Kardiovaskulární účinky léčby GLP-1 agonisty se zaměřením na liraglutid

Súhrn

Snížení kardiovaskulárního rizika je hlavním cílem léčby diabetes mellitus 2. typu. V současné době je intenzivně studován vliv konkrétních typů antidiabetické léčby na kardiovaskulární komplikace. Inkretinová léčba diabetu založená na účincích glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) respektive stimulace jeho receptoru GLP-1 agonisty představuje z pohledu možného snížení rizika kardiovaskulárních komplikací jeden z nejnadějnějších přístupů. Experimentálními studiemi bylo prokázáno, že podávání GLP-1 či jeho agonistů vede ke zlepšení endoteliální dysfunkce, snížení krevního tlaku a k ochraně myokardu při experimentálně vyvolané ischemii. Klinické studie s GLP-1 agonisty konzistentně prokazují při dlouhodobém podávání kromě zlepšení kompenzace diabetu také pokles krevního tlaku, snížení hmotnosti a zlepšení lipidogramu spolu s mírným zvýšením tepové frekvence. V tomto článku se zaměřujeme na kardiovaskulární účinky GLP-1 agonisty liraglutidu. Předběžná analýza výskytu kardiovaskulárních komplikací ve studiích III. fáze s liraglutidem potvrzuje kardiovaskulární bezpečnost této léčby. Zatím otevřenou otázkou zůstává jeho možný ochranný vliv proti vzniku kardiovaskulárních komplikací, který je v současné době studován v rámci prospektivní randomizované kardiovaskulární studie LEADER.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – GLP-1 agonisté – glukagon-like peptid 1 – kardiovaskulární komplikace – liraglutid

Úvod

Stoupající prevalence obezity a diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je problémem prakticky všech vyspělých zemí světa včetně České republiky [1,2]. Změna životního stylu s výrazným omezením fyzické aktivity a snadnou dostupností kaloricky bohaté potravy pro obyvatele vyspělých zemí světa v kombinaci s genetickým nastavením našeho organizmu pro šetření energie vede k postupnému zvyšování hmotnosti [3]. Obezita se pak spolupodílí na vzniku inzulinové rezistence a u většiny obézních posléze i DM2T [4]. Spolu s rozvojem diabetu často vznikají také poruchy metabolizmu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulační stav a řada dalších odchylek, jejichž kombinace je označována jako metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence [5,6]. U pacientů se syndromem inzulinové rezistence je několikanásobně zvýšeno riziko kardiovaskulární morbidity i mortality [7].

Klasicky používaná antidiabetika (deriváty sulfonylurey, glinidy, pioglitazon) dokáží u řady pacientů kompenzaci dočasně zlepšit [8]. Problémem však zůstávají jednak jejich časté nežádoucí účinky (vzestup hmotnosti, hypoglykemie) a rovněž postupné zhoršování funkce beta-buněk [9,10]. Pokračuje tedy vývoj nových léků, které by nejen účinně zlepšily kompenzaci diabetu s minimem nežádoucích účinků, ale také pozitivně ovlivnily další kardiovaskulární rizikové faktory nebo v optimálním případě působily přímo kardioprotektivně. Z dostupných léků se této definici zatím nejvíce přibližuje inkretinová léčba založená buď na zvýšení endogenních hladin glukagon-like peptidu 1 (inhibitory dipeptidyl petidázy 4 – DPP-4) [11] nebo stimulaci jeho receptoru (GLP-1 agonisté) [12]. V tomto článku se budeme věnovat kardiovaskulárním účinkům jednoho ze zástupců GLP-1 agonistů – liraglutidu.

Inkretinová léčba diabetu

Jako inkretiny jsou označovány 2 hormony produkované v tenkém střevě – glukagon-like peptid 1 (GLP-1) a gastrický inhibiční polypeptid neboli glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) [13]. U většiny diabetiků 2. typu je přítomna dysfunkce inkretinového systému projevující se nedostatečným vzestupem GLP-1 po požití potravy a sníženou citlivostí beta-buněk pankreatu na účinky GIP a částečně i GLP-1 [14]. Endogenní GLP-1 je v řádu 2–3 minut inaktivován enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-4), a není proto praktické jej přímo využívat k léčbě DM2T. Dva léčebné přístupy s využitím inkretinového systému jsou založeny jednak na podávání inhibitorů DPP-4 neboli gliptinů, které prodlužují poločas endogenního GLP-1 [15], jednak na podání tzv. GLP-1 agonistů, tedy látek rezistentních k účinku DPP-4, které stimulují GLP-1 receptor [16].

