Obstrukční spánková apnoe a diabetes mellitus 2. typu

Súhrn

Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA) je u diabetiků 2. typu velmi časté onemocnění, které významně zvyšuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu. OSA byla řadou studií identifikována jako nezávislý rizikový faktor rozvoje inzulinové rezistence, glukózové intolerance a diabetes mellitus 2. typu. Porucha glukózové homeostázy u pacientů s OSA je pravděpodobně zprostředkována chronickou intermitentní hypoxií nebo spánkovou fragmentací skrze aktivaci sympatického nervového systému, hypotalamo-hypofyzární-adrenální osy, prozánětlivých drah či oxidačního stresu. Navzdory vysoké prevalenci OSA mezi diabetiky 2. typu i prokázanému benefitu léčby kontinuálním pozitivním přetlakem (CPAP) na redukci mortality zůstává většina pacientů s OSA nediagnostikovaná. Na místě je proto provádění aktivního screeningu OSA u všech diabetiků 2. typu nejlépe pomocí domácí monitorace saturace a dýchání ve spánku. Ačkoli efekt léčby CPAP na zlepšení kompenzace cukrovky (snížení glykovaného hemoglobinu) nebyl u diabetiků 2. typu zatím jednoznačně prokázán, byly zaznamenány slibné výsledky při léčbě pacientů s prediabetem.

Klíčová slova:
CPAP – diabetes mellitus – glykemická kontrola – intermitentní hypoxie – obstrukční spánková apnoe – screening – spánková fragmentace

Úvod

Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA) je onemocnění, při kterém dochází k opakovaným kolapsům horních cest dýchacích ve spánku s následným přerušením nebo omezením průchodnosti vzduchu dýchacími cestami (apnoická nebo hypopnoická pauza), což vede k opakovaným poklesům saturace hemoglobinu kyslíkem (intermitentní hypoxii) a k fragmentaci spánku. Prevalence této choroby se v běžné dospělé populaci udává 5–15 %, přičemž muži jsou postiženi 2krát častěji než ženy [1]. Prevalence narůstá s věkem a zejména s výskytem obezity, která je nejdůležitějším rizikovým faktorem vzniku OSA [2], což je dokumentováno vysokým výskytem OSA u obézních pacientů, u nichž dosahuje 50–80 % v závislosti na tíži obezity [3,4]. Velmi vysoká četnost OSA byla pozorována také u jedinců s diabetes mellitus 2. typu (DM2T), u kterých se podle zahraničních studií vyskytuje v 70–80 % [5]. Námi provedená prevalenční studie u 294 diabetiků 2. typu zaznamenala výskyt OSA u 72 % pacientů, z toho u 43 % z nich byla diagnostikována klinicky závažná forma onemocnění (středně těžká a těžká OSA) indikovaná k léčbě kontinuálním pozitivním přetlakem (CPAP) [6]. Kromě dopadu na kvalitu života a kognitivní funkce (únava, ospalost, bolesti hlavy, nehodovost) je závažnost onemocnění dokumentována studiemi prokazujícími, že OSA je nezávislým rizikovým faktorem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou arteriální hypertenze, cévní mozková příhoda, akutní koronární syndrom, srdeční selhání či arytmie [7–9]. Diagnóza OSA několikanásobně zvyšuje celkovou i kardiovaskulární mortalitu, přičemž riziko úmrtí stoupá lineárně spolu se zvyšující se frekvencí apnoických/hypopnoických pauz [10].

OSA a porucha glukózové homeostázy

Epidemiologické observační studie prokázaly spojitost mezi OSA a vznikem inzulinové rezistence, glukózové intolerance a DM2T, a to nezávisle na ostatních rizikových faktorech, jako je obezita, BMI, pohlaví či věk [11,12]. Bylo zjištěno, že prevalence prediabetu (tj. přítomnosti zvýšené glykemie nalačno nebo porušené glukózové tolerance) je signifikantně vyšší u pacientů s OSA než u kontrolní skupiny bez OSA, a to o 20–67 % dle různých autorů [13]. Závažnost spánkové apnoe (posuzovaná podle počtu respiračních událostí za hodinu spánku, tzv. apnea-hypopnea index) i tíže hypoxemie koreluje se stupněm inzulinové rezistence i se stupněm glukózové intolerance [14]. Tíže noční hypoxemie je asociovaná s inzulinovou rezistencí dokonce i u neobézních pacientů s OSA [15], což svědčí o tom, že se intermitentní hypoxie spolu s fragmentací spánku podílí na rozvoji metabolických poruch asociovaných s OSA. Kauzální úlohu OSA v rozvoji DM2T podporují prospektivní studie demonstrující vyšší incidenci DM2T u jedinců s OSA v průběhu 2–11letého sledování [13]. Dosavadní výsledky také svědčí o tom, že zvyšující se závažnost neléčené OSA je asociována s horší glykemickou kontrolou u pacientů s DM2T [13]. Zajímavý je i poznatek, že chrápání, které spánkovou apnoe typicky provází, je samo o sobě asociováno s porušenou glukózovou tolerancí a zvýšenými hladinami inzulinu nalačno [16].

