Hyperaktivní močový měchýř u starších pacientek: zvláštnosti léčby a lékové interakce

Súhrn

Stárnutí je neúprosný děj v životě každého organizmu a není tomu jinak ani v lidské říši. Podle světových statistik a demografických údajů se stále větší skupina naší populace dožívá vyššího věku. Článek se zabývá farmakologickou léčbou hyperaktivního močového měchýře (OverActive Bladder – OAB) u starších žen včetně zohlednění častých komorbidit ve vyšším věku. Prevalence OAB v tomto úseku života je vyšší než u ostatních, pro život závažnějších onemocnění. Pro geriatrické pacienty je méně klinických studií než pro pacienty v nižších věkových kategoriích. Efekt farmakologické léčby antimuskariniky proti placebu je prokazatelný ve všech věkových skupinách včetně osob starších 75 let. Vzhledem k polyfarmakoterapii u starších osob mohou antimuskarinika vstupovat do lékových interakcí. Proto v článku autoři na tato rizika upozorňují a doporučují, jak jim předcházet.

Klíčová slova:

geriatrie – hyperaktivní močový měchýř – lékové interakce – močová inkontinence

Úvod

Stárnutí organizmu a jednotlivých orgánových systémů je fyziologickým procesem, který se manifestuje rozvojem tzv. geriatrických syndromů, mezi které patří imobilita a nestabilita s často se opakujícími pády, intelektové poruchy, zhoršující se fyzická zdatnost až do obrazu senior­ské křehkosti a inkontinence. Tyto komplexní projevy stárnutí jsou doprovázeny celou řadou přidružených onemocnění (komorbiditami) a obvykle i polyfarmakoterapií. Inkontinence moči je u seniorů často bagatelizována jak ze strany ošetřujícího personálu, tak i pacientů, a management řešení problému se omezuje pouze na preskripci absorpčních pomůcek – vložek, plen, kalhotek, aniž by byla diagnostikována příčina a typ inkontinence. Stárnutí močového měchýře probíhá nejen na úrovní tkáňové, ale i na úrovni centrální regulace, tj. centrálního a periferního nervového systému. Mezi jeho nejčastější projevy patří sym­ptomy hyperaktivního močového měchýře anebo poruchy jeho vyprazdňování.

Hyperaktivní (dráždivý) močový měchýř (OverActive Bladder – OAB) je symptom vyjadřující poruchu plnící fáze močového měchýře, projevující se nepřiměřeným imperativním pocitem nucení na moč (urgencí), častým močením (polakisurií) a nočním probouzením se k močení (nykturií). Někdy je OAB provázen inkontinencí moči [1–6]. Prevalence v populaci je přibližně 17 % a s věkem stoupá. U seniorů nad 75 let je touto poruchou močení postiženo 31 % žen a 42 % mužů [4]. Podle odhadů je v České republice 170 000–200 000 seniorů, trpících inkontinencí moči [16]. V ústavech sociální péče a v léčebnách dlouhodobě nemocných se prevalence odhaduje až k 50–60 %. V šetření u seniorů v domácí a ústavní péči, provedeném Topinkovou et al (Incoforum 2009), nebyla provedena diagnostika inkontinence u 70 % sledovaných pacientů. Vzhledem k polymorbiditě v těchto skupinách populace je stále důležitější osvojit si znalosti o farmakologických interakcích látek s antimuskarinovým účinkem.

Funkce dolních močových cest a stárnutí

Dysfunkce dolních močových cest manifestující se u žen jako inkontinence moči nebo hyperaktivita detruzoru jsou ve stáří časté. Mohou se vyskytovat samostatně nebo v kombinaci a vedou k řadě symptomů označovaných jako LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms). Mohou významně narušovat běžný život, zhoršovat spánek a celkovou kvalitu života.

Močová inkontinence negativně působí na sebehodnocení, může zhoršovat depresi, narušuje pracovní zapojení, sociální vztahy, ovlivňuje i rodinný život a sexuální funkce, u starších osob zvyšuje i riziko pádu. Inkontinence u osob s omezenou soběstačností zvyšuje nároky na pečovatele, a může tak být nepřímo důvodem k umístění seniora do rezidenční péče [7,8].

