Snížení krevního tlaku – léčbou dalších rizikových faktorů

Súhrn

Dosáhnout cílové hodnoty krevního tlaku je stále velkým problémem. Pouze 30 % léčených hypertoniků dosahuje hodnot krevního tlaku< 140/90 mm Hg. Pacienti s hypertenzí mají často další rizikové faktory – diabetes mellitus, dyslipoproteinemii, nadváhu a obezitu, které se společně skrývají v definici metabolického syndromu. Kardiovaskulární riziko spojené s jednotlivými rizikovými faktory se nesčítá, ale násobí. Bohužel, zatím léčíme jednotlivé rizikové faktory odděleně. Nicméně je snaha, aby léčba jednoho rizikového faktoru mohla pozitivně ovlivnit jiné rizikové faktory. Práce je zaměřena na léčbu diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemii, nadváhu a obezitu k možnému ovlivnění hodnot krevního tlaku.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu – hypertenze – metabolický syndrom – nadváha – obezita

Úvod

Prevalence hypertenze v ČR ve věku 25–64 let se pohybuje kolem 40 % se zřetelným nárůstem ve vyšších věkových skupinách (v dekádě od 55 do 64 let má hypertenzi 72 % mužů a 65 % žen), přičemž asi 75 % hypertoniků o své nemoci ví. Úspěšná kontrola hypertenze, tj. dosažení cílového krevního tlaku (TK), se daří zhruba u 30 % hypertoniků (graf 1).

Hypertenze je často provázena dalšími rizikovými faktory, jako je diabetes mellitus, obezita a dyslipoproteinemie. Hovoříme o metabolickém syndromu (MS), který je v praxi definován od roku 2001 v rámci National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (NCEP, ATP III) [1]. Podle této definice se MS vyskytuje u jedinců s ≥ 3 z 5 uvedených rizikových faktorů (tab. 1).

V naší populaci se prevalence MS u mužů vyšetřených ve 3 nezávislých souborech v letech 1998–2009 nemění: 38,3 – 35,9 – 37,6 %. U žen výskyt MS dokonce významně klesá: 29,7 – 26,9 – 25,9 % (< 0,05). Nejčastějšími rizikovými faktory u obou pohlaví byl vyšší TK, druhým nejčastějším rizikovým faktorem u mužů byla vyšší hladina triglyceridů (TG), zatímco u žen větší obvod pasu [2].

Kardiovaskulární riziko spojené s jednotlivými rizikovými faktory se nesčítá, ale násobí. Proto přítomnost více rizik u jednoho nemocného akceleruje cévní změny a zvyšuje celkové riziko exponenciálně. Příkladem za všechny může být mnohokrát citovaná studie INTERHEART. Hypertenze v této práci zvyšovala riziko infarktu myokardu přibližně dvojnásobně a dyslipidemie byla spojena s 3,3násobným zvýšením rizika. Hypertonik s dyslipidemií měl riziko infarktu více než 6krát zvýšené ve srovnání se zdravou kontrolou. Toto riziko roste s každým dalším rizikovým faktorem: nemocný s hypertenzí, dyslipidemií a diabetem, který navíc kouří, má riziko velké aterotrombotické komplikace více než 40násobně vyšší než zdravá osoba [3]. Patofyziologickým podkladem MS je inzulinová rezistence nebo zvýšená sympatická aktivita centrální nervové soustavy. Bohužel, nemáme v současné době jeden lék, který by ovlivnil inzulinovou rezistenci nebo zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému, a tím příznivě ovlivnil všechny rizikové faktory MS. Tam zatím nejsme. Proto léčíme jednotlivé rizikové faktory odděleně. Pojďme se tedy podívat, zda léčbou rizikových faktorů MS můžeme příznivě ovlivnit vysoký TK.

Léčba hyperglykemie a arteriální hypertenze

Arteriální hypertenze je u diabetiků velmi častá a pohybuje se kolem 70–80 %. Dosáhnout cílového tlaku kolem 130/80 mm Hg je obtížné i přes léčbu blokátory systému renin-angiotenzin, které jsou základem farmakologické léčby. Asi v 80 % případů musíme podávat kombinační terapii. V poslední době se ukazuje, že i některá nová antidiabetika mohou snižovat TK. Velmi mírný pokles TK byl pozorován po některých GLP1 agonistech a gliptinech. Významné snížení TK je pozorováno při léčbě inhibitory SGLT2 (gliflozinech), tab. 2.