Intermitentní hypoxie

Experimentální studie z několika nezávislých pracovišť svědčí o tom, že v narušení glukózové homeostázy i v dalších negativních metabolických projevech OSA může hrát podstatnou roli chronická intermitentní hypoxie, tedy patognomický znak syndromu obstrukční spánkové apnoe. Efekt intermitentní hypoxie na glukózový metabolizmus byl zkoumán jak na zvířecích modelech, tak i lidských dobrovolnících. Bylo např. prokázáno, že expozice intermitentní hypoxii po dobu 12 týdnů vedla k rozvoji glukózové intolerance u obézních leptin-deficitních i běžných myší [17–19]. Dokonce i kratší expozice intermitentní hypoxii (9 hod) vedla k rozvoji inzulinové rezistence u neobézních, jinak zdravých myší [20]. Zdá se, že dlouhodobá expozice intermitentní hypoxii může mít negativní vliv také na celkovou masu B-buněk, a to skrze procesy apoptózy a snížení replikace B-buněk [21]. Tyto nálezy podporují také studie prokazující, že setrvalá hypoxie vede ke zhoršení inzulinové sekrece [22] a snížení životaschopnosti B-buněk pankreatu [23]. Naší skupině se podařilo prokázat, že poruchy v inzulinové citlivosti a glukózové toleranci vyvolané expozicí intermitentní hypoxii jsou v myším modelu pouze částečně reverzibilní po ukončení expozice, zatímco pankreatická dysfunkce dokonce progreduje, přestože působení intermitentní hypoxie bylo ukončeno, pravděpodobně díky působení volných kyslíkových radikálů [18]. Poznatky z myších studií se potvrdily také u zdravých lidských dobrovolníků vystavených 5hodinové expozici intermitentní hypoxii, po které došlo ke snížení inzulinové senzitivity o 17 %, a to bez kompenzatorního navýšení inzulinové sekrece [24], což jsou nálezy, které tvoří patofyziologický podklad rozvoje DM2T.

Endokrinní a molekulární patofyziologické mechanizmy

Přesný patofyziologický mechanizmus, kterým vede intermitentní hypoxie k rozvoji poruch glukózového metabolizmu, není dosud plně znám. Předpokládá se multifaktoriální působení několika činitelů. Mezi zvažované faktory, které zprostředkovávají inzulinovou rezistenci a poruchu inzulinové sekrece během intermitentní hypoxie, patří aktivace sympatického nervového systému, aktivace hypotalamo-hypofyzární-adrenální osy, aktivace prozánětlivých drah, zvýšená tkáňová produkce reaktivních forem kyslíku a změny v profilu secernovaných hormonů tukové tkáně (adipokinů) [25], jak souhrnně znázorňuje schéma.

