Duše jako imunomodulátor

Súhrn

Přehledná práce poukazuje na souvislosti mezi psychikou a imunitní obranou organizmu a shrnuje nové poznatky o vztazích nervového a imunitního systému. V článku je také stručně popsán výsledek vlastní původní práce autorů o vztahu infekce a schizofrenie a jejich upozornění na možné imunomodulační působení antipsychotik.

Klíčová slova:
antipsychotika – bolest – imunita – infekce – psychika – schizofrenie – zánět

Zánětlivé procesy a mozková aktivita

Souvislosti mezi psychikou a celkovou odolností organizmu jsou již dávno známy, mj. v podobě starých postřehů, že vítězným armádám se hojí zranění lépe než prohrávajícím. Nověji medicína studuje vzájemný vztah mezi nervovým a imunitním systémem. Je evidentní, že dysregulace vedoucí k zánětu může být na pozadí různých psychiatrických příznaků či poruch nebo jim alespoň časově předcházet [1]. Proto se také nedávno začala věnovat pozornost též možnému imunomodulačnímu efektu psychofarmak [2].

Zánět je proces, při kterém se mobilizují, akumulují a aktivují krevní leukocyty včetně fagocytů. V mozku funkci makrofágů plní mikroglie. Zánětlivé imunitní buňky produkují cytokiny, z nichž některé dále podporují zánět, jiné, zejména v pozdějších stadiích, zánětlivou odpověď na principu jakési zpětné vazby tlumí. Mezi hlavní prozánětlivé cytokiny patří interleukin (IL) 1β, IL6 a tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα). Tyto cytokiny jsou primárně produkovány makrofágy, neutrofily a dendritickými buňkami a přispívají k místnímu i systémovému účinku včetně stimulace imunitních buněk, vyvolání horečky a uvolnění proteinů akutní fáze, jako je C-reaktivní protein (CRP) z jater. Také se ovšem mohou podílet na septickém šoku, kardiovaskulárních alteracích a inzulinové rezistenci. Jinými slovy, zatímco tyto cytokiny jsou v akutní fázi zánětlivé odpovědi adaptivní a důležité, jejich chronické zvýšení v pozdějších fázích může poškodit tkáň a podílet se na rozvoji autoimunních poruch. Některé zánětlivé markery plní dvojí funkci, tj. jak podporují, tak potlačují zánět, čímž se pochopení těchto regulací dále komplikuje.

Jak akutní, tak chronický zánět může přímo ovlivňovat mozkovou aktivitu. Prozánětlivé cytokiny mohou zvyšovat produkci a uvolnění kyslíkových radikálů a nitrátů. Cytokiny mohou také nepřímo ovlivňovat CNS modulováním aktivity těch monoaminergních systémů, jež jsou hlavními terči psychofarmakologických intervencí. Vzestup hladin cytokinů redukuje biologickou dostupnost serotoninu – částečně tím, že cytokiny aktivují kompetitivní tryptofanové metabolické dráhy, ale také up regulací transportéru a transportních mechanizmů [1]. Různé studie také doložily vztah mezi zánětem a glutamátergním systémem [3]. Cytokiny augmentují glutamátergní uvolnění z astrocytů při současné inhibici exprese glutamátergních transportérů, což má za následek zvýšenou koncentraci extracelulárního glutamátu, jenž působí potenciálně excitotoxicky [4,5]. Vysoké hladiny cytokinů jsou také vázány na zvýšenou aktivitu klíčových enzymů kynureninové dráhy, což vede ke zvýšeným koncentracím metabolitů kynureninu [6]. Stojí za pozornost, že aktivace této dráhy zprostředkovává inhibiční efekt IL1b na neurogenezi a může vyústit v excitotoxický účinek zvýšenou produkcí kyseliny chinolinové, jež je agonistou N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru [7,8].

Infekce a psychóza

Tyto souvislosti propojila s dosavadním výzkumem morfologie mozku u psychotických nemocných skupina pracovníků Národního ústavu duševního zdraví (NUDZ) kolem Jiřího Horáčka a Filipa Španiela. Naše výzkumné týmy potvrdily předchozí nálezy, že schizofrenní nemocní vykazují v porovnání s kontrolními osobami zmenšený objem šedé kůry mozkové v různých oblastech mozku i celkový objem mozku [9]. Jaké bylo však naše překvapení, když jsme u našich pacientů zároveň provedli také sérologické vyšetření na toxoplazmózu (toxo) a porovnali výsledky pacientů toxo-séropozitivních se séronegativními. Ukázalo se, že výrazné morfologické změny mozku oproti kontrolám vykazují pouze toxo-séropozitivní schizofrenní nemocní, kdežto toxo-negativní schizofrenní nemocní prakticky nikoli. Výsledek může znamenat, že určitá infekce, v tomto případě Toxoplasma gondii, může být na pozadí některých (ne-li všech) rozdílů v morfometrii šedé hmoty u schizofrenie (obr. 1) [9].

