Budúcnosť farmakologickej liečby nealkoholovej steatoheptitídy z pohľadu kľúčových patofyziologických mechanizmov

Súhrn

Obezita dosahuje rozmery globálnej epidémie. Priamo prispieva k nárastu prevalencie systémových ochorení asociovaných s obezitou. Obezita a nadváha globálne spôsobia ročne 3,5 miliónov úmrtí [1]. Nealkoholová tuková choroba pečene sa stala najčastejším chronickým pečeňovým ochorením v rozvinutých krajinách a je považovaná za pečeňovú manifestáciu metabolického syndrómu. Rozsah a bremeno choroby stále rastie a dosahuje epidemické rozmery práve pre svoju úzku spojitosť s epidémiou obezity a diabetes mellitus 2. typu. Postihuje 30 % dospelej populácie [2]. Alarmujúci je nárast prevalencie u detí a mladistvých. V skupine pacientov s vysokým kardiometabolickým rizikom je prevalencia NAFLD významne vyššia. Prevalencia u obéznych pacientov dosahuje 75–92 %, prevalencia u diabetikov sa pohybuje medzi 60–70 % [3]. Významná časť pacientov s NAFLD bude trpieť progresívnou formou ochorenia – nealkoholovou steatohepatitídou (NASH), ktorá sa spája s rozvojom pokročilej pečeňovej fibrózy, cirhózy a jej komplikáciami. Rastúca prevalencia NASH v blízkej budúcnosti privedie do štádia pokročilej choroby pečene obrovskú kohortu našich pacientov. Ak sa nepodarí zvrátiť nepriaznivý epidemiologický trend, tak v nasledujúcej dekáde bude najčastejším dôvodom transplantácie pečene práve NASH. Neustále rastúci trend možno pozorovať v náraste počtu prípadov hepatocelulárneho karcinómu v kauzálnej súvislosti s NASH [4]. Liečba založená na ovplyvnení kľúčových patogenetických mechanizmov by mohla zmeniť individuálnu budúcnosť chorých, ale aj globálne bremeno vyplývajúce z NASH. Kľúčovú rolu v budúcnosti budú zohrávať nové molekuly s protizápalovým a antifibrotickým efektom.

Kľúčové slová:

cirhóza pečene – inzulínová rezistencia – metabolický syndróm – NASH

Úvod

Nealkoholová tuková choroba pečene predstavuje z globálneho pohľadu emergentný stav, nakoľko postihuje až tretinu dospelej populácie [2]. Je charakterizovaná zvýšenou akumuláciou tukov v pečeni, prevažne triacylglycerolov. Histologicky býva ľahko rozpoznaná pre makrovezikálny typ steatózy. Klinický priebeh choroby dovoľuje principiálne delenie na dva subtypy/fenotypy. Nealkoholová steatóza (non alcoholic fatty liver disease – NAFL) je prevádzaná steatózou pečene, prakticky bez zápalového postihnutia a fibrózy. Druhý subtyp je nealkoholová steatohepatitída (non alcolcoholic steato­hepatitis – NASH). NASH je sprevádzaná steatózou, ku ktorej sa pridáva poškodenie hepatocytov, balónovanie, inflamácia a fibrogenéza. Fibróza pri NASH môže byť v závislosti od štádia minimálna až pokročilá, keď NASH procesom fibrogenézy prejde do štádia cirhózy a následne jej komplikácií [5]. Diabetes mellitus a obezita sú spájané s NASH a predstavujú významný faktor progresie choroby. Sú spájané s cirhózou aj rozvojom hepatocelulárneho karcinómu (hepatocellular carcinoma – HCC).

NAFLD sa spája s obezitou a diabetes mellitus 2. typu. Kľúčovým patofyziologickým mechanizmom je inzulínová rezistencia [3]. Napriek tomu, že sa podarilo preniknúť hlboko do genetických a patofyziologických dejov spoločných pre metabolický syndróm, stále chýba prelomový objav alebo stratégia v zmysle účinnej prevencie. Definovaný fenotyp troch úderov: sedentárne správanie, nedostatočná fyzická aktivita a nevhodná strava naznačujú možnosti účinného ovplyvnenia režimovou liečbou.

Režimové opatrenia, fyzická aktivita, diéta

Za prvý krok v liečbe NASH treba považovať redukciu telesnej hmotnosti. Farmakologická liečba môže napomôcť poklesu, avšak jej aditívny benefit za horizontom poklesu váhy je nejasný [6]. Zmena životného štýlu, zanechanie sedentárneho spôsobu života, dostatočná fyzická aktivita a diétne opatrenia tvoria základnú triádu liečebných opatrení. Z klinických skúšaní je zrejmé, že pokles hmotnosti o 7 % prináša histologicky preukázateľné zmeny v stupni závažnosti NASH. 10% pokles telesnej hmotnosti sa spája s takmer univerzálnym účinkom na NASH. Jednak dochádza k vymiznutiu NASH v histologickom obraze a pozorovalo sa zlepšenie štádia fibrózy minimálne o jeden stupeň [7]. Významný pokles hmotnosti sa spája nielen so zlepšením histológie pri NAFLD, ale preukázateľne redukuje riziko diabetu a kardiovaskulárnych ochorení (schéma 1).

Farmakologická liečba

Vzhľadom na vysokú prevalenciu a stúpajúcu incidenciu NAFLD je absencia dostupnej a schválenej farmakoterapie zarážajúca. Hlavným pilierom liečby NAFLD je strata hmotnosti. Je však ťažké pokles hmotnosti dosiahnuť a ešte ťažšie ho udržať. Z toho vyplýva ešte naliehavejšia potreba efektívnej farmakoterapie. Nové poznatky a pochopenie patogenézy NAFLD mali za následok vývoj nových tried liekov a opätovné použitie súčasne dostupných liekov. Dominantný prístup sa zameriava na akumuláciu pečeňového tuku a výsledný metabolický stres s kaskádou inflamačných procesov a fibrogenézou.

Farmakologickú liečbu cielime aktuálne na pacientov s pokročilou pečeňovou chorobou a na skupinu rizikovú z pohľadu rýchlej progresie NASH. Podobne ako je tomu pri ostatných chorobách pečene, pokročilú NASH charakterizuje a definuje pokročilá fibróza či cirhóza. Ako zadefinovať „riziko rýchlej progresie“ je však diskutabilné a menej exaktné. Klinické štúdie na podklade bioptických nálezov a observačné klinické skúšania preukázali, že nekroinflamácia je najlepší prediktor progresie fibrózy [8]. NASH na rozdiel od jednoduchej steatózy predstavuje faktor rýchlej progresie [9]. Preukázanie balónovania hepatocytov, zápalový infiltrát, prítomnosť hoci miernej fibrózy (perisunusoidálnej, portálnej fibrózy), hlavne za prítomnosti klinických a genetických faktorov progresie, charakterizuje pacientov vo vysokom riziku [10]. Najvýznamnejšie klinické rizikové faktory fibrózy sú práve obezita, diabetes mellitus, mužské pohlavie a vek nad 50 rokov [8].

NASH, diabetes mellitus 2. typu, ateroskleróza zdielajú rovnaký biologický podklad. Typická je patologická akumulácia tuku, inflamácia a fibrogenéza v cieľových orgánoch. Preto väčšina úmrtí pacientov s NAFLD pripadá na kardiovaskulárne príhody v teréne systémového zápalového milieu [11]. Centrálnu úlohu