Zde se budeme nadále podrobněji věnovat GLP-1 agonistům, a to především jednomu ze zástupců této skupiny – liraglutidu.

GLP-1 agonisté vedou u diabetiků 2. typu k významnému snížení glykemie a glykovaného hemoglobinu díky stimulaci inzulinové sekrece a snížení hladin glukagonu [17]. Uvedené účinky jsou glukózo-dependentní a léčba GLP-1 agonisty tak v monoterapii prakticky nezvyšuje riziko hypoglykemie. Podávání GLP-1 agonistů vede navíc ke snížení příjmu potravy kombinací zpomalení vyprazdňování žaludku a centrálních anorektických účinků, k poklesu tělesné hmotnosti a také ke snížení systolického i v menší míře i diastolického krevního tlaku [18]. Všechny GLP-1 agonisty je nutné podávat subkutánní injekcí pomocí předplněného pera. Pokusy s perorálními GLP-1 agonisty jsou zatím spíše ve stadiu experimentů respektive velmi časných fází klinických zkoušek. Níže diskutovaný liraglutid je nasazován v iniciální dávce 0,6 mg denně, která je při dobré toleranci po 14 dnech zvýšena na 1,2 mg denně. V případě nedostatečného účinku je možné i zvýšení na 1,8 mg denně.

Kardiovaskulární účinky GLP-1

Původní práce provedené vesměs na potkaních a myších modelech naznačovaly výskyt receptorů pro GLP-1 v řadě tkání a orgánů: kromě gastrointestinálního traktu také v centrálním nervovém systému, v myokardu, v buňkách hladké svaloviny cév, v endoteliálních buňkách, v makrofázích a v řadě dalších [19]. Vliv GLP-1 a GLP-1 agonistů byl studován mimo jiné na experimentálních modelech ischemického preconditioningu a infarktu myokardu. Na modelu myšího perfundovaného myokardu vedlo podávání jak GLP-1, tak jeho metabolitu 9–36 ke zlepšení srdeční kontraktility i postischemického průtoku koronárními tepnami [20] a po podání GLP-1 rovněž došlo ke snížení velikosti ložiska infarktu [21]. Zlepšení kontraktility myokardu bylo popsáno u řady experimentálních modelů poškození myokardu včetně dilatované kardiomyopatie a experimentálních modelů infarktu myokardu [22]. Ochranný vliv byl v experimentu prokázán i při podávání dalších v současné době dostupných GLP-1 agonistů [23,24]. K dispozici je i několik klinických studií zaměřených na vlivy GLP-1 na srdeční funkci u lidí. Bylo např. prokázáno, že 5měsíční infuzní podávání GLP-1 vedlo k signifikantnímu zlepšení ejekční frakce a kardiovaskulární výkonnosti u pacientů se srdečním selháním [25]. Krátkodobé 72hodinové infuzní podávání GLP-1 pacientům s infarktem myokardu a ejekční frakcí < 40 % vedlo ke zvýšení ejekční frakce levé komory a zlepšení skóre pohyblivosti jejích stěn [26]. V jiné randomizované studii provedené u pacientů s DM2T podstupujících srdeční bypass vedlo podávání GLP-1 agonistů ke snížení množství podávaných inotropně působících léků a snížení dávky inzulinu [27].

Vliv podávání GLP-1 na endoteliální dysfunkci

Podávání GLP-1 vedlo ke snížení cévní rezistence v plicním cévním řečišti u potkaního modelu a také ke zlepšení endoteliální dysfunkce u experimentálního potkaního modelu obezity a inzulinové rezistence [28]. Podobné účinky byly po podání infuze GLP-1 i u pacientů s DM2T [29]. Zvažováno je i možné přímé působení GLP-1 na aterosklerotický proces, v němž může hrát roli přítomnost GLP-1 receptorů na makrofázích. Bylo popsáno, že podávání exendinu 4 (látka, na jejímž základě byl syntetizován první GLP-1 agonista exenatid) vedlo k inhibici adheze monocytů na cévní stěnu u myšího modelu aterosklerózy. U tradičně používaného experimentálního modelu aterosklerózy – myší s knockoutem apolipoproteinu E – vedlo podávání exendinu ke snížení adheze monocytů na endotel a potlačení aterosklerotického procesu. V in vitro experimentu bylo podáním exendinu 4 potlačeno zvýšení exprese TNFα a monocytárního chemoatraktivního proteinu 1 vyvolané lipopolysacharidem. Celkově tyto experimentální výsledky naznačují možný přímý inhibiční vliv podávání GLP-1 a GLP-1 agonistů na aterosklerotický proces.