Můžeme tedy chorobný proces u schizofrenie nahlížet jako důsledek interakce infekce (v tomto případě toxoplazmózy), určité genetické vulnerability a poruch na úrovni metabolizmu tryptofanu, jenž je místo na serotonin přeměňován převážně na kyselinu kynureninovou, případně přes 3-OH-kynurenin na kyselinu chinolinovou. Přeměna tryptofanu na kynurenin je katalyzována mj. tryptofan/indolamin 2,3-dioxygenázou (TDO, resp. IDO). TDO je zvýšena u schizofrenie a IDO je markantně zvýšena cestou interferonu γ u toxoplazmózy. Z kynureninu vzniká působením kynureninaminotransferázy kyselina kynureninová, která je svým způsobem psychotomimetická, protože působí antagonisticky na NMDA receptorech. Působením toxoplazmózy je kyselina kynureninová např. u myši zvýšena až 7krát [10]. Přeměnu kynureninu na 3-hydroxy-kynurenin a dále na kyselinu chinolinovou facilituje kynurenin 3-hydroxyláza (jinak také kynurenin 3-monooxygenáza – KMO), jež je také významně zvýšená působením toxoplazmózy cestou interferonu γ. Kyselina chinolinová je neurotoxická svým agonistickým působením na NMDA receptory [11–15]. Metabolity kynureninové dráhy by mohly zprostředkovat rovněž efekt infekcí prodělaných v intrauterinním období vývoje na pozdější rozvoj schizofrenie. Zvýšení jejich hladin (včetně kyseliny chinolinové) jsme prokázali u dospělých potkanů prenatálně imunostimulací bakteriálním endotoxinem lipopolysacharidem [3]. Z těchto zjištění také vyplývají inovativní terapeutické hypotézy. Můžeme si představit, že by se podařilo uvést do praxe inhibitory kynureninaminotransferázy, jež by blokovaly přeměnu tryptofanu na kyselinu kynureninovou, a tím by se oslabil vliv čistě psychotogenní metabolické dráhy u schizofrenie, anebo inhibitor KMO, který by omezil přídatné negativně morfogenní působení infekce cestou kyseliny chinolinové [16–18]. Zde se možná začíná rýsovat, kromě zajímavého a stále ještě ne zcela doceněného psychotogenního působení kyseliny chinolinové, také možnost dalších terapeutických modalit v oblasti ovlivnění psychóz [8].

Imunita, stres a bolest

Cytokiny také mohou narušit zpětnou vazbu neuroendokrinního stresového systému (hypotalamo-hypofýzo-nadledvinové osy), což se může podílet na rozvoji různých psychiatrických poruch včetně deprese a psychózy [19–21]. Jedním z nejdůležitějších zprostředkovatelů spojení mezi psychikou a imunitou je vskutku osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny, a především stresový hormon kortizol. Jeho role v psychiatrii nabyla na významu zejména v 70. a 80. letech minulého století, kdy se ukázalo, že pozitivita v dexametazonovém supresním testu je značně specifickým laboratorním ukazatelem diagnózy primární deprese [22]. Ví se, že projevy chronického stresu nejsou nepodobné fenotypu deprese, s níž sdílí příznaky, jako jsou anhedonie a dysforie. Stres a deprese také do značné míry vykazují společnou epidemiologii (fyzický i psychologický stres a deprese segregují). Účinek kortizolu (zvýšeného v depresi a ve stresu) při obraně organizmu je dvojznačný. Na jednu stranu potlačuje zánět a jeho negativní projevy, na druhou stranu působí imunosupresivně a snižuje tedy obranyschopnost organizmu. Rány po biopsii se studentům ve zkouškovém stresu hojily v průměru o 3 dny déle než o prázdninách [23]. Stres je provázen elevací kortizolu, a ten koreluje s prodloužením hojení i se subjektivním prožitkem stresu [24].

