Systémová sklerodermie v roce 2017

Súhrn

Systémová sklerodermie patří do skupiny difuzních (systémových) onemocnění pojiva. Jedná se o heterogenní nemoc významně zkracující život. Etiologie je neznámá. V patogenetické souhře se předpokládá triáda patologického autoimunitního zánětu, vaskulopatie a fibrózy. Klinické projevy je možné rozdělit podle převahy patogenetického děje. Vaskulopatie se prezentuje sekundárním Raynaudovým fenoménem s abnormálními nálezy na kapilárách nehtového lůžka, kožními teleangiektaziemi, vaskulárními ektaziemi v antru žaludku, život ohrožující sklerodermickou renální krizí, digitálními ulceracemi a prognosticky závažnou plicní arteriální hypertenzí. Léčba vaskulárních projevů se zaměřuje na léky s vazodilatačním účinkem. Manifestace zánětu je akcentována u pleuritidy, perikarditidy, myozitidy, synovitidy/artritidy a alveolitidy. Konečně manifestace fibrózy dominuje při postižení kůže dermosklerózou, při intersticiálním plicním postižení a fibrotickém postižení stěny trávicí trubice. Na ovlivnění zánětu a fibrózy jsou používána léčiva s imunomodulačním nebo imunosupresivním účinkem. Přes výše uvedené dosud neexistuje univerzální účinná léčba. Farmakologická terapie tohoto onemocnění je orgánově specifická a symptomatická.

Klíčová slova:
digitální ulcerace – intersticiální plicní postižení – kapilaroskopie – plicní arteriální hypertenze – sklerodermická renální krize – systémová sklerodermie

Úvod

Termín skleroderma je vytvořen spojením řeckých slov skleros (tuhý) a derma (kůže). Jedná se o popis na první pohled zřetelného příznaku, ztluštělé a ztuhlé kůže. První zmínka týkající se tuhé kůže, na které nelze vytvořit řasu, pochází již od Hippokrata asi 400 let př. n. l. Přesvědčivý popis kožních změn ve smyslu sklerodermy popsal až neapolský lékař Carlo Curzio v roce 1753 [1].

Systémová sklerodermie (SSc) patří do skupiny difuzních (systémových) onemocnění pojiva. Patogeneze této skupiny nemocí je založena na patologické auto­imunitě vznikající za přítomnosti autoprotilátek namířených proti jaderným strukturám, tzv. antinukleárních protilátek (ANA). Od počátku svého rozvoje SSc poškozuje malé cévy a v některých lokalizacích změny dosahují až na cévy středního průsvitu. Patogenetický děj vede posléze k fibroproduktivním změnám ve tkáních. Organickému postižení cév často předchází vazomotorická neuróza nazývaná podle autora prvního popisu Maurice Raynauda z roku 1862 Raynaudovým fenoménem [2]. V asociaci s SSc je Raynaudův fenomén označován jako sekundární. Klinickému obrazu dominuje tuhnutí kůže postupující typicky od akrálních částí prstů. To většinou odlišuje SSc od jiných nemocí s tuhou kůží. Z vnitřních orgánů jsou nejčastěji postiženy trávicí trubice, plíce, plicní oběh a ledviny.

Epidemiologie

Významně častěji postihuje SSc ženy, 3–5 : 1 v poměru proti mužům. Prevalence činí 4–253 případů a roční incidence 3–19 nových případů na milion obyvatel. Z údajů jasně vyplývá geografická variabilita výskytu nemoci. Nemoc začíná obvykle ve středním věku [3–5].

Klinické formy systémové sklerodermie

Rozlišení klinických forem SSc se používá v praxi, neboť má opodstatnění v rozdílné klinické manifestaci. Umožňuje predikovat prognózu a frekvenci jednotlivých klinických projevů vyvinutých v přirozeném průběhu nemoci [6].

Kožně difuzní systémová sklerodermie

Kožně difuzní systémová sklerodermie (dSSc) se obvykle manifestuje rozvojem Raynaudova fenoménu v 1. roce nemoci. Následují tuhé otoky kůže a podkoží na prstech, končetinách, obličeji, trupu a alespoň části paží nebo stehen (obr. 1 vpravo). Dostavují se projevy pohybového aparátu, zejména myalgie, artralgie/artritidy a tenosynovitidy. Typické jsou hmatné šlachové třecí zvuky (friction rubs). Postižení vnitřních orgánů je příznačné a rozvíjí se během prvních 5 let nemoci. Zahrnuje postižení plic fibrózou, gastrointestinálního traktu, ledvin a srdce [7].