Předchozí výzkumy na zvířecích modelech i lidských dobrovolnících prokázaly zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému po expozici intermitentní hypoxii [26]. Aktivace sympatiku s uvolněním katecholaminů stimuluje mobilizaci glykogenu a snižuje vychytávání glukózy svaly, stimuluje sekreci glukagonu, inhibuje sekreci inzulinu a zvyšuje glukoneogenezu v játrech [27]. Navíc sympatická aktivace stimuluje lipolýzu [28], čili vede ke zvýšení hladiny neesterifikovaných mastných kyselin, které mohou indukovat jak inzulinovou rezistenci ve svalové i jaterní tkáni [29], tak i B-buněčnou dysfunkci [30]. Pozornost našeho pracoviště je v posledních letech věnována právě úloze tukové tkáně jako cílového orgánu, který je v rámci OSA významně ovlivněn a může následně přispívat k rozvoji diabetického fenotypu. V recentní studii jsme prokázali, že mírná hypoxie podporuje diferenciaci adipocytů a vede ke zvýšené intracelulární akumulaci lipidů a následně ke zvýšenému uvolňování neesterifikovaných mastných kyselin z tukových buněk in vitro [31]. Využití proteomického přístupu prokázalo, že syntéza lipidů a mitochondriální metabolizmus patří mezi nejvíce ovlivněné buněčné pochody po expozici tukových buněk hypoxii in vitro [32]. Tyto výsledky naznačují, že stimulace lipolýzy v tukové tkáni během spánku pacientů s OSA, kdy se vyskytují opakované hypoxické periody, by mohla být jedním z klíčových mechanizmů rozvoje metabolických poruch. Tato hypotéza je atraktivní také díky možnosti efektivně farmakologicky ovlivnit (tlumit) lipolytické pochody v adipocytech registrovanými humánními léčivy. V další studii jsme prokázali, že podání acipimoxu (derivát niacinu, látka silně inhibující lipolýzu v tukových buňkách) v průběhu expozice intermitentní hypoxii zabrání rozvoji metabolických poruch, inzulinové rezistenci i glukózové intoleranci u laboratorních myší [33]. Bude předmětem dalšího výzkumu a ověření na lidských subjektech, zdali lze podobného efektu dosáhnout i v kontextu OSA u lidských subjektů. Intermitentní hypoxie dále aktivuje hypotalamo-hypofyzární-adrenální osu [34], tedy vyplavení kortikosteroidů, které mohou přispívat ke vzniku inzulinové rezistence [35] i snížené inzulinové sekreci [36]. Intermitentní hypoxie může vést k inzulinové rezistenci i skrze aktivaci prozánětlivých signálních drah (IL6, TNFα) a transkripční změny vyvolané signalizací HIF1 (hypoxia-inducible factor-1) v cílových buňkách [37]. Studie z nedávné doby rovněž prokazují, že intermitentní hypoxie vede ke zvýšené produkci reaktivních forem kyslíku v různých tkáních včetně pankreatu [18,22]. Tyto nálezy spolu se známou vysokou citlivostí B-buněk k oxidačnímu stresu [21] mohou představovat molekulární mechanizmus rozvoje pankreatické dysfunkce u pacientů s OSA [22]. Při expozici intermitentní hypoxii byla zjištěna rovněž alterovaná produkce adipokinů, konkrétně potlačená sekrece inzulin-senzitizujícího adiponektinu a zvýšené uvolňování leptinu a rezistinu [38,39].

Spánková fragmentace

Důležitou roli v rozvoji metabolických poruch může hrát kromě intermitentní hypoxie i druhý charakteristický znak spánkové apnoe, a tím je fragmentace spánku, jelikož každá apnoická epizoda je ukončena částečným nebo kompletním probuzením. Studie se zdravými lidskými dobrovolníky, kteří byli exponováni 2 nocím spánkové fragmentace, ve kterých byl spánek přerušován napříč všemi spánkovými stadii zvukovými a mechanickými stimuly, vedla ke snížení inzulinové senzitivity, aktivaci sympatiku a zvýšeným hladinám ranního kortizolu [40]. V jiné studii byl prokázán pokles ranní sekrece inzulinu a zvýšená chuť k jídlu po večeři dokonce po jedné noci přerušovaného spánku [41]. U myší vedla akutní či déletrvající (2 týdny) spánková fragmentace k poruše glukózové tolerance, inzulinové rezistenci, nárůstu markerů zánětu a oxidativního stresu v tukové tkáni a vyšším hladinám kortikosteroidů [39]. Zajímavé informace poskytl experiment, při kterém byl u zdravých dobrovolníků selektivně potlačen hluboký spánek (slow wave sleep). Cílem experimentu bylo navodit situaci, která se podobá spánku pacienta se závažnou OSA, kdy je spánek významně roztříštěn a charakterizován ztrátou hlubokých stadií spánku. Tato studie prokázala, že absence hlubokého spánku sama o sobě, i při zachování celkové doby spánku, má negativní dopad na inzulinovou senzitivitu a glukózovou toleranci [42]. Na základě dostupné literatury lze shrnout, že fragmentace spánku, selektivní ztráta hlubokých stadií spánku, ale i nesprávné načasování spánku [43] vede k poruchám glukózového metabolizmu a může tak přispívat k rozvoji DM2T.

Léčba CPAP a vliv na glukózový metabolizmus

Vzhledem k přibývajícím epidemiologickým i experimentálním důkazům, že obstrukční spánková apnoe způsobuje inzulinovou rezistenci a dysfunkci pankreatických B-buněk, je upřena velká pozornost odborné veřejnosti na to, zda léčba spánkové apnoe povede k zlepšení parametrů glukózové homeostázy. První linií léčby klinicky závažné OSA je léčba pomocí přetlaku v dýchacích cestách (continuous positive airway pressure – CPAP), která je realizována nosní nebo obličejovou maskou spolu se zařízením vyvíjejícím přetlak.