Důležitá je také souvislost s bolestí. Bolest je fyzicky i psychicky oslabující, což vede k sociální izolaci, často k depresi a k pocitům bezmocnosti. Redukovat bolest znamená redukovat stres, což znamená krátit hojení, a to znamená výrazně ušetřit mj. za hospitalizace [25]. Důsledky bolesti jsou mediovány mj. stresem a prodlouženým hojením, jež vedou k nižší kvalitě života a k vyšším nákladům. Za normálních okolností probíhá řízení odeznění zánětu tak, že zánět, jenž je spuštěn na humorální, buněčné a neurální úrovni, buď přetrvává, což vede k nemoci, anebo se upraví, což vede nakonec k úzdravě. Do tohoto procesu negativně zasahuje přetrvávající bolest, neboť působí jako stresor.

Imunita a duševní poruchy

Dnes se považuje za prokázané, že cytokiny jsou mohutnými modulátory neurogeneze a neuroplasticity. Podání IL1β vede např. k down regulaci exprese mozkového neurotrofního faktoru (BDNF) v potkaních hipokampech [26]. Jak prozánětlivé cytokiny, tak BDNF navíc působí na stejné intracelulární dráhy, jež se podílejí na neuroplasticitě, jako je kinázová kaskáda mitogenem aktivovaného proteinu (MAP) a fosfatydylinositol-3-kináza/AKT přenos, jakož i následné regulace apoptózy [27]. Mnoho psychiatrických poruch, jejichž patogeneze sdílí s imunitní odpovědí uvedené mechanizmy, je vskutku asociováno se změnami imunitního systému [28–30]. Problém však je, že pouze některé z abnormalit imunitní či zánětlivé odezvy jsou stabilní a mohou být nahlíženy jako trait-markery, zatímco jiné různě fluktuují podle klinického stavu nebo jsou vázány na specifické příznaky [31]. Metaanalýzy [28,32] potvrdily, že abnormality v hladinách cytokinů se opakovaně vyskytují u schizofrenie a např. IL6 může být možná state-markerem tohoto onemocnění, poněvadž je zvýšen pouze u aktuálně psychotických, nikoliv u stabilizovaných a bezpříznakových pacientů, jejichž hladiny se od kontrol neliší. Jiné zánětlivé markery, jako TNFα a interferon INFγ, jsou zvýšeny jak během akutní fáze, tak v remisi, a mohou tudíž být nahlíženy jako možné trait-markery [31,32].

Podobně se množí zprávy o asociaci mezi vzestupem CRP a IL6 a následnými depresivními příznaky. Hladiny některých cytokinů, jako IL1RA, IL6, IL8 a IFNγ, se u depre­sivních pacientů po ústupu deprese normalizují, což potvrzuje přítomnost zvýšených zánětlivých aktivit během akutní fáze deprese [33]. Je třeba mít také na paměti přímý důkaz vztahu mezi zánětlivou aktivitou a neuropsychiatrickými příznaky, jakými jsou např. vedlejší účinky léčby IFNα u takových poruch, jako je hepatitida C. Dlouhodobé účinky této léčby totiž zahrnují únavu a depresivní příznaky, jež se vyskytují až u 80 %, resp. 60 % léčených jedinců, u kterých je také riziko akutních vedlejších účinků zahrnujících stavy zmatenosti, psychotické příznaky a poruchy řeči [34]. Z vývojového hlediska je důležité, že dětská traumata, jež mohou být precipitátory psychiatrických poruch, zároveň stimulují uvolnění řady zánětlivých markerů! Raný stres možná vede ke změnám neuroimunitních funkcí, jež mají za následek proinflamatorní stav v dospělosti, který může přispět k rozvoji neuropsychiatrických poruch.

