzulinů společnosti Marvel LifeSciences, znamenat úspěch. Každý z nově registrovaných přípravků musí mít současně precizně vypracovaný farmakovigilanční plán pro minimalizaci bezpečnostních rizik plynoucích z jeho užívání. Totéž se týká i prvního registrovaného biosimilárního inzulinu v Evropě, jenž pochází z dílny společnosti, která na poli inzulinoterapie působí již několik desetiletí. Základním kamenem úspěchu při vývoji, registraci a následném uvedení biosimilárního přípravku na evropský trh se tedy zdá být hlavně dlouholetá zkušenost farmaceutické společnosti s výrobou biologických léků.

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Jiri.Sliva@lf3.cuni.cz

Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha

www.lf2.cuni.cz

Doručeno do redakce 16. 1. 2015

Přijato po recenzi 16. 2. 2015