Zatímco byl jednoznačně prokázán efekt léčby CPAP na snížení kardiovaskulární i celkové mortality [44–46], studie sledující vliv CPAP na zlepšení glukózového metabolizmu přinášejí zatím rozporuplné výsledky [13]. Nekontrolované observační studie provedené u diabetiků 2. typu zaznamenaly při terapii CPAP zlepšení glykemické kontroly během spánku [47] a zlepšení inzulinové senzitivity, většinou bez vlivu na glykovaný hemoglobin (HbA_1c) [13]. V jedné práci je dokonce referováno snížení hodnot HbA_1c a zlepšení postprandiálních glykemií po 3měsíční léčbě CPAP, přičemž pokles HbA_1c koreloval s mírou užívání CPAP [48]. Tyto výsledky však nebyly potvrzeny v randomizovaných kontrolovaných pokusech. Studie, která srovnávala efekt 3měsíční terapie CPAP oproti užívání placebo-CPAP, neprokázala žádný efekt na inzulinovou senzitivitu ani HbA_1c [49]. Ke stejným závěrům dospěli i v recentní práci, tj. nebyl prokázán efekt CPAP na zlepšení glykemické kontroly (HbA_1c) u diabetiků 2. typu po 6 měsících léčby [50], je však vhodné poznamenat, že tato studie byla provedena na skupině dobře kompenzovaných diabetiků. Rovněž výsledky provedených metaanalýz ukazují, že terapie CPAP nevede u pacientů s OSA a DM2T ke snížení HbA_1c nebo body mass indexu, může však zlepšit inzulinovou senzitivitu [51].

Na druhou stranu randomizované kontrolované studie zkoumající vliv CPAP u prediabetiků s OSA prokazují pozitivní efekt jak na inzulinovou rezistenci, tak i parametry glukózové tolerance [52,53], což potvrzuje i provedená metaanalýza [54]. Délka trvání diabetu, respektive zachovalá funkčnost B-buněk bude zřejmě hlavní faktor rozhodující o tom, do jaké míry může léčba CPAP ovlivnit glykemickou kontrolu. U pacientů s dlouhotrvajícím diabetem, u kterých již došlo k značnému úbytku funkčních B-buněk, pravděpodobně nepovede léčba CPAP ke zlepšení HbA_1c. Naopak se zdá se, že nejvíce by mohli profitovat z terapie CPAP prediabetici a pacienti v raném stadiu cukrovky, i když zůstává otázkou, zda časné zahájení léčby CPAP může rozvoji DM2T předejít. Již bylo zjištěno, že u pacientů se středně těžkou až těžkou OSA bylo pravidelné užívání CPAP spojeno s nižší incidencí diabetes mellitus za dobu 2,7letého sledování [55]. V budoucnu je však zapotřebí dalších epidemiologických studií k objasnění, jak velkou měrou se léčba CPAP podílí na snížení rizika rozvoje diabetu a jak ovlivňuje jeho průběh.

Screening OSA u diabetiků 2. typu

Obstrukční spánková apnoe je významným, byť dosud přehlíženým kardiovaskulárním rizikovým faktorem, který můžeme pozitivně ovlivnit léčbou [44–46]. Ačkoliv se spánková apnoe ve své klinicky závažné formě indikované k léčbě vyskytuje u 25–30 % pacientů s DM2T [5,6] (z nichž asi 90 % o svém onemocnění neví [56]), je spánková apnoe na rozdíl od „tradičních“ rizikových kardiovaskulárních faktorů, jako je hypertenze nebo dyslipidemie, v praxi často opomíjena a cílený systematický screening spánkové apnoe následovaný léčbou běžně neprobíhá. 

Doporučení stran postupu screeningu OSA u diabetiků 2. typu nejsou zatím zcela jednoznačná. Mezinárodní diabetologická federace (IDF) navrhuje rozdělit screening do 2 kroků. V prvním kroku pacienti vyplní dotazník, pomocí kterého je skórována přítomnost rizikových faktorů spánkové apnoe (BMI, obvod krku, hypertenze, chrápání, únava a další). Teprve pokud je podle dotazníku pacient ve vysokém riziku spánkové apnoe, je následně vyšetřen pomocí monitorace průtoku vzduchu nosem a saturace hemoglobinu kyslíkem během spánku. Vyšetření probíhá buď ve spánkové laboratoři, nebo čím dál tím častěji doma, a jeho výsledkem je určení přítomnosti a tíže spánkové apnoe (hodnoceno podle počtu apnoických/hypopnoických událostí za hodinu spánku). Ač se tento dvoufázový postup jeví jako logický, je třeba poznamenat, že jeho efektivita je přinejmenším u pacientů s DM2T sporná.