Kožně limitovaná systémová sklerodermie

Kožně limitovaná systémová sklerodermie (lSSc) vzniká plíživěji, obvykle u osob s víceletým průběhem Raynaudova fenoménu. Kožní změny jsou zejména na periferních částech končetin distálně od kolenních a loketních kloubů (akroskleróza). Zahrnují postižení prstů (sklerodaktylie). V oblasti vrcholu prstu mohou být malé jizvičky (pitting scars) až digitální ulcerace. Změny pozorujeme v obličeji, ale nepostihují trup (obr. 1 vlevo). Změny v obličeji zahrnují hlavně radiální jizvy kolem úst, fenomén mizejících rtů a cévní ektazie (teleangiektazie) (obr. 2). U části nemocných se vyvine CREST syndrom charakterizovaný kalcinózou/C (jde o patologické ukládání vápníku do kloubů a měkkých tkání zejména v okolí kloubů v podobě fosforečnanových a uhličitanových solí), Raynaudovým fenoménem/R, ezofageální hypomotilitou/E, sklerodaktylií/S a teleangiektaziemi/T. Z útrobních manifestací je nejčastěji postižen jícen a plicní intesticium a bývá přítomna plicní arteriální hypertenze [7].

Systémová sklerodermie/skleróza bez sklerodermie

Systémová sklerodermie/skleróza bez sklerodermie je raritní skupinou SSc bez kožních změn a Raynaudova fenoménu, ale s útrobním postižením, kapilaroskopickými nálezy a přítomností protilátek příznačných pro SSc [8].

Systémová sklerodermie jako součást překryvného syndromu

Systémová sklerodermie je součást překryvného syndromu (overlap syndrome) s jiným onemocněním ze skupiny difuzních nemocí pojiva. Tendence ke sdružení nemocí je obecnou charakteristikou difuzních nemocí pojiva.

Nediferencované difuzní onemocnění pojiva

Klinické projevy SSc jsou součástí nediferencovaného difuzního onemocnění pojiva nebo smíšeného onemocnění pojiva, které patří do skupiny tzv. sklerodermii příbuzných nemocí (scleroderma related diseases).

Ke stanovení diagnózy SSc lze v současnosti použít klasifikační kritéria Americké revmatologické společnosti a Evropské ligy proti revmatismu (American College for Rheumatolgy – ACR; The European League Against Rheumatism – EULAR) z roku 2013 [9]. Výhodou těchto relativně nových kritérií je širší hodnocení různých klinických projevů, a tedy možnost časnějšího záchytu nemocných s ne zcela plně vyjádřenými příznaky, jak je tomu např. u méně vyjádřených kožních změn pacientů s lSSc. Nicméně vzhledem k vysokému váženému skóre pro kožní postižení stále přetrvává riziko poddiagnostikování této podskupiny při nevýrazných kožních změnách (tab. 1)

Prognóza

Mortalita SSc je oproti celkové populaci prokazatelně zvýšená. Podle prací z Evropy je 10leté přežívání ve Španělsku 75 % [10], v Itálii je to 70 % [11]. Studie Steenové et al ukázala, že plicní fibróza a plicní arteriální hypertenze jsou nyní oproti dříve dominující sklerodermické renální krizi dvěma hlavními příčinami smrti v příčinné souvislosti s SSc [12]. Zlepšení prognózy u renální krize spočívá v prevenci a zlepšení intenzivní péče. K prognosticky nepříznivým faktorům patří mužské pohlaví, dSSc, věk nad 65 let, postižení viscerálních orgánů (plíce, srdce, gastrointestinálního traktu), pokles renálních funkcí, anémie a trombocytopenie.