Mechanizmus mírného antihypertenzního účinku inkretinů může souviset s poklesem hmotnosti [4]. Ovlivnění BMI je významnější u GLP1 agonistů než u gliptinů. Studie s GLP1 agonisty (exenatid, liraglutid) prokázaly mírný pokles systolického i diastolického TK [5,6] v závislosti na vstupním TK. Mírný pokles TK po GLP1 agonistech je nejspíše způsoben snížením periferní cévní rezistence, neboť jak po exenatidu, tak po liraglutidu dochází k mírnému současnému vzestupu srdeční frekvence [7]. Údaje o antihypertenzním účinku gliptinů (DPP4) jsou nejasné a kontroverzní. Podle některých údajů byl pozorován mírný pokles TK, jiné studie jej nezaznamenaly. Nedávné velké mortalitní studie s gliptiny (aloglipitin ve studii EXAMINE, saxagliptin ve studii SAVOR) data o případném ovlivnění TK neuvádějí [8,9]. Naopak se zdá, že některé gliptiny mohou zvyšovat riziko srdečního selhání [9].

Glifloziny a krevní tlak

Novým mechanizmem v léčbě diabetu je blokáda reabsorpce glukózy v renálních tubulech. 90 % glukózy se běžně vstřebává transportérem SGLT2 (sodium glukose transporter 2) a jen asi 10 % pomocí SGLT1. Glifloziny blokují selektivně přenašeč glukózy SGLT2 v ledvině. Glukóza se běžně za fyziologického stavu kompletně vstřebává a glifloziny vstřebávání blokují. Bylo provedeno mnoho studií, ve kterých glifloziny (dapagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin) snižují i TK. Změny TK jsou dlouhodobé a jsou prokazatelné u všech 3 látek ve všech kombinacích s antidiabetiky i v monoterapii. Efekt na TK není u gliflozinů nevýznamný (graf 2). Výrazné snížení systolického i diastolického TK je dokonce přítomno u pacientů s nedostatečným efektem léčby inhibitory ACE [10], či dokonce i kombinací antihypertenziv – ve studii, v níž selhávala léčba diuretiky, kalciovými blokátory a centrálními adrenergními blokátory [11]. Průměrná redukce ambulantního 24hodinového monitorování TK ve 12. týdnu léčby dosáhla u systolického TK po 10 mg dapagliflozinu -9,6 mm Hg vs -6,7 mm Hg po placebu a u diastolického TK pak -5,8 mm Hg po dapagliflozinu a -4,8 mm Hg po placebu. Jaký je mechanizmus snížení TK po gliflozinech? Nejjednodušší výklad poklesu TK je souvislost s poklesem hmotnosti a s dehydratací. K výraznější dehydrataci pacientů ale nedochází a rovněž nedochází k výrazným ztrátám natria. Ve skutečnosti se denně ztrácí navíc jen jedna porce moči (asi 300 ml). Výklad změn TK je pravděpodobně komplexní. Glifloziny představují novou skupinu antidiabetik, která prokazatelně snižuje TK. To je pravděpodobně vyvoláno komplexním metabolickým a hormonálním mechanizmem (tab. 3). Přestože tyto léky nejsou indikovány jako antihypertenziva, je třeba s jejich efektem na TK počítat. Je zajímavé, že nové studie ukazují, že dokonce dokážou snížit tlak i u hypertoniků rezistentních na běžnou léčbu [12].

Nepříznivý vliv hypertenze a dyslipidemie na cévní stěnu byl opakovaně sledován. Dyslipidemie může zvýšit TK navozením endoteliální dysfunkce charakterizované snížením produkce vazorelaxačních působků. Arteriální hypertenze prokazatelně mění kvalitu lipoproteinů (např. zvýšením oxidace LDL částic), a tím zvyšuje jejich aterogenní vliv. Aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron, jednoho ze zásadních patogenetických mechanizmů zvýšení TK, zvyšuje vychytávání lipidů buňkami a produkci volných kyslíkových radikálů měnících složení a vlastnosti lipoproteinů [13]. Souhrnně lze říci, že hypertenze a dyslipidemie nejenom zesilují svůj negativní účinek na progresi cévních změn, ale navíc se nepříznivě ovlivňují navzájem [14].