Močový měchýř

Klíčovou roli v močové kontinenci zaujímá pontinní mikční centrum. Jeho postižení změnami metabolizmu stárnoucích buněk, mikrohemoragiemi nebo mikroinfarkty ve vyšším věku se podílí na vzniku urgentní inkontinence až u 60–70 % starší populace. Atrofie šedé kůry mozkové v důsledku neurodegenerace nebo ischemického a jiného postižení může mít negativní vliv nejen na volně řízené korové mikční centrum, ale i na již zmíněné mikční pontinní centrum [9–11].

S přibývajícím věkem a nedostatečnými reparačními procesy se stupňují fyziologické i patologické degenerativní změny močového měchýře, jeho cévního zásobení, inervace i okolních tkání. Ztráta funkční kapacity močového měchýře se pohybuje okolo 10–15 % za dekádu. Ateroskleróza způsobuje hypoxii, a tím nevratné změny ve všech vrstvách měchýře. To má za následek snížení senzibility sliznice, hyperaktivitu anebo hypokontraktilitu detruzoru. Močový měchýř se stává oslabeným a nestabilním, náchylným ke vzniku akutních nebo recidivujících infekcí. Uroinfekce a inkontinence s sebou přinášejí další zdravotní rizika a komplikace, obzvláště u nesoběstačných či ležících pacientů.

Hlavními příznaky stárnoucího močového měchýře mohou být buď projevy OAB, nebo naopak poruchy jeho vyprazdňování. Imperativní močení, urgence, urgentní inkontinence, frekvence, polakisurie a nykturie, či slabý mikční proud, neúplné vyprazdňování a narůstající postmikční rezidua s sebou přinášejí nejen zhoršení kvality života, ale i možné zhoršení celkové – psychické a fyzické – kondice.

Uretra

Vzhledem ke stejnému embryonálnímu základu jsou změny ve sliznici a subslizničním pojivu podobné změnám v pochvě u starších žen a můžeme je odvodit z vaginálního vyšetření. Dochází ke ztenčení sliznice a snížení elasticity vaziva. S tím souvisí i snížení uzávěrového tlaku v uretře – popisováno je snížení o 15 cm H₂O na jednu dekádu života. Změny ve sliznici umožňují větší retrográdní migraci bakterií z vulvovaginální oblasti, vedoucí k vyšší incidenci infekcí dolních močových cest. Tato skutečnost vede ke zvýšené iritaci trigona močového měchýře a může být vysvětlením vyšší prevalence OAB v populaci starších žen. Zvýšená mobilita močové trubice, podmíněná i sníženou vaskularizací periuretrálních pletení, je jednou z podmínek vzniku stresové inkontinence u žen, která se může vyskytovat současně s inkontinencí urgentní [12,15].

Pánevní dno

Efekt stárnutí organizmu na pánevní dno je u žen velice složité odlišit od vlivu proběhlých porodů (mechanických změn) a vlivu hormonálních změn. Nemůžeme tedy s jistotou prohlásit, že stárnutí organizmu je jednoznačnou příčinou LUTS včetně dysfunkce pánevního dna [12] (tab. 1).

Nejvíce postiženou skupinou je populace geriatrických pacientů, u nichž se prevalence symptomů OAB pohybuje okolo 50 %. Vzhledem k vysoké incidenci i prevalenci (ta převyšuje např. prevalenci diabetes mellitus či kardiovaskulárních onemocnění) je nezbytně nutné přihlédnout k polymorbiditě pacientek a zejména jejich polyfarmakoterapii ve chvíli, kdy po stanovení diagnózy zvažujeme farmakologickou nebo behaviorální léčbu OAB.