Etiopatogeneze

Přestože máme u SSc řadu potvrzených informací o abnormalitách imunitního systému, endotelu a funkci fibroblastů, doposud nebyl nalezen prvotní impulz ke spuštění patogenetických drah. Etiologie SSc je tedy neznámá. Nebylo tedy zjištěno, že by byl jednotlivý samotný gen nebo spouštěč (trigger) z prostředí sám o sobě odpovědný za rozvoj SSc. Na druhou stranu genetické faktory jasně ovlivňují náchylnost k nemoci. Genetická dispozice je založena na kombinaci polymorfizmů ve více genech. V tomto kontextu je velmi zajímavý vysoký výskyt SSc u amerického domorodého kmene indiánů Chotcaw s 20násobným rizikem rozvoje SSc oproti celkové populaci [13]. Vedle genetických faktorů hrají roli vnější faktory (polyvinylchlorid, křemík, organická rozpouštědla aj) a imunologické děje [14]. Patogenetický koncept SSc předpokládá triádu:

1. autoimunitní zánět přičítaný humorálním a buněčným abnormalitám – kromě ANA nespecifických autoprotilátek nacházíme specifické ANA autoprotilátky: u dSSc je to většinou protilátka proti DNA topoizomeráze I (antiScl-70, výskyt ve 40–50 % případů dSSc), u lSSc jsou to anticentromerové protilátky namířené proti vřeténkům dělících se buněk (ACA, výskyt u 40–50 % případů), u překryvného syndromu s polymyozitidou nalézáme anti-PM/Scl [15]
2. difuzní vaskulopatii s poškozením endotelu, následuje postižení všech 3 částí cévní stěny (intimy, medie a adventicie) zejména fibrózou a nakonec obliterující vaskulopatií s následnou hypoxií [14]
3. progresivní fibrózu v perivaskulárním prostoru a v intersticiu [14,16] způsobenou excesivní syntézou extracelulární matrix

Zánětlivé a autoimunitní procesy aktivují fibroblasty k proliferaci a tvorbě složek extracelulární matrix, především kolagenu typu I a III [15]. Všechny 3 klíčové procesy jsou vzájemně propojeny, což odlišuje SSc od jiných difuzních onemocnění pojiva a jiných fibrotizujících onemocnění. Zjednodušeně řečeno, vaskulopatie a zánět předcházejí rozvoji fibrózy a fibróza s vaskulopatií následně udržují zánětlivou aktivitu, a tím uzavírají bludný kruh [16].

Diferenciální diagnostika

O´Leavy et al v roce 1930 odlišili generalizovanou systémovou formu sklerodermie (tedy SSc) od lokalizované formy sklerodermie spojené s lokalizovaným asymetrickým postižením kůže nazývaným morfea, lineární sklerodermie. Lokalizovanou sklerodermii lze snadno odlišit, nevykazuje akrální změny kůže a útrobní postižení [3]. Skleroderma se též vyskytuje u různých nemocí bez etiopatogenetického a klinického vztahu k SSc (tab. 2).

Klinický obraz

SSc je značně heterogenní nemoc. Onemocnění je doprovázeno celkovými projevy. K časným příznakům řadíme nechutenství, hubnutí, slabost a únavu, později se objevuje reaktivní deprese.

Kožní postižení

Postižení kůže je charakteristickou manifestací SSc. Rozsah a závažnost kožního postižení se mění v průběhu času. Dosahuje vrcholu v průběhu 2–5 let od začátku onemocnění, pak následuje stabilizace a pozvolného zmírnění procesu. Tento fakt vedl často k mystifikaci v hodnocení účinnosti léčby v rámci klinických hodnocení. Kožní postižení se v první fázi projevuje otokem (typické jsou otoky prstů – tzv. puffy fingers), následně indurací a ztrátou pružnosti kůže (obr. 3 a 4). V časné fázi dSSc spojené s rychlou progresí kožních změn je riziko promptního rozvoje orgánového postižení a cílem imunosupresivní léčby je snaha o zpomalení progrese těchto změn a následných komplikací. Ze všech klinických projevů SSc má však kožní postižení v dosud prováděných randomizovaných placebem kontrolovaných studiích historicky nejmenší odpověď na protizánětlivou nebo imunosupresivní léčbu. Tíha léčby spočívá stále na metotrexátu [17].