Koncept přímého kardioprotektivního působení GLP-1 byl poměrně zásadně ovlivněn výsledky studie publikované v letošním roce. Autoři zde s použitím vysoce selektivní protilátky sledovali výskyt receptorů GLP-1 v různých lidských respektive opičích tkáních a orgánech [30]. Zásadní rozdíl oproti předchozím studiím byl v použití superselektivní protilátky s minimální možností nespecifické vazby a v použití lidských a opičích tkání. Předchozí studie naznačující bohaté rozšíření GLP-1 receptorů v mnoha tkáních a orgánech byly totiž provedeny převážně na hlodavčích modelech a s méně specifickou protilátkou. Výsledky výše uvedené studie byly poměrně překvapivé. Např. v lidském myokardu byl výskyt GLP-1 receptorů v myokardu zaznamenán pouze v sinoatriálním uzlu, avšak nikoliv v běžných myocytech nebo v dalších částech myokardu. Podobně se větší počet GLP-1 receptorů nevyskytoval ani v myocytech či jiných buňkách velkých cév. Tyto nové výsledky naznačují, že popsané kardioprotektivní účinky GLP-1 budou zřejmě více dány nepřímými vlivy (např. kardioprotektivními vlivy inzulinu, snížení hmotnosti a krevního tlaku) než původně předpokládaným přímým působením prostřednictvím GLP-1 receptorů v kardiovaskulárním systému.

Vývoj GLP-1 agonisty liraglutidu

Liraglutid byl vyvinut pomocí rekombinantní DNA technologie se snahou o co největší strukturální podobnost s endogenním GLP-1. Ve srovnání s lidským GLP-1 došlo pouze ke 2 modifikacím molekuly [31]: přidání 16uhlíkové palmitové mastné kyseliny na pozici 26 a nahrazení lysinu argininem na pozici 34. Sekvence liraglutidu je tedy z 97 % homogenní s lidským GLP-1. Díky uvedeným modifikacím má však liraglutid biologický poločas kolem 13 hod, a je proto možné jej podávat 1krát denně. Kromě rezistence molekuly liraglutidu k účinkům DPP-4 je jeho prodloužený biologický poločas dán také tvorbou heptamerů po injekčním podání do podkoží a reverzibilní vazbou cirkulujícího liraglutidu na albumin.

Preklinická data s liraglutidem

Experimentální studie provedené na myších a potkaních modelech DM2T prokázaly při podávání lira­glutidu zlepšení kompenzace diabetu, pokles tělesné hmotnosti [32] a zvýšení počtu a snížení apoptózy beta-buněk v Langerhansových ostrůvcích pankreatu [33]. Z kardiovaskulárních účinků došlo na myším modelu infarktu myokardu při podávání liraglutidu k signifikantnímu zlepšení přežívání v důsledku zmenšení velikosti infarktového ložiska, snížení počtu ruptur myokardu a zlepšení srdečního výdeje [24]. Na prasečím modelu ischemie-reperfuze nebyla velikost infarktového ložiska podáváním liraglutidu ovlivněna [34].

Dosud velmi málo studií se zabývalo potenciálními neuroprotektivními účinky liraglutidu, přestože experimentální data naznačují, že endogenní GLP-1 má neuroprotektivní a proliferační účinky v centrálním nervovém systému [21,35]. V experimentálních studiích na myších a v menší míře také na potkanech byla po podávání vysokých dávek liraglutidu popsána hyperplazie a nádory z C buněk štítné žlázy. C buňky štítné žlázy obsahují receptory pro GLP-1, jejichž aktivace liraglutidem vede ke zvýšení sekrece kalcitoninu [32]. Experimenty na primátech ani in vitro experimenty na liniích lidských C buněk proliferační efekty liraglutidu nepotvrdily. Rovněž měření kalcitoninu v rámci rozsáhlého klinického programu LEAD sledujícího účinky liraglutidu u pacientů s DM2T neprokázalo zvýšení hladin kalcitoninu ani zvýšený výskyt medulárních karcinomů štítné žlázy z C buněk [36]. Jednoznačně se ukazuje, že za proliferační efekt liraglutidu u hlodavčích modelů je zodpovědný vyšší počet C buněk a jejich receptorů pro GLP-1 a že tento účinek není přítomen u primátů ani u lidí.