Diagnóza hyperaktivního měchýře

Diagnóza OAB je prakticky klinická, nejsou striktně vyžadována urodynamická vyšetření. Podle mezinárodní společnosti pro kontinenci (International Continence Society – ICS) je pro diagnózu OAB vyžadována [15]:

• přítomnost urgence, nadměrně silného nucení na močení, kterému pacient musí ihned vyhovět, jinak dochází k nechtěnému úniku moči (urgentní inkontinenci)
• vysoká frekvence močení přes den (≥ 8 močení/24 hod) nebo nověji subjektivní vnímání většího počtu mikcí jako obtěžující
• nykturie přerušující spánek (více než jedna epizoda za noc)

V průběhu vyšetřování a před zahájením léčby je třeba identifikovat pacienty, kteří vyžadují vyšetření specialistou urogynekologem. Jedná se o pacientky, u nichž je inkontinence doprovázena bolestí, hematurií, opakujícími se močovými infekcemi, chirurgickými výkony v oblasti pánve v anamnéze, konstantním únikem moči typickým pro močovou píštěl a neurologickými příčinami inkontinence. Podrobnější vyšetření je indikováno také u pacientek, u nichž po zahájení farmakologické léčby nedošlo v průběhu 2–3 měsíců léčby ke zlepšení.

Léčba hyperaktivního močového měchýře

Antimuskarinika představují v současné době nejúspěš­nější modalitu terapie OAB [4] právě pro svoje účinky v blokádě M2 a M3 typů muskarinových receptorů, s vysokou koncentrací ve svalovině i sliznici močového měchýře [3].

Antimuskarinika (synonyma anticholinergika, močová spasmolytika) jsou léky, které působí jako neselektivní blokátory muskarinových receptorů. V současné době je známo 5 typů muskarinových receptorů, jejichž distribuce je prakticky v celém těle – mozek, myokard, močový měchýř, gastrointestinální trakt, slinné žlázy. Vzhledem k rozšíření muskarinových receptorů, které postrádají selekci účinku aktivních látek, je zapotřebí počítat při léčbě OAB s antimuskariniky i s jejich účinkem na ostatní tkáně lidského těla. V České republice jsou nyní registrovány následující účinné látky: oxybutinin, propiverin, trospium, tolterodin, fesoterodin, solifencina a darifenacin [2,4,6].

Novou skupinou léčiv schválených pro léčbu OAB jsou agonisté β₃-adrenoreceptorů. β₃-adrenoceptory jsou převažujícími β-receptory v buňkách hladké svaloviny detruzoru močového měchýře a jejich stimulace navozuje jeho relaxaci. Jejich výhodou oproti antimuskarinikům je absence anticholinergních nežádoucích účinů při srovnatelné účinnosti. Prvním zástupcem β₃-agonistů dostupný v ČR je mirabegron. Jeho účinnost a bezpečnost byla potvrzena 3 klinickými studiemi i u starších nemocných. Nejčastějším nežádoucím účinkem je hypertenze (u 7,3 % léčených), proto ho není vhodné podávat u nemocných se špatně kontrolovanou hypertenzí. Opatrnosti je třeba také u pacientů současně užívajících betablokátory [18]. V současnosti je doporučován jako lék druhé volby [17].

Specifika léčby antimuskariniky u starších pacientů

Léčba symptomů OAB ve stáří má více úskalí než ve středním věku, a to jak při výběru jednotlivých farmak, volbě vhodné dávky, lékové formy a dávkovacího schématu, udržení co nejvyšší adherence pacienta. Oproti mladšímu a střednímu věku je třeba při léčbě zvažovat a posoudit zejména tyto oblasti [18]:

• současnou přidruženou nemocnost s ohledem na možný vliv na kontinenci a relativní kontraindikace léčby antimuskariniky
• současně užívanou medikaci: zejména v případě polyfarmakoterapie hrozí lékové interakce, pokud jsou antimuskarinika podávána v kombinovaných léčebných režimech – v těchto případech je lékem volby trospium, které není metabolizováno přes cytochrom P450 a riziko lékových interakcí je nižší; dalším rizikem u polypragmazie je zvýšení celkové „anticholinergní zátěže“ léčby přidaným antimuskarinikem
• celkovou fyzickou zdatnost – zejména ve smyslu soběstačnosti a přítomnosti syndromu geriatrické křehkosti, které zhoršují adherenci pacienta i celkové výsledky léčby
• kognitivní schopnosti popřípadě přítomnost kogni­tiv­ního deficitu nebo demence: antimuskarinika mo­hou svým centrálním anticholinergním účinkem zhoršovat kognitivní funkce, akcelerovat progresi demence nebo vyvolat delirium (nejčastěji oxybutinin)