Léčba dyslipidemie a arteriální hypertenze

Vzhledem k patofyziologickým vztahům mezi hypertenzí a dyslipidemií se předpokládalo, že léčba jednoho z onemocnění může přinést pozitivní změnu druhého. Existují většinou menší práce potvrzující uvedený předpoklad [15]. Italští autoři sledovali vliv podávání statinů na výši TK u 254 hypertoniků po dobu 24 týdnů. Zjistili, že terapie statinem významně snížila hladiny systolického TK o 7,6 ± 4 mm Hg a diastolického TK o 5,2 ± 3 mm Hg. Větší pokles TK zaznamenali pacienti mladší 65 let s vyšší vstupní hodnotou TK i hladinou cholesterolu [16]. Bohužel velké randomizované studie hodnotící podávání hypolipidemik u hypertoniků (např. ASCOT, ALLHAT) uvedené pozorování nepotvrdily. Možné vysvětlení souvisí s tím, že efekt statinů na výši TK souvisí s příjmem soli, což nebylo v těchto studiích zohledněno [17].

V roce 2013 byla publikována metaanalýza s cílem, zda léčba statiny může snížit TK. Zařazeni byli jedinci s hypertenzí i bez hypertenze ve studiích se statiny od roku 1966 do roku 2012. Jednalo se o 18 studií s 5 628 pacienty. U normotenzních jedinců byl rozdíl pro systolický TK +0,03 mm Hg a pro diastolický -0,28 mm Hg. U hypertenzních jedinců byl rozdíl pro systolický TK +1,45 mm Hg a pro diastolický TK -1,32 mm Hg [18]. Nepotvrdilo se tedy očekávání, že léčba statiny u normotenzních a hypertenzních pacientů povede k signifikantnímu snížení TK.

Léčba obezity a arteriální hypertenze

Vliv snížení tělesné hmotnosti na hodnotu TK je dávno a dobře znám a cílené snížení nadměrné tělesné hmotnosti je součástí všech doporučených postupů pro léčbu arteriální hypertenze [19]. V roce 1988 publikovali Staessen et al, že pokles hmotnosti o 1 kg vede k poklesu systolického TK o 2,4 mm Hg a diastolického TK o 1,5 mm Hg [20]. Chirurgické metody v léčbě obezity měly za cíl větší a dlouhodobější poklesy hmotnosti, než jakých bylo dosaženo konzervativními metodami. Pozornost byla věnována výkonům zmenšujícím kapacitu žaludku, dlouhá léta to byl žaludeční bypass, později bezpečnější, ale méně spolehlivá žaludeční bandáž. Zatímco v léčbě obézních diabetiků 2. typu se metabolická chirurgie plně osvědčila, a to bez ohledu na aktuální hmotnost, v ovlivnění dalších důsledků obezity, včetně hypertenze, již tak úspěšná nebyla. Z více než 1 000 pacientů, kterým byl proveden žaludeční bypass, mělo hypertenzi 51 %. Po 1 roce ustoupila hypertenze v 69 % případů, po 5–7 letech přetrvával efekt u 66 % nemocných [21]. V menší studii u 95 % obézních vedl žaludeční bypass po 1 roce k úplnému ústupu hypertenze u 46 % pacientů [22]. V roce 2014 byly publikovány 2 metaanalýzy sledující výskyt hypertenze po delší období: 2–5 let byly sledovány více než 4 000 nemocných po bariatrickém/metabolickém výkonu v celkem 22 studiích. K ústupu hypertenze došlo v téměř polovině případů [23]. A podle metaanalýzy 31 prospektivních a 26 retrospektivních studií, ve kterých bylo sledováno po dobu až 7 let více než 50 000 operovaných obézních, došlo ke zlepšení hypertenze u 65 % hypertoniků a k ústupu hypertenze u poloviny pacientů [24].

Za současného stavu poznání lze uzavřít, že pokles tlaku v důsledku dlouhodobého snížení tělesné hmotnosti je komplexní proces zahrnující zmenšené množství viscerálního tuku, změny v produkci řady hormonů a adipokinů (zejména inzulinu, GLP-1 a leptinu), ale i další faktory, včetně snížení nitrobřišního tlaku. Samotná hypertenze není a zřejmě ani nebude indikací k provedení metabolických chirurgických výkonů [19].

Závěr

Hypertenze je zásadním rizikovým faktorem aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění. Dosažení cílových hodnot TK je úspěšné pouze ve 30 %. Žádné nové skupiny antihypertenziv nemáme, a proto se snažíme využívat kombinační terapii, především fixní kombinace. Další příznivé ovlivnění TK se hledá při léčbě diabetes mellitus, obezity a dyslipidemie. Snížení hmotnosti je součástí všech doporučení pro léčbu hypertenze, nadějně se jeví některá nová antidiabetika, nepřesvědčivé jsou výsledky v rámci léčby dyslipoproteinemie.

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

miroslav.soucek@fnusa.cz

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 6. 5. 2015

Přijato po recenzi 28. 5. 2015