Imunita a antipsychotika

Všechny tyto souvislosti mezi funkcí či poruchami nervové soustavy a imunitního systému nabádají také ke zkoumání, zda psychotropní modality, např. antipsychotika, nepůsobí rovněž cestou ovlivnění imunitních dějů, resp. prozánětlivých mechanizmů [30]. Hromadí se důkazy o tom, že různá psychofarmaka včetně antidepresiv a antipsychotik vedou ke změnám u některých, ale ne u všech zánětlivých markerů, jež se objevují u psychiatrických pacientů. O působení antipsychotik na imunitní systém se nyní objevilo několik zajímavých zpráv, z nichž jedna se týká aripiprazolu [35]. Autoři si kladli za cíl vyhodnotit změny v sérových hladinách C-reaktivního proteinu (CRP), inzulinu a cytokinu (IL6, TNFα, IL1β, IFNγ, sTNFR1, IL12, IL23, IL1Ra, TGFβ1, IL4 a IL10) u pacientů léčených antipsychotiky po přechodu na aripiprazol. Soubor tvořilo 17 pacientů léčených pro psychotické onemocnění, studie trvala 28 dní a předchozí léčba zahrnovala různá antipsychotika jak první, tak druhé generace. Na aripiprazol byli pacienti převedeni zkříženou titrací během 3 dnů. Výsledky přinesly jednak známá zjištění, že posuzováno poklesem skóre stupnice PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) je aripiprazol účinný a že lze při přechodu z jiných antipsychotik také očekávat úbytek hmotnosti, který v tomto případě činil 2,7 %. Mnohem zajímavější však byly výsledky imunitního testování. Po aripiprazolu došlo k významné (p < 0,001) redukci hsCRP, inzulinu, IL1β, IL6, TNFα, sTNFR1, IL12, IL23, IL1Ra, TGFβ1, IL4 a na hladině p < 0,05 také IFNγ. Zároveň došlo k signifikantnímu vzestupu IL10 (p < 0,001). Aripiprazol tedy zjevně omezuje zánětlivé procesy posilováním protizánětlivé signalizace a oslabováním signalizace prozánětlivé. Vzestup IL10 znamená, že aripiprazol takto nepřímo redukuje výdej IL23 z makrofágů, a tak snižuje produkci důležitých mediátorů, jež hrají roli převážně ve vrozené imunitě. Není bez zajímavosti, že zvýšená hladina cirkulujícího IL10 pozitivně koreluje s citlivostí inzulinových receptorů a působí proti inzulinové rezistenci vyvolané IL6/TNFα. Zvýšená hladina IL10 může tedy teoreticky působit jakousi ochranu proti metabolickému syndromu a diabetes mellitus 2. typu, jehož prevalence je u schizofrenních (a bipolárních) pacientů zvýšena.

Imunita a antidepresiva

Pokud jde o imunomodulační účinek antidepresiv, zdá se, že ačkoli je nesporný, nálezy nejsou zcela jednoznačné a efekt antidepresiv není jednosměrný. Některá antidepresiva také v závislosti na typu experimentu, dávkování apod mohou zánět stimulovat. (Ostatně podobně rozporné jsou nálezy i u většiny výše nejmenovaných antipsychotik.)

Navzdory uvedeným potížím mohou zánětlivé markery již dnes sloužit k predikci terapeutické odpovědi a indikovat zánět jako léčebný terč. Tak základní hladiny IL6 mohou predikovat terapeutickou odpověď na ketamin u farmakorezistentních depresivních pacientů, protože vyšší hladiny IL6 se vyskytují mezi respondéry. V této souvislosti není bez zajímavosti, že naše skupina rovněž prokázala, že samotná akutní administrace ketaminu snižuje hladiny prozánětlivých cytokinů, které regulují výdej serotoninu [36]. Zajímavý nález přinesli v této oblasti Raison a Rutherford [37], kteří u farmakorezistentních depresivních pacientů zjistili, že zatímco přidání antagonisty TNFα infliximabu k antidepresivům nemělo žádný celkový přídatný efekt na míru deprese, tento efekt se stal významným, když se posuzoval pouze u jedinců, kteří měli vyšší základní hladiny CRP.

Antiflogistika v léčbě duševních poruch

Nedávné metaanalýzy studií, zkoušejících protizánětlivé látky (inhibitory cyklooxygenázy) jako přídatnou léčbu u psychóz, ukázaly velmi různý účinek jednotlivých protizánětlivých preparátů. Celkově mírný byl účinek aspirinu, N-acetyl-cysteinu a estrogenů, zatímco další látky, jako celekoxib a minocyklin, neměly žádný nebo minimální efekt [38]. Víme, že imunitní systém je vysoce integrován s metabolickým systémem a že zvýšená úroveň zánětlivých markerů může predisponovat nejenom k horší terapeutické odpovědi, ale také k rozvoji těžších metabolických abnormalit [39]. Proto lze v této fázi uvažovat o přidání protizánětlivých agens k léčbě zatím jenom u těch pacientů, u kterých jsou zánětlivé markery zvýšeny, neboť u nich může jít i o potenciální prevenci nežádoucích metabolických účinků.