Vzhledem k vysoké prevalenci kardiálních patologií u všech nemocných starších 70 let je doporučeno, zejména v případech poruch srdečního rytmu, aby urolog/urogynekolog před zahájením léčby antimuskariniky konzultoval s internistou [13]. Pozornost je třeba věnovat pacientům s prodlouženým QT intervalem, tj. QTc > 450 ms s hypokalemií, bradykardií nebo se současným podáváním léků, které prodlužují QT interval (chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol). U těchto nemocných jsou vhodnou alternativou léčiva s nízkou afinitou k M2 receptorům, např. trospium nebo fesoterodin (podrobněji v tab. 2).

Další diskutovanou oblastí v péči o starší pacienty s OAB je vliv antimuskarinik na kognitivní funkce, zejména při jejich dlouhodobém podávání. Rizikoví jsou pacienti s onemocněním CNS např. po cévní mozkové příhodě, s roztroušenou sklerózou, demencí nebo Parkinsonovou chorobou. Přestože je známo, že dlouhodobé užívání léčiv se silným anticholinergním účinkem může zhoršovat krátkodobou paměť a exekutivní funkce, nebyl u antimuskarinik v (převážně krátkodobých) klinických studiích tento efekt potvrzen. Nejvíce nežádoucích účinků (NÚ) na kognitivní funkce bylo popsáno pro oxybutinin, zejména v perorální neretardované formě, a proto tato léková forma u seniorů není pro dlouhodobou léčbu vhodná. U kognitivně rizikových pacientů je lékem volby trospium, které nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru [7,17,18] (tab. 3).

Lékové interakce antimuskarinik

Řada lékových interakcí je velmi dobře známa a v preskripční praxi je respektována odbornou veřejností. V posledním desetiletí se dostaly do popředí interakce na izoformách cytochromu P450. Jsou odpovědné za oxidační metabolizmus např. endogenních steroidů nebo mastných kyselin a ovlivňují i metabolizmus podávaných léků. Za nejdůležitější pro skupinu antimuskarinik je považována zejména izoforma CYP3A4, popřípadě CYP2D6 [3]. Jde o enzymy s vysokým zastoupením v oblasti gastrointestinálního traktu a v jaterní tkáni. Inhibice CYP3A4 snižuje tzv. first-pass efekt a také biotransformaci řady léčiv [1]. Z celé skupiny antimuskarinik se svým metabolizmem vymyká trospium, které není meta­bolizováno žádným z těchto enzymů a k synapsím se dostává nezměněno (tab. 4).

Oxybutinin

Látka nevykazuje žádnou interakci s orálními kontraceptivy a antacidy. Při současné či předchozí léčbě ketokonazolem a itrakonazolem je nutné snížit podávanou dávku na polovinu vzhledem k vyšší vazbě ketokonazolu na CYP3A4 [14]. Má nejvýraznější centrální anticholinergní účinek. Jeho podávání bychom měli v geriatrické populaci omezit. Patří do skupiny léčiv, jejichž podávání starším pacientům není vhodné (tzv. léčiva potenciálně nevhodná ve stáří).

Tolterodin

Kromě výše zmíněných skutečností byl studován vliv na podávání warfarinu, u kterého nebyl zaznamenán vliv na protrombinový čas nebo aktivitu faktoru VII [14]. Věk nezvyšuje riziko nežádoucích účinků a jejich výskyt je ve všech věkových kategoriích stejný. U starých pacientů jsou referovány halucinace a tachykardie [15].

Trospium

Kvarterní amoniová sloučenina má hydrofilní vlastnosti, špatně se rozpouští v tucích, a proto obtížně proniká lipidovou buněčnou membránou. Nepodléhá metabolizmu přes CYPP450. Také neproniká hematoencefalickou bariérou [4,14]. Tyto vlastnosti, včetně nepodléhání metabolizmu v játrech a vazby na plazmatické proteiny, jej předurčují k použití, pokud je na překážku vysoká možnost interakce antimuskarinik s ostatní podávanou léčbou. Zejména jde o pacienty s polyfarmakoterapií a s onemocněním CNS. Není popisována interakce s jinými léčivy [14].