Účinnost liraglutidu v léčbě DM2T

Studie fáze 2 potvrdily bezpečnost liraglutidu u lidí a jeho antidiabetické účinky, a bylo tedy přikročeno k rozsáhlému klinickému programu srovnávajícímu účinnost liraglutidu s jinými antidiabetiky. Účinnost liraglutidu byla podrobně zkoumána sérií klinických studií LEAD 1–6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes). V těchto studiích byl liraglutid podáván pacientům prakticky ve všech stadiích DM2T a jeho účinnost byla srovnávána s glimepiridem, rosiglitazonem, exenatidem a inzulinem glarginem [31,37–39]. S výjimkou studie LEAD3, v níž byl glimepirid i liraglutid podáván v monoterapii, byla vesměs srovnávána kombinační léčba s metforminem [40]. V případě studie LEAD4 byla srovnána účinnost přidání liraglutidu ke kombinaci metforminu s rosiglitazonem oproti kombinaci metforminu s rosiglitazonem [37].

Ve všech uvedených studiích vedlo podávání liraglutidu konzistentně k poklesu glykemie nalačno (o 0,84–2,4 mmol/l), glykovaného hemoglobinu (- 0,8–1,5 %) a tělesné hmotnosti (- 0,2–3,24 kg). Liraglutid byl ve studiích LEAD1 a LEAD2 podáván v dávkách 0,6;1,2 a 1,8 mg, přičemž nejvyšší dávka byla nejúčinnější [41,42]. Ve studiích LEAD3 a LEAD4 byl liraglutid podáván v dávkách 1,2 mg a 1,8 mg denně, v přímých srovnávacích studiích s glarginem (LEAD5) a exenatidem (LEAD6) pak pouze v dávce 1,8 mg/denně [39,43].

Studie LEAD1 prokázala významně vyšší účinnost liraglutidu přidaného do kombinace k derivátu sulfonylurey glimepiridu ve srovnání s rosiglitazonem [41]. Ve studii LEAD2 vedla kombinace liraglutidu s metforminem k významně lepší kompenzaci diabetu ve srovnání s kombinací metforminu s glimepiridem [44]. Rovněž monoterapie liraglutidem zlepšila kompenzaci diabetu lépe než monoterapie glimepiridem (LEAD3) [42]. Studie LEAD4 prokázala signifikantní zlepšení kompenzace diabetu při přidání liraglutidu do kombinace s metforminem a rosiglitazonem [37]. Studie LEAD5 prokázala, že kombinace meftorminu, glimepiridu a liraglutidu vede k významnějšímu zlepšení kompenzace než kombinace meftorminu, glimepiridu a inzulinu glargin spolu s poklesem tělesné hmotnosti a menším výskytem hypoglykemií [43]. Ve skupině léčené liraglutidem byl ovšem vyšší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Ve studii LEAD6 bylo podávání liraglutidu v dávce 1,8 mg denně účinnější ve vztahu k poklesu glykovaného hemoglobinu ve srovnání s exenatidem (rozdíl 0,3 %) a glykemie na lačno, zatímco pokles postprandiální glykemie po snídani a po večeři byl výraznější při podávání exenatidu [39]. Výskyt nauzey na konci studie byl při podávání liraglutidu významně nižší než při podávání exenatidu (11 vs 2 % z celkové populace na konci studie). V otevřené extenzi studie LEAD6 byla část pacientů původně léčená exenatidem převedena na liraglutid. Převedení na liraglutid vedlo u pacientů převedených z exenatidu na liraglutid k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,3 %, k dalšímu snížení tělesné hmotnosti (o 1 kg), významnějšímu poklesu glykemie nalačno, snížení TK (o asi 3 mm Hg), zlepšení měřené inzulinové sekrece a rovněž k nižšímu výskytu hypoglykemie.

Přímé srovnání účinnosti liraglutidu v dávkách 1,2 a 1,8 mg a inhibitoru DPP-4 sitagliptinu (v dávce 100 mg) bylo provedeno v 26týdenní studii publikované Pratleym, v níž byly oba léky podávány diabetikům 2. typu neuspokojivě kompenzovaným při léčbě metforminem [45]. Liraglutid v dávce 1,2 a 1,8 snížil glykovaný hemoglobin o 1,2 resp. 1,5 % ve srovnání s poklesem o 0,9 % při podávání sitagliptinu a vedl také k výraznějšímu poklesu hmotnosti (o 2,9, resp. 3,4 kg vs pokles o 1 kg při podávání sitagliptinu). I přes mírně vyšší výskyt nežádoucích účinků (zejména nauzey a průjmu) při podávání liraglutidu byla celková spokojenost pacientů s léčbou vyšší při léčbě liraglutidem než sitagliptinem.