Imunitní a zánětlivé „reflexy“

Dalším přemostěním mezi psychikou a imunitou je aktivita n. vagus. Horečka u savců po intraabdominálně podaném IL1β vyžaduje intaktní n. vagus [40]. Akční potenciály vláken n. vagus jdou z jater do mozkového kmene, v němž aktivují descendentní neurotransmisi do sleziny, thymu a jiných orgánů [41]. Dráždění n. vagus významně inhibuje produkci cytokinů [42]. Tomu se říká inflamatorní reflex, který potvrzuje, že existují neuronální okruhy, jež udržují imunologickou homeostázu [43]. Její narušení a neschopnost utlumit zánětlivou reakci vyústí v patogenezi sepse, aterosklerózy, obezity, možná i rakoviny, plicních chorob, zánětlivého onemocnění střev, neurodegenerace, sclerosis multiplex a revmatoidní artritidy [44]. Kardiovaskulární fitness je spojena se zvýšenou vagovou aktivitou a snížením TNFα, IL6 a C-reaktivního proteinu, což souvisí se snížením metainflamace, jež je podkladem aterogeneze krevního řečiště. Tak by se cvičení mohlo podílet na prevenci zánětlivých změn vaskulatury [43].

Dále existuje tzv. excercise pressor reflex, při němž se během cvičení stimulují mechanoreceptory a chemoreceptory v příčně pruhovaných svalech, což je cestou kmene propagováno do zvýšené aktivity cholinergních neuronů.

Další důležitou strukturou, která představuje přemostění mezi psychikou a imunitou, je gastrointestinální trakt. Neuronální signály aktivované pozřením tuku spouštějí zánětlivý reflex. Mikrobiální kolonizace střeva ovlivňuje vývoj mozku. Germ-free zvířata vykazují vyšší motorickou aktivitu a menší úzkost v porovnání s kolonizovanými jedinci. To svědčí pro imunitní ovlivnění exprese genů v mozkových oblastech, jež regulují motorické funkce a úzkost. Rekolonizace střeva pak vede k úpravě stavu. Toto může mj. znamenat, že nedostatečná úzkost a zvýšená motorika zvyšují riziko úmrtí (pády z výšky, snazší polapitelnost predátory a přirozenými nepřáteli), a tak by mikrobiom vlastně mohl přispívat k regulaci mortality. Humorální a neuronální signalizace z imunitního systému jako odpověď na střevní mikrobiom ovlivňuje vývoj mozku [45].

Jinou důležitou souvislostí mezi psychikou a imunitou je imunosupresivní iktový reflex. Je známo, že pneu­monie a jiné infekce zvyšují úmrtnost po iktu. Pacienti po iktu jsou totiž imunosuprimovaní a iktus v animálním modelu zvyšuje také vulnerabilitu k infekci. Příčinou je adrenergně mediovaný defekt v aktivaci lymfocytů. Riziko bakteriální infekce je výrazně sníženo podáním T a NK buněk 1. den po iktu či betablokátorem propranololem. Betablokáda propranololem či deplece jaterních adrenergních terminálů moduluje cytokinovou produkci přirozených zabíječů a omezuje imunosupresi, potlačuje výskyt bakteriálních infekcí a snižuje mortalitu. Naopak přímé podání noradrenalinu do jater myší zhoršilo imunosupresi i výskyt infekcí [46].

Závěr

Imunitní a nervový systém jsou propojeny na mnoha úrovních, od molekulární až po fenomenologickou. Regulace zánětu evidentně modifikuje patogenezi některých duševních poruch, případně je její součástí. Nápadný je podíl infekce na rozvoji schizofrenie, podíl cytokinů na symptomatice deprese a imunomodulační působení některých psychofarmak. Mentální procesy mohou cestou stresové osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a cestou tzv. reflexů, zprostředkovaných autonomní inervací, modifikovat imunitní obranu organizmu. Uvedené souvislosti otevírají slibné pole dalšího rozvoje neurobiologických témat spojujících neurobehaviorální výzkum s medicínou jako celkem.

Sdělní bylo podpořeno projekty „Národní ústav duševního zdraví (NUDZ)“, registrační číslo ED2.1.00/03.0078, financovaného z Evropského fondu pro regionální rozvoj, a LO1611 za finanční podpory MŠMT v rámci programu NPU I, a grantem AZV MZČR č. 15–29370A.

prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

cyril.hoschl@nudz.cz

Národní ústav duševního zdraví, Klecany

www.nudz.cz

Doručeno do redakce 23. 8. 2016

Přijato po recenzi 6. 10. 2016