Solifenacin a darifenacin

Jsou popisovány stejné lékové interakce s ketokonazolem jako u oxybutininu – je zapotřebí použít maximálně poloviční dávku [5]. Solifenacin může snižovat účinek léčiv, která stimulují motilitu gastrointestinálního traktu, jako jsou metoklopramid a cisaprid. Nemá ani účinek na protrombinový čas a vliv na farmakokinetiku digoxinu.

Propiverin

Propiverin lze považovat za slabý inhibitor cytochromu CYP3A4. Není třeba očekávat výrazný nárůst plazmatické koncentrace jiných léků, metabolizovaných cyto­chromem (CYP3A4), protože účinky propiverinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory (např. ketokonazol nebo grapefruitový džus) malé. Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory monooxygenázy (FMO), obsahující flavin (např. metimazol), by měla být na začátku léčby propiverinem podávána co nejnižší dávka. Poté může být dávka na potřebnou hodnotu opatrně individuálně vytitrována.

Fesoterodin

Používá se v dávce 4 a 8 mg. Fesoterodin je metabolizován plazmatickými esterázami. Jeho farmakokinetika je výhodná pro jeho podávání i u starších pacientů bez nutnosti snižovat dávku. Metabolit je shodný s tolterodinem, interakce jsou tudíž podobné (tab. 5).

Obecně s výjimkou trospia jsou možné další lékové interakce jak s léky, respektive jejich metabolity s vyšší afinitou k CYP3A4 (např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, ritonavir, makrolidová antibiotika – klaritromycin, grapefruitový džus, verapamil, diltiazem), tak také s induktory CYP3A4 (rifampicin, fenytoin, karbamazepin) [4,5]. Dalším možným rizikem může být současné užívání jiných farmak s anticholinergním efektem (např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, GIT spazmolytika, antihistaminika první generace, ale i další léčiva, u nichž byl mírný anticholinergní potenciál prokázán, např. amantadin, tiazidová diuretika, cimetidin, ranitidin, prednisolon, teofyllin, furosemid, digoxin aj). Rizikovějšími antimuskariniky jsou oxybutynin, propiverin, méně i tolterodin. Současná léčba účinnými inhibitory CYP2D6, např. paroxetinem, terbinafinem, chinidinem nebo cimetidinem, může ovlivnit vstřebávání darifenacinu nebo fesoterodinu (tab. 6). I některá fytofarmaka mohou ovlivnit selhání účinku, např. fesoterodinu při užití třezalky [1].

Závěr

Syndrom hyperaktivního močového měchýře výrazně omezuje kvalitu života pacientů. Medikamentózní léčba OAB antimuskariniky umožňuje účinné řešení potíží. Při nasazení terapie je však zapotřebí zvažovat riziko nežádoucích účinků a možných lékových interakcí zvláště u pacientů s komorbiditami a komplikovaným lékovým režimem.

Při zahájení léčby zvažujeme u seniora závažnost inkontinence a stupeň diskomfortu, který mu přináší, jeho preference (ne vždy pacient požaduje léčbu), širší zdravotní a sociální souvislosti, např. komorbidity, současnou farmakoterapii, nesoběstačnost, dostupnost pečovatele. Priority a cíle léčby posuzujeme s ohledem na očekávanou délku života. Pokud je očekávané přežití 5 let a déle, využíváme všech obvyklých léčebných postupů. U kratšího přežití léčbu modifikujeme s cílem co největšího komfortu pacienta a minimalizace nežádoucích účinků léčby. U pacientů v paliativním režimu obvykle volíme pouze symptomatické řešení – inkontinenční pomůcky, popř. katetrizaci močového měchýře.

MUDr. Lukáš Horčička

horcic.luk@volny.cz

GONA, spol. s r.o., nestátní zdravotnické zařízení, urogynekologická ambulance, Praha

www.gona.in

Doručeno do redakce 4. 6. 2018

Přijato po recenzi 14. 9. 2018