Účinky liraglutidu na kardiovaskulární rizikové faktory

Snížení hmotnosti v rámci programu studií programu LEAD bylo podrobněji diskutováno výše. Léčba liraglutidem vede ke snížení hmotnosti o 2–4 kg, a to zejména díky poklesu množství viscerálního tuku [46]. Z hlediska klinické účinnosti je důležité, že pokles hmotnosti nekoreluje s výskytem gastrointestinálních nežádoucích účinků a je podobný u pacientů s výskytem nauzey a zvracení i bez něj.

Z hlediska ovlivnění kardiovaskulárních komplikací je zásadní optimální kontrola krevního tlaku a hladin lipidů. Ve studiích programu LEAD vedlo podávání liraglutidu v dávce 1,8 a 1,2 mg denně k poklesu krevního tlaku o 2,59 resp. 2,49 mm Hg [38]. Snížení krevního tlaku bylo nejvíce patrné při kombinaci liraglutidu s metforminem a rosiglitazonem, v tomto případě došlo k jeho poklesu o 5,5 mm Hg při dávce 1,2 mg a o 6,7 mg Hg při dávce 1,8 mg.

Za zmínku stojí také mírné zlepšení lipidového profilu nalačno a zejména velmi významný vliv na snížení postprandiální hyperlipidemie [47] a z hlediska kardio­vaskulární bezpečnosti též fakt, že léčba liraglutidem nezvyšuje sama o sobě riziko hypoglykemie [48].

Jediným potenciálně negativním kardiovaskulárním účinkem liraglutidu a prakticky celé třídy GLP-1 agonistů je mírné zvýšení tepové frekvence, které v průměru ve větších studiích a metanalýzách dosahuje hodnoty 2–3 tepů/min [46]. Za zmínku však stojí, že v žádné z jednotlivých studií ani v jejich metaanalýzách nebylo zaznamenáno zvýšení srdečních arytmií či jiných příhod souvisejících se vzestupem tepové frekvence.

Závěr a další perspektivy

Z kardiovaskulárních studií s novými antidiabetiky byly v současné době ukončeny studie se třemi DPP-4 inhibitory (EXAMINE s alogliptinem, SAVOR-TIMI se saxagliptinem a TECOS se sitagliptinem) a GLP-1 agonistou lixisenatidem (studie ELIXA) provedené na populaci pacientů s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem nebo již manifestní aterosklerózou [49,50]. Ve všech případech byl vliv na kombinovaný kardiovaskulární cíl neutrální, což samozřejmě nevylučuje, že další látky z uvedených skupin mohou mít účinky jiné.

Třída GLP-1 agonistů vede z dostupných antidiabetických léků k nejkomplexnějšímu a nejvýznamnějšímu ovlivnění řady kardiovaskulárních rizikových faktorů včetně snížení hmotnosti, poklesu krevního tlaku a zlepšení dyslipidemie. Tyto pozitivní účinky tak v kombinaci s jejich dobrou antidiabetickou účinností dávají naději na pozitivní ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity. K definitivnímu posouzení této možnosti bude nutné vyčkat výsledků prospektivních studií zaměřených na ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality. V případě liraglutidu v současné době probíhá rozsáhlá kardiovaskulární studie LEADER zahrnující více než 9 000 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem randomizovaných do skupiny léčené liraglutidem nebo placebem [48]. Její výsledky by měly být prezentovány v roce 2016. Primárním cílem této studie je prokázat kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. V podobném designu v současné době probíhají i studie s dalšími GLP-1 agonisty a jinými novými antidiabetiky.

Design všech těchto probíhajících studií vychází z požadavků amerického FDA na prokázání kardiovaskulární bezpečnosti nových antidiabetik u pacientů s již manifestními aterosklerotickými komplikacemi nebo vysokým kardiovaskulárním rizikem. Z patofyziologického pohledu by větší efekt bylo možné očekávat u pacientů bez manifestní aterosklerózy. Ani neutrální výsledky probíhajících kardiovaskulárních studií tedy nevylučují možnost jejich kardioprotektivních účinků v případě podávání u pacientů s diabetem a méně pokročilými stadii aterosklerózy.

Podporováno RVO VFN64165, SVV260145 a projektem OPPK CZ.2.16/3.1.00/24012.

prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

mhalu@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha

www.cuni.cz www.vfn.cz

Doručeno do redakce 23. 1. 2015

Přijato po recenzi 16. 3. 2015