Postižení oběhového systému

Vaskulární poškození je nejčasnějším a pravděpodobně i primárním procesem v patogenezi SSc a je histopatologicky prokazatelné před rozvojem fibrózy a objevením prvního klinického příznaku, kterým obvykle bývá Raynaudův fenomén. Ten je charakterizován epizodickými barevnými změnami aker od bílé přes fialovou, vyvolanými chladem nebo stresem. Záchvat může být ukončen reaktivním hyperemickým zčervenáním kůže. Raynaudův fenomén je jednou z časných manifestací SSc, objevuje se asi u 95 % nemocných [18]. Postižení se během času stupňuje ve strukturální změny cév. Postižení četných cévních lůžek je velmi dobře patrné při kapilaroskopii nehtových valů. Již ve fázi Raynaudova fenoménu lze při kapilaroskopii nehtových valů zjistit typické změny, které předznamenávají rozvoj cévního postižení při SSc – snížený počet kapilár na 1 mm pole, porucha uspořádání a dilatace kapilár, mikrohemoragie z kapilár, následné avaskulární zóny a novotvorba kapilár (tab. 3) [19].

Progresivní strukturální změny v malých cévách akrálních částí končetin vedou k rozvoji ischemických změn v podobě digitálních ulcerací spojených s nekrózou a gangrénou prstů (obr. 5) až k obrazu kritické digitální ischemie. Arteriografické studie odhalily okluze a stenózy digitálních arterií, ulnární arterie a povrchového palmárního oblouku. Digitální ulcerace jsou často provázeny infekcí, ztrátou tkání a v některých případech vedou k invalidizaci nemocného. Za 1 rok dochází ke ztrátě akrálních částí u 1–2 % SSc pacientů [20]. Léčba je problematická a dlouhodobá (viz níže).

Postižení cév stejného charakteru jako u digitálních arterií se manifestuje v řečišti plicní arterie u plicní arteriální hypertenze. Výskyt známek plicní hypertenze u pacientů se SSc je relativně častý, vyskytuje se asi u 12 % pacientů [21]. K hlavním příčinám zvýšeného tlaku v plicnici patří plicní arteriální hypertenze spojená se přímým postižením plicní arterie vaskulopatií a dále plicní hypertenze spojená s postižením plicního intersticia nebo levého srdce. K rizikovým faktorům rozvoje této manifestace patří lSSc, trvání choroby je 10–15 let a začátek onemocnění ve vyšším věku. Ve srovnání s idiopatickou plicní hypertenzí mívá plicní arteriální hypertenze spojená s SSc závažnější prognózou [22].

Pozdní diagnóza plicní arteriální hypertenze nepříznivě ovlivňuje účinnost léčby a následně prognózu nemocných. Jediným způsobem, jak dosáhnout diagnózy v časnějším stadiu onemocnění, je pravidelný screening. Zásadním vyšetřením v odhalení plicní hypertenze je transtorakální echokardiografie [23]. Echokardiografický screening plicní hypertenze je indikován u nemocných s SSc každoročně. S cílem zvýšit výtěžnost screeningu a snížit zbytečné indikace srdečních katetrizací se doporučuje kombinovat echokardiografii a vyšetření sérových koncentrací natriuretických peptidů a difuzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý [24,25]. Definitivní diagnostika plicní (arteriální) hypertenze, včetně katetrizační verifikace, patří do rukou expertních center. Léčit by se měli již pacienti s hraničními hodnotami tlaku v plicnici.

Léčba vaskulárních projevů se zaměřuje na vazodilatační léky. Obecně lze shrnout, že mechanizmus účinku léků je zaměřen na vazoaktivní patogenetické mechanizmy [26]. Ty jsou u SSc spojeny se ztrátou vazodilatačních mediátorů prostacyklinu, oxidu dusnatého (v léčbě jsou používány inhibitory 5-fosfodiesterázy, resp. prostanoidy) a abnormální odpovědí na vazokostriktivní mediátor endotelin-1 (použití blokátorů endotelinových receptorů je opodstatněno kvalitními klinickými hodnoceními RAPIDS 1–2, DUAL 1–2, BREATHE 1–2) [27–29]. Léčba plicní hypertenze spadá do působení specializovaných center [30]. Do jisté míry je efektivní léčba blokátory kalciových kanálů v indikaci tzv. nefixované plicní hypertenze a Raynaudova fenoménu, oxygenoterapie, antikoagulační léčba. Perspektivní se zdá být léčba riociguatem, agonistou solubilní guanylátcyklázy s vazodilatačním a antifibrotickým potenciálem [31].

Plicní postižení

Plicní postižení při SSc obvykle spadá do skupiny intersticiálních plicních procesů. Intersticiální plicní postižení postihuje 53 % nemocných s dSSc a 35 % s lSSc. Deset let přežívá 29–69 % nemocných. Hlavními symptomy jsou dušnost a suchý kašel [32]. Diagnosticky je důležité funkční vyšetření plic. Nález odpovídající restrikční ventilační poruše však nemusí přesně odrážet postižení plicního parenchymu, proto je nutné vyšetření difuzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý. Pokles tohoto parametru (tzv. transfer faktoru) může provázet jak intersticiální plicní postižení, tak postižení plicní cirkulace. Přesto je doporučena každoroční depistáž. V případě změn plicních funkcí je nezbytné doplnění vyšetření hrudníku vysoce rozlišovací výpočetní tomografií. Obraz mléčných opacit v plicním parenchymu při výpočetní tomografii hrudníku upozorňuje na možné časné postižení plicního intersticia, ale tento nález není zcela specifický a může být způsoben jinými procesy, např. městnáním v malém oběhu [32]. Často spolupřítomný obraz plicní fibrózy (obr. 6) u nemocných se SSc bývá natolik charakteristický, že není důvod indikovat plicní biopsii [33].

U pacientů s fibrotizujícím plicním postižením nelze již vzniklé postižení odvrátit, cílem je proces zpomalit. Léčba je obvykle zahajována u pacientů s rozsáhlým postižením nebo progresivní chorobou. Jako iniciální léčba se nejčastěji používá intravenózní cyklofosfamid. Obvyklá dávka je 0,5–2 g/m² každý měsíc po dobu 6–18 měsíců nebo 6 měsíců a pak kvartální aplikace celkem 2 roky. Alternativně lze zvážit mykofenolát mofetil nebo rituximab. Navazujeme pokračovací léčbou ve formě azatioprinu nebo mykofenolát mofetilu [17]. Dvě klinická hodnocení hodnotila účinek autologní transplantace kmenových buněk. Prokázala stabilizaci plicních funkcí, také zlepšení kožních změn a vyšší četnost přežití a bez relapsů [34,35]. Tato metoda je doporučena k provedení na specializovaném pracovišti u rychle progredujícího onemocnění s rizikem orgánového selhání [17].

Muskuloskeletální manifestace

Vyskytuje se přibližně u 75 % nemocných. Bývají přítomny artralgie, artritidy doprovázené ranní ztuhlostí, postižení šlach s třecími šelesty šlachových pochev v oblasti prstů, loktů a ramen. Svalové postižení doprovázejí myalgie a slabost proximálních svalových skupin. Při léčbě lehkých forem artritidy většinou postačuje imunosupresivní léčba indikovaná pro jiné projevy nemoci, jako je např. kožní postižení. Závažnější artritida nebo myozitida by měla být léčena jako u nemocí s artritidou bez SSc. V úvahu připadá například indikace metotrexátu [31].

Sklerodermická renální krize

Vzácným, ale velmi závažným projevem postižení při SSc, je sklerodermická renální krize. V současnosti je tradována incidence okolo 2,5 % nemocných se SSc. Podstatou je porucha mikrocirkulace v ledvinách při vaskulopatii a zvýšená aktivita renin-angiotenzinové osy [36]. Krize je typicky spojena s náhle vzniklou arteriální hypertenzí a rychle progredujícím renálním selháním s oligurií nebo anurií. Klinicky bývá přidružena hypertenzní encefalopatie, akutní srdeční selhání, mikroangiopatická hemolytická anémie a trombocytopenie. Jde o vážný, život ohrožující stav [12]. V kontextu renální krize je třeba zmínit zásadní vliv dvou lékových skupin, negativní roli systémových glukokortikoidů s rizikem pro rozvoj krize, a naopak pozitivní efekt inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) v léčbě renální krize. Analýza literárních dat v současnosti neopodstatňuje podávání ACEi v prevenci krize. Dokonce jsou dostupná data ukazující zvýšené riziko nutné dialýzy nebo i úmrtí spojené s léčbou ACEi před rozvojem prvních příznaků krize [37,38].

Pro dobrou prognózu nemocného je zásadní včasné nasazení ACEi a okamžité předání do péče odborného centra. Jestliže se diagnóza sklerodermické renální krize nepotvrdí, vhodnými antihypertenzivy jsou blokátory kalciových kanálů, jak je to doporučeno u jiných manifestací SSc (Raynaudova fenoménu, plicní arteriální hypertenze) nebo centrálně působící antihypertenziva a diuretika [39,40]. Pacienti se sklerodermickou renální krizí, kteří nevykazují žádné známky renální funkční regenerace navzdory včasné kontrole krevního tlaku, jsou kandidáty pro léčbu metodami náhrady funkce ledvin (dialýza, transplantace).

Gastrointestinální postižení

Gastrointestinální postižení je nejčastější orgánovou manifestací SSc. Více než 90 % pacientů se SSc má postižení gastrointestinálního traktu [41]. Postižení se může objevit v kterékoli jeho části. Časně dochází k vaskulárním lézím sliznice a submukózy, neurálnímu postižení, později k atrofii hladkého svalstva a fibróze. Následkem je dys­motilita trávicí trubice. Podle lokalizace vede k gastroezofageálnímu refluxu, dokonce i k extraezofageálnímu refluxu, poruše evakuace žaludku, syndromu bakteriálního přerůstání v tenkém střevě (small intestine bacterial overgrowth – SIBO) s malabsorpcí, pseudoobstrukcí, pomalým průchodem skrz kolon a anorektální dysfunkcí (např. fekální inkontinencí) [7,42].

Celková léčba SSc nevede ke zlepšení gastrointestinální dysfunkce. V léčbě se uplatňují stejné postupy jako při terapii gastrointestinálního postižení u nemocných bez sklerodermie. Tzn. dietní a režimová opatření, inhibitory protonové pumpy, prokinetika, cyklické podávání antibiotik u pacientů se SIBO, případně protiprůjmová léčba (např. loperamid) nebo léčba laxativy u pacientů se zácpou [31].

Komplexní léčba systémové sklerodermie

Přes medicínský pokrok dosud neexistuje univerzální účinná léčba SSc. Farmakologická terapie tohoto onemocnění je pouze orgánově specifická a symptomatická, proto je popsána u jednotlivých projevů nemoci. V léčbě SSc se užívají také nefarmakologické postupy. Patří k nim běžně užívané metody jako parafínové zábaly, manuální lymfodrenáž, protahovací cvičení rukou a obličeje, masáž, cvičení k udržení kloubního rozsahu, mobilizace kloubů, silový tréning a aerobní cvičení [43] (Matucci-Cerinic).

Závěr

Tíha včasné primární diagnostiky dopadá na lékaře mnoha odborností (praktické lékaře, ambulantní revmatology, angiology, pneumology atd). Důležité je rozpoznání prvních příznaků SSc, jako je Raynaudův fenomén, první typické změny kůže, postižení plic. Na začátku diagnostiky je velmi užitečné kapilaroskopické vyšetření. Praktickým doporučením je indikace kapilaroskopického vyšetření nehtových valů v případě Raynaudova fenoménu ve spojení s pozitivitou ANA. Dále bychom měli mít na paměti, že při izolovaném nálezu intersticiálního plicního postižení je nutno také pátrat po primární mimoplicní chorobě. Role revmatologa spočívá v časném zjištění diagnózy a odhalení orgánových manifestací. Nutnost specializovaných vyšetření (každoroční echokardiografie a funkčního plicního vyšetření s vyšetřením plicní difuze) tuto nemoc posouvá do péče specializovaných center s cílem včas diagnostikovat a léčit závažné, bez léčby prognosticky nepříznivé orgánové projevy, jako je plicní arteriální hypertenze a intersticiální postižení plic.

Práce vznikla za podpory projektu PROGRES Q40–15 (Karlovy Univerzity).

Doručeno do redakce 26. 9. 2017

Přijato po recenzi 19. 11. 2017

doc. MUDr. Tomáš Soukup, Ph.D.

tomas.soukup@fnhk.cz

Subkatedra revmatologie II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz