Vyšetřování vrozených trombofilních stavů: kdy, koho, na co, anebo vůbec?

Súhrn

Venózní tromboembolizmus je multifaktoriální onemocnění. Jednou z příčin mohou být i vrozené trombofilní stavy, o kterých víme více než 50 let. Přes robustní vyšetřování na přelomu milénia se indikační kritéria významně zredukovala. To souvisí se stoupajícím množstvím informací o odpovědi na zásadní otázku, zda-li má testování klinické konsekvence, čili dojde-li ke změně v managementu péče o pacienta. V článku přinášíme současná moderní doporučení nejen ve světě, ale i na našem pracovišti.

Klíčová slova:

indikace k vyšetření – trombofilní stavy – venózní tromboembolizmus

Úvod

Venózní tromboembolizmus (VTE) představuje významný zdravotnický a sociálně ekonomický problém. Incidence VTE v populaci se udává 1/1 000, ale závisí na věku [1]. VTE je onemocnění multifaktoriální. Rizikové faktory pro vznik VTE můžeme rozdělit na vrozené a získané, tak jak je ukázáno v tab. 1 (uvedeny jen ty nejdůležitější). Riziko VTE lze vyčíslit jako relativní riziko (RR) nebo absolutní riziko (AR). To nás zajímá daleko více, protože vypovídá o skutečném riziku VTE za rok na jasně definovaný počet jedinců.

Některé rizikové faktory mají příčinu jak vrozenou, tak získanou, ev. neznámou. Sem lze zařadit např. hyper­homocysteinemii, vysokou aktivitu faktoru VIII (FVIII), přítomnost rezistence na aktivovaný protein C (APC-R) bez mutace FV Leiden.

Vrozené trombofilní stavy

Definice

Jak lze trombofilní stav tedy definovat? Přestože dosud neexistuje jediná mezinárodně uznávaná definice, trombofilii lze definovat jako stav, který má tendenci ke vzniku VTE a který může být geneticky podmíněn, může být získaný, či obojí. Na této definici se shodla skupina expertů WHO. Stanovení definice trombofilního stavu je významné pro stanovení indikačních kritérií pro vyšetření. To má jak medicínský, tak ekonomický význam.

Z historie

Z historického pohledu je zajímavé, že o vrozené pohotovosti ke krvácení se ví velmi dlouhou dobu, ale o vrozeném sklonu k VTE se dlouho nevědělo. První popis se objevil v roce 1965, kdy Egeberg [2] popsal kongenitální deficit antitrombinu III (AT). Tento zájem je dále akcelerován v 80. letech 20. století, Griffin et al [3] popsali kongenitální deficit proteinu C a Schwarz [4] s Compem [5] deficit proteinu S. Zásadním zlomem v zájmu o trombo­filní stavy byl v roce 1993 Dahlbäckův objev rezistence na aktivovaný protein C (APC-R) [6]. V roce 1994 Bertina z Leidenu zjistil, že za tuto rezistenci na aktivovaný protein C je zodpovědná mutace FV, označovaná dle místa objevu jako mutace Leidenská [7]. Poslední popsanou mutací, která predisponuje jedince k VTE, je mutace protrombinová – FII 20210a, popsaná v roce 1996 Poortem [8]. Ostatní vrozené trombofilní stavy jsou vzácnější.

Právě objevení těchto mutací spustilo vlnu poměrně robustního vyšetřování trombofilních stavů v 2. polovině 90. let minulého století. Vzhledem k vysoké prevalenci se poměrně brzy poznal jejich skutečný klinický význam, a to vedlo k redukci vyšetřování.

Doporučení pro testování trombofilních stavů

Jak je vidět, doporučení pro testování prodělalo a prodělává vývoj. Zvažuje se následující:

• koho vyšetřit:
  • zdali preventivně před rizikovou situací, např. před náhradou kyčelního kloubu (TEP), před nasazením kombinované hormonální antikoncepce, před graviditou aj
  • po prodělané VTE: vzhledem k věku, k okolnostem vzniku, k místu postižení
  • asymptomatické jedince s pozitivní rodinnou anamnézou VTE či již průkazem vrozeného trombofilního stavu
• kdy vyšetřit:
  • ihned před zahájením léčby
  • během léčby
  • po skončení léčby
• co vyšetřit

Z hlediska metodiky vyšetření, prevalence trombofilie, tíže trombofilie a nákladů na vyšetření se jednotlivé trombofilní stavy se navzájem liší:

• z hlediska klinické významnosti:
  • frekvencí výskytu v populaci – četné: mutace FV Leiden a mutace FII 20210a nebo méně četné: deficity přirozených inhibitorů koagulace: AT, proteinu C a S
  • svojí trombofilností, tedy mírou pohotovosti k rozvoji VTE a mírou rizika rekurence VTE; pro délku anti­koagulační terapie je důležitá znalost rizika rekurence VTE
• z hlediska etiopatogeneze
  • mutace FV Leiden a FII20210a jsou způsobeny bodovou mutací v genu a vedou k tzv. „získání funkce“
  • u inhibitorů serinových proteáz naopak dochází ke „ztrátě funkce“; jsou způsobeny desítkami různých genetických mutací

Dále se o jednotlivých trombofilních stavech zmíníme jen krátce, protož o nich bylo již mnoho popsáno i v našem písemnictví [9–11].

Jak již bylo uvedeno, doporučení o vyšetření podléhají vývoji. V 2. polovině 90. let minulého století a počátkem tohoto milénia jsme postupovali dle následujícího, tehdy doporučovaného postupu. Na trombofilní stav v plném rozsahu (mutace FV Leiden, mutace FII20210a, AT, PC, PS, antifosfolipidový syndrom) byli vyšetřeni všichni jedinci splňující následující kritéria:

• VTE pod 50 let věku (jak spontánní VTE, tak VTE v rizikové situaci)
• jedinci s rekurentními VTE příhodami
• jedinci s VTE v neobvyklé lokalizaci: v portální, slezinné, renální, dolní duté žíle apod
• jedinci s rekurentními záněty povrchových žil bez přítomnosti varixů
• jedinci s pozitivní rodinnou anamnézou výskytu VTE před 50. rokem věku – v každém případě se jednalo o objektivně prokázanou trombotickou příhodu (zobrazovací metodou)

Když jsme zhodnotili výsledky při tomto přístupu (bez posledního bodu), došli jsme k následujícím závěrům [19]. Ve skupině 325 jedinců s trombózou (125 mužů, 200 žen) průměrného věku 42 let v době vyšetření a průměrným věkem první VTE 33,5 let jsme došli k výsledkům, které jsou uvedeny v tab. 5.

Kombinovaný trombofilní stav se objevuje v 8,9 %, zejména FV Leiden + FII 20210a a FV Leiden + APS. Recidivující příhodu mělo 29,5 % jedinců.

Samozřejmě na samostatný článek by byla diskuse a úvaha o klinickém přínosu těchto výsledků a ekonomické zátěži.

Současná doporučení

Dnešní doporučení jsou velmi variabilní, od úplného ústupu, nicméně ale převládá snaha o vytipování jedinců, u kterých má testování klinický význam při ještě akceptovatelných nákladech. To ale není vůbec jednoduché, protože nelze očekávat žádné multicentrické studie, navíc také zvyky a náklady se v jednotlivých zemích značně liší.

Před vlastním testováním je nutno zvážit a vědět následující:

• jak výsledky změní strategii antikoagulační terapie
• vliv terapie a komorbidit na výsledky vyšetření
• vliv na pokrevní příbuzné
• přání jedince („ujištění o příčině VTE“ nebo naopak „strach“ z pozitivního výsledku)
• nejsou žádné indikace k preventivnímu vyšetřování vrozené trombofilie
• nutno vyšetřovat jen mutace, které mají jasně prokázaný vztah k VTE (ne např. mutaci MTHFR C677T aj [20,21]

V každém případě je nutno poučit:

• o výsledku vyšetření trombofilních stavů, vysvětlení příznaků žilního tromboembolizmu
• nosičky trombofilních stavů musí být informovány o riziku trombózy ve spojení s hormonální antikoncepcí (zejména kombinovanou), graviditou a substituční léčbou estrogeny [22]

Při hodnocení výsledků je nutná znalost následujících faktů

• termín odběru vzorků v časovém vztahu k výskytu VTE
• současná medikace (včetně ev. přetrvávání vlivu hormonální antikoncepce)
• metodika vyšetření

V případě funkčních vyšetření musíme počítat s tím, že k definitivnímu stanovení diagnózy vrozeného trombo­filního stavu bude nutno vyšetření zopakovat.

Redukce indikace k vyšetření je patrná již počátkem nového století [23] a zejména v práci Baglina z roku 2010 [24].