Dotazníky, které třídí pacienty na rizikové a nerizikové, byly původně vyvinuty ke screeningu spánkové apnoe u pacientů v primární péči (tedy v nižším kardiovaskulárním riziku), později pak rovněž ke screeningu spánkové apnoe v rámci předoperačního vyšetření s cílem snížit perioperační rizika, která spánková apnoe přináší. Ač se počáteční studie sledující efektivitu dotazníků jevily slibně, při jejich četném ověřování po celém světě dosahovaly dotazníky velice rozporuplných výsledků [57,58]. V naší vlastní studii, která zjišťovala efektivitu screeningových dotazníků u 294 konsekutivních pacientů s DM2T, jsme zjistili, že dotazníky falešně označily jako nerizikové 31 % pacientů z těch, kterým byla následně vyšetřením spánku středně těžká nebo těžká spánková apnoe prokázána. U těchto 31 % pacientů by při uvedeném dvoufázovém screeningu (dotazník a následné vyšetření pouze rizikových pacientů) OSA nebyla diagnostikována a léčena. Na druhou stranu více než 50 % pacientů z těch, které dotazník jako rizikové označil, pak podle následného vyšetření trpělo pouze lehkou OSA anebo byli z hlediska spánkové apnoe zdrávi [6].

Možnou alternativou dotazníkového screeningu jsou domácí monitory saturace hemoglobinu kyslíkem a průtoku vzduchu nosem, které vykazují ve srovnání se zlatým diagnostickým standardem spánkové apnoe – polysomnografií – vysokou senzitivitu i specificitu okolo 0,90 [59]. Jejich použití a vyhodnocení záznamu je pro pacienty i zdravotníky snadné, srovnatelné například s 24hodinovým Holterovým měřením krevního tlaku. Navíc je od roku 2015 podle vyhlášky (Vyhláška č. 324/2014 Sb. o stanovení hodnot bodu, výše úhrad hrazených služeb a regulačních omezeních) a platného číselníku zdravotních výkonů umožněno toto vyšetření provádět i diabetologům, kardiologům a praktickým lékařům (kód 25260). Domníváme se tedy, že vzhledem k vzrůstající dostupnosti domácích monitorů spánku a nepřesným výsledkům screeningových dotazníků, by měla být domácí monitorace saturace a dýchání screeningovou metodou první volby u všech diabetiků 2. typu [60].

Závěr

I přes cílenou a stále se zlepšující léčbu cukrovky, dyslipidemie a hypertenze, mají diabetici 2. typu horší životní prognózu než nediabetici, přičemž nejčastější příčinou jejich úmrtí jsou kardiovaskulární onemocnění. Obstrukční spánková apnoe, která je u diabetiků 2. typu vysoce prevalentní, představuje další významný faktor zvyšující jejich kardiovaskulární riziko, který však máme možnost účinně ovlivnit adekvátní léčbou. Léčba CPAP prokazatelně snižuje kardiovaskulární i celkovou mortalitu a zlepšuje kvalitu života pacientů s OSA, proto je namístě po tomto onemocnění u diabetiků 2. typu aktivně pátrat a v případě zjištění klinicky závažné formy OSA indikovat odpovídající léčbu. Intermitentní hypoxie a fragmentace spánku, které spánkovou apnoe typicky provázejí, navíc negativně ovlivňují inzulinovou senzitivitu a glukózovou toleranci a můžou tak přispívat k rozvoji DM2T. Efekt léčby CPAP na zlepšení kompenzace diabetu se zatím sice nepotvrdil, nicméně CPAP vedl ke zlepšení parametrů glukózové homeostázy u prediabetiků. Zůstává tedy předmětem dalšího výzkumu, zdali včasná léčba CPAP u těchto pacientů dokáže rozvoji DM2T předejít.

Tato práce byla podpořena grantem Ministerstva zdravotnictví ČR AZV 15–30155A a grantem Karlovy Univerzity v Praze SVV 2016/260276.

doc. MUDr. Jan Polák, Ph.D.

jan.polak@lf3.cuni.cz

II. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

www.fnkv.cz

Doručeno do redakce 31. 8. 2016

Přijato po recenzi 12. 10. 2016