Adaptační změny po střevní resekci

Súhrn

Po resekci střeva dochází v zažívacím traktu k řadě změn, jejichž cílem je zvýšit absorpci živin, vody a minerálů ze zbývajícího střeva. Tyto změny probíhají řadu měsíců po operačním zákroku, týkají se struktury střevní sliznice, peristaltické aktivity tenkého střeva a funkce jednotlivých enterocytů. Zásadní význam má zachování ilea, které má vyšší schopnost adaptace než jejunum a zpomaluje činnost proximálních oddílů zažívacího traktu. Je identifikována řada faktorů, které ovlivňují střevní adaptaci. Do tohoto procesu jsou zapojeny hormony, růstové faktory, regulační peptidy, složité nitrobuněčné signalizační kaskády, cytokiny a tkáňové faktory. Za nejdůležitější je považován GLP2 (glukagonu podobný peptid 2), který má pozitivní trofický vliv na střevní sliznici. Adaptaci střeva podporuje časná enterální výživa po resekčním výkonu. Do praxe se zavádí rekombinantní analog GLP2 teduglutid, který snižuje urychlenou evakuaci žaludku a žaludeční hypersekreci, zvyšuje střevní perfuzi a podporuje a urychluje proces střevní adaptace. Jeho podávání urychluje možnost ukončení od parenterální výživy u pacientů se syndromem krátkého střeva.

Klíčová slova:
enterální výživa – enterocyty – GLP2 – střevní adaptace – střevní resekce

Úvod

Střevní adaptace je kompenzační proces, který nastává po resekci střeva. Probíhá na řadě úrovní činnosti střeva a v několika fázích. Jeho cílem je zvýšit absorpční schopnost střeva [1]. Adaptační procesy jsou popsány na základě experimentálních prací, u lidí je výzkum limitován nedostupností bioptických vzorků střeva po resekčních výkonech. Z vývoje klinického obrazu, který probíhá ve 3 fázích, je nicméně jasné, že adaptace na ztrátu větší části střeva probíhá i u lidí [2].

Fáze střevní adaptace

Střevní aktivita se po resekci střeva mění, adaptace probíhá v několika fázích. Jednotlivé fáze střevní adaptace ovlivňují klinický obraz a terapeutický přístup k pacientovi.

V první fázi, která trvá zpravidla 1 měsíc, dochází k rozvoji hypersekrečních průjmů. Pacient je ohrožen extrémními ztrátami tekutin a minerálů zažívacím traktem, které mohou dosahovat několika litrů za den. V této situaci je nutná vydatná parenterální substituce tekutin a minerálů a plná parenterální výživa. Nezbytná je intenzivní monitorace vnitřního prostředí a stavu hydratace, pacient by měl být hospitalizován na metabolické jednotce intenzivní péče.

Druhá fáze – období regenerace trvá zpravidla 4–8 měsíců. Dochází při ní k hypertrofii zbývající střevní sliznice. Pozitivní stimulační vliv má zahájení enterálního příjmu, pokud dochází ke zlepšení absorpční funkce střeva, může být pomalu snižován podíl parenterální výživy, nemocní ale většinou potřebují doplňkovou parenterální hydrataci a korekci minerálového hospodářství. V této fázi mohou být nemocní dimitováni do domácí péče, samozřejmostí je ale frekventní ambulantní sledování klinického stavu a vnitřního prostředí těchto pacientů na pracovištích s potřebnou erudicí.

Třetí fáze – období adaptace nastává v řádu měsíců až let od operace. V mnoha případech pak bývá možné parenterální výživu ukončit a podávat jen enterální výživu [3].

Adaptaci střeva lze objektivně kvantifikovat, a to měřením citrulinu v krvi. Jedná se o aminokyselinu, která se nevyskytuje v parenterální ani enterální výživě. Výlučným původem citrulinu jsou enterocyty, které ho syntetizují z argininu. Vstřebává se pouze zažívacím traktem a je jen minimálně metabolizován játry, není zabudováván do bílkovin. Sérová koncentrace citrulinu tedy koreluje s objemem sliznice tenkého střeva. Citrulinemie < 20 μmol/l je zpravidla negativním prognostickým faktorem střevní adaptace [4].

Adaptační změny

Strukturální změny probíhají ve všech vrstvách střevní stěny. Dochází k proliferaci buněk, zvětšování klků a prohlubování krypt, narůstá tak objem střevní sliznice a absorpční plocha tenkého střeva. Popisována je také dilatace zbývajícího střeva [5]. Adaptační změny jsou více vyjádřeny u rozsáhlejších resekcí střeva. Ileum má vyšší adaptační schopnost než jejunum. Klky v ileu jsou fyziologicky nižší, a tak vzniká větší prostor pro hyperplazii sliznice. Navíc je ileum vystaveno trávenině značně odlišného složení a konzistence než za fyziologických podmínek, dostává tak významnější stimuly než jejunum.

V experimentálních pracích jsou změny v aktivitě kmenových buněk střevní sliznice popisovány velmi časně (2–3 dny) po střevní resekci. Jejich aktivita přetrvává 5–7 dní a normalizuje se 6 týdnů po operaci [5]. Spolu s nárůstem populace kmenových buněk expandují i pohárkové buňky v klcích a Panethovy buňky v kryptách. Tento proces je pozorovatelný již 12 hod po střevní resekci a přetrvává 28 dní. K nárůstu počtu vlastních enterocytů dochází později, až 36 hod po operačním zákroku, ale nikoliv k procentuálnímu zvýšení počtu těchto buněk [6]. Nejasný význam má změna apoptotické aktivity. Po resekčních výkonech je současně s nárůstem počtu buněk popisována i zvýšená apoptóza ve střevní sliznici [7]. Pokusy o experimentální inhibici apoptózy vedly i k pozastavení nárůstu klků a hloubky krypt.

Existují údaje z experimentálních prací, že jsou morfologické změny, jako je hloubka krypt a výška klků, pouze přechodné. Maxima dosahují po 6 týdnech, normalizují se po 14–16 týdnech [5]. Tato dočasnost změn byla popsána i u prasečích modelů, u lidí studie nejsou k dispozici.

Hlavní změny rychlosti peristaltiky probíhají v jejunu, dochází k prodloužení střevního tranzitu. Peristaltika není plně efektivní, trávenina je tak udržována delší dobu v kontaktu se vstřebávací plochou. Problémem tohoto adaptačního mechanizmu může být delší stagnace tráveniny a následné bakteriální přerůstání. Ke zpomalení motility proximálních úseků zažívacího traktu má zásadní význam zachování distálního ilea, ze kterého vycházejí humorální stimuly inhibující peristaltickou činnost jejuna [8].

Funkční změny po střevní resekci jsou popsány pouze na základě experimentálních prací a nejsou zcela jasné. Dochází k postupnému zlepšování absorpce živin, vody a minerálů, a to nejen díky narůstajícím objemu slizniční masy, ale i na úrovni jednotlivých enterocytů. Jsou popsány zvýšené exprese a aktivity membránových přenašečů, např. Na/H exchanger NHE2 a 3, α-glukosidázy, glukózového transportéru SGLT1 a dalších [9,10]. Není zatím přesně známo, co tyto střevní funkční postresekční změny indukuje [11].

Mechanizmy ovlivňující střevní adaptaci

Studiu procesů zodpovědných za střevní adaptaci bylo věnováno množství publikací. Nicméně přesný mechanizmus zodpovědný za střevní adaptaci není úplně vysvětlen. Do tohoto procesu jsou jistě zapojeny hormony, lokální regulační peptidy, růstové faktory, složité nitrobuněčné signalizační kaskády, cytokiny a tkáňové faktory [11,12].

Klinicky jasný pozitivní vliv podporující adaptaci střeva má enterální výživa. Naopak plná parenterální výživa spolu s vyloučením enterálního příjmu vede ke střevní atrofii a narušení integrity střeva, proces střevní adaptace je zpomalen až pozastaven [2]. Podáváním enterální výživy jsou stimulovány lokální faktory zlepšující trofiku střeva. Nutrienty působí přímo prostřednictvím gastrointestinálních hormonů, pozitivní roli zřejmě hraje i opakovaná produkce trávicích šťáv. Jejich funkce je zatím nejasná, pravděpodobně proces adaptace stimulují. Důležitým trofickým stimulantem ve výživě je rozpustná vláknina, která je fermentována střevními bakteriemi na mastné kyseliny s krátkým řetězcem, které jsou významným zdrojem energie pro kolonocyty, ale mají i pozitivní vliv na růst a regeneraci sliznice střeva [13].

Trofický efekt na enterocyty má dále gastrin, ale jen na nejproximálnější úseky tenkého střeva. Jeho hladiny signifikantně stoupají po střevní resekci [14]. Příčinou je pravděpodobně snížení hladin GIP (gastrointenstinálního inhibičního polypeptidu) a VIP (vazoaktivního intestinálního peptidu), které jsou secernovány tenkým střevem. Efekt gastrinu je zřejmě velmi slabý. Hypergastrinemie představuje riziko peptického vředu, snižuje pH v duodenu, a tím inaktivuje řadu pankreatických enzymů.

Dalšími hormony spojovanými s procesem střevní adaptace je enteroglukagon produkovaný v ileu a caecum ascendens. Syntéza mRNA prekurzorů tohoto peptidu markantně stoupá po střevní resekci [15]. Podobně bylo prokázáno, že významný stimulační efekt na proliferaci buněk střevní sliznice má epidermální růstový faktor (EGF). Jeho receptory byly identifikovány v celém tenkém střevě [16]. Význam těchto látek stále není zcela jasný.

GLP2 (glukagon-like peptid 2) je zřejmě nejvýznamnější trofický faktor pro střevní epitelie. Je secernován endokrinními L buňkami v ileu a tlustém střevě. Receptory pro GLP2 jsou v endokrinních buňkách GIT, byly prokázány i v nervových zakončeních v gastrointestinálním traktu. Předpokládá se, že právě prostřednictvím nervového systému GLP2 ovlivňuje proliferaci buněk sliznice [17]. Střevní nervový systém hraje roli v řízení proliferace buněk krypt, má zřejmě inhibiční vliv. Denervované střevo má zvýšenou adaptační odpověď na resekci [18]. V experimentech jejuno-ileální resekce vede ke zvýšení sekrece GLP2, kterému je úměrná hyperplazie střevní sliznice. Předpokládá se, že zhoršená adaptace střeva a dlouhodobá závislost pacientů na parenterální výživě po resekci ilea a tlustého střeva je způsobena mj. právě chybějící produkcí GLP2 v organizmu. Exogenně podávaný GLP2 má prokazatelný trofický efekt na střevní sliznici, vede ke zvýšené proliferaci buněk krypt, ke zvětšení klků a slizniční masy [19]. Ve studii Madsena vedlo podávání GLP1 a GLP2 pacientům se syndromem krátkého střeva ke snížení odpadů ze stomie, nižším ztrátám energie a minerálů [20].

IGF1 a IGF2 (inzulinu podobný růstový faktor 1 a 2) stimulují střevní trofiku a urychlují poresekční adaptaci střeva [21]. IGF1 zřejmě zprostředkuje účinek GLP2 ve střevě. Nicméně experimentální práce prokázaly, že myši s vyřazeným genem pro IGF1 receptor a chyběním IGF2 nemají zásadně porušenou adaptaci na střevní resekci, jejich role tedy nebude kruciální [22].

Předmětem intenzivního výzkumu v patogenezi syndromu krátkého střeva a střevní adaptace je role střevního mikrobiomu. Pacienti se zachovaným tlustým střevem mají lepší perspektivu v ukončení dependence na parenterální výživě. Epiteliální růst je podporován mastnými kyselinami o krátkém řetězci (short-chain fatty acids – SCFA), které jsou tvořeny bakteriemi tlustého střeva [23]. Studie sledující dlouhodobé změny mikrobiálního osídlení střev u pacientů se syndromem krátkého střeva prokázaly, že je sníženo množství anaerobů a vzrůstá procentuální zastoupení laktobacilů a také proteobakterií a enterobakterií [24,25]. Studie na prasatech prokázala, že syndrom krátkého střeva vede k redukci mikrobiálního spektra, což je spojeno se zvýšenou zánětlivou aktivitou v tlustém střevě [26].

Možností léčebného ovlivnění střevní adaptace

Urychlení střevní adaptace by zásadním způsobem ovlivnilo kvalitu života pacientů po rozsáhlé střevní resekci. V minulosti se objevily studie, které dokládaly příznivý vliv podávání rekombinantního růstového hormonu a glutaminu na absorpci živin u pacientů se syndromem krátkého střeva, ale tento efekt je zřejmě pouze dočasný [27]. V současnosti není podávání glutaminu doporučováno. Výsledky s růstovým hormonem jsou rozporuplné a brání tak definitivním doporučením [28].

Rekombinantní analog GLP2 teduglutid (Revestive), který je rezistentní k degradaci, se v posledních letech zařazuje jako slibný preparát do léčby pacientů se syndromem krátkého střeva. Podle dostupných studií snižuje urychlenou evakuaci žaludku a žaludeční hypersekreci, zvyšuje střevní perfuzi a podporuje a urychluje proces střevní adaptace – zvyšuje výšku klků a hloubku krypt střevního epitelu [1]. V klinických studiích byla potvrzena zvýšená absorpce tekutin z GIT (o 750–1 000 ml/den), zlepšené vstřebávání makronutrientů i elektrolytů, snížené odpady střevního obsahu ze stomie. Po ukončení léčby tímto preparátem se popisované příznivé strukturální změny ve střevě vracejí během 3 týdnů do původního stavu, tento efekt je vázán na jeho podávání. Nicméně dlouhodobé podávání urychluje weaning (odvykání) od parenterální výživy, resp. snížení nutného objemu parenterální substituce tekutin [28].

Závěr

Díky zdokonalující se pooperační péči a náročným chirurgickým postupům stoupá počet pacientů se syndromem krátkého střeva, kteří po operaci potřebují intenzivní multidisciplinární péči, se zapojením internistů, nutricionistů, chirurgů, mikrobiologů a dalších odborností. Při nedostatečné péči o křehké vnitřní prostředí dochází snadno k jeho rozvratu, vzniku těžké malnutrice a k dlouhodobým komplikacím, které mohou mít fatální následky. Pochopení patofyziologie probíhajících změn ve střevě po střevní resekci a její dynamiky je nezbytným předpokladem náležité péče o tyto pacienty. Vývoj nových léčiv, která zasahují do procesu střevní adaptace, představuje pro tyto nemocné slibnou perspektivu.

Výzkum je podporován grantem GIGH MZ 15–27863A.

as. MUDr. Jarmila Křížová, Ph.D.

jarmila.krizova@vfn.cz

III. interní klinika 1. LF UK a

VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 10. 9. 2017

Přijato po recenzi 27. 9. 2017