V současnosti lze najít mnoho doporučení [25–29] se závěrem o klesajícím významu vyšetření, nicméně se snahou vytipovat ty, kteří z toho budou mít využití. Na našem pracovišti se snažíme vyšetření také redukovat a zejména individualizovat, takže naše současná doporučení jsou následující:

• VTE < 45. rokem věku – spontánně, v rizikové situaci – NE
• recidivující VTE (1. VTE do 45–50 let věku) – individuálně
• familiární výskyt VTE s výskytem první příhody do 45 let věku – individuálně dle VTE
• žilní trombóza v neobvyklé lokalizaci (portální žíla, jaterní, CNS aj) – individuálně, včetně vyšetření JAK-2-kinázy a vyloučení PNH (paroxyzmální noční hemo­globinurie)
• recidivující povrchové flebitidy (> 5 příhod) – systém proteinu C, PS, PC, APC-R
• recidivují aborty: tři v I. trimestru APS, dva ve II. trimestru, porod mrtvého plodu (individuálně)

Z úplně recentních doporučení jsou zajímavá doporučení z Mayo Clinic [30] a publikace Connorse (schéma) [31]. Dle Pruthiho [30] platí následující:

• vyšetření trombofilního stavu není indikováno u:
  • záchytu v populaci
  • VTE v rizikové situaci
  • pacienta na antikoagulační terapii v terapeutické dávce
  • pacienta s arteriální trombózou
  • pacienta, u kterého je plánována dlouhodobá antikoagulační terapie
  • k upřesnění profylaxe ve vysoce rizikové situaci
• trombofilní testování je rozumné a vhodné u:
  • u jedinců s VTE < 50 let věku
  • VTE u prvních pokrevních příbuzných
  • rekurentní VTE

U koho hledat přítomnost vrozené trombofilie:

• trombóza do 50. roku věku, zejména v přítomnosti slabého rizikového faktoru (menší chirurgický výkon, hormonální antikoncepce, imobilizace) nebo u idiopatické VTE
• silně pozitivní rodinná anamnéza VTE (první pokrevní příbuzní s VTE v mladším věku – do 50. roku věku)
• rekurentní VTE příhody, zvláště v mladém věku

Při pečlivém prostudování je vidět, že doporučení se v určitých situacích neshodují, někdy jsou dokonce protichůdná.

K čemu vlastně je testování vzhledem k léčbě:

• léčba akutní VTE: NE
• sekundární prevence po prodělané VTE – délka trvání OAT?
• primární prevence příbuzných?

Záleží značně na osobním hodnocení a úhlu pohledu.

Pro testování svědčí:

• deficit AT – substituce v akutní fázi
• APS, mutace v homozygotní formě
• deficit PC, PS, AT
• zajištění rizikových situací pro příbuzné (profylaxe v šestinedělí)
• „lepší“ ohodnocení trombofilnosti

Proti testování svědčí:

• ne (DOACS)
• není cost benefitní
• - vychází se z RA
• stres a obavy pro klienta
• poskytnutí DNA

Jaké jsou nejčastější omyly u nás v České republice?

• vyšetření z preventivních důvodů (před nasazením hormonální antikoncepce aj)
• neselektivní vyšetřování
• vyšetřování mutací (např. MTHFR C677T aj), které prokazatelně nejsou trombofilní
• špatná interpretace výsledků (přeceňování významu průkazu trombofilního znaku, či uklidnění při jejich negativitě)

Shrnutí

V současnosti nelze dát jednoznačné doporučení kdo, kdy a na co by měl být testován. Také v jednotlivých zemích a odborných společnostech se doporučení liší. Záleží též na ceně vyšetření, která je v jednotlivých částech světa dost rozdílná. Testování se dnes doporučuje spíše individuálně, dle klinické situace se vybírají patřičné testy. Na prvním místě musí být vždy otázku přínosu pro nemocného, není potřeba za každou cenu získat výsledek mutace, která je velmi frekventní v populaci a s relativním rizikem VTE. To nemá vůbec žádný smysl. Na čem se doporučení shodují, je netestovat pacienty s VTE v rizikové situaci (až na výjimky). Stále platí, že není důkaz o tom, že by průkaz trombofilního stavu měl vliv na přežití či na riziko vzniku posttrombotického syndromu.

Závěr

Venózní tromboembolizmus představuje závažné onemocnění většinou multifaktoriální etiologie. Vrozené a získané trombofilní stavy jsou dobře identifikovatelnými rizikovými situacemi pro VTE. Testování na vrozené trombofilie má však smysl provádět jedině tehdy, pokud má vliv na strategii péče o nemocného či jeho první pokrevní příbuzné. Nelze přeceňovat význam jeho stanovení pro posouzení míry trombofilnosti jedince, protože stejně důležitá je znalost anamnézy a zhodnocení všech dalších rizikových faktorů pro VTE.

Proto bychom měli čím dále více testovat selektivně a individuálně, tedy méně často, než je tomu u nás dosud.

doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D.

 PetrDulicek@seznam.cz

IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 11. 12. 2017

Přijato po recenzi 17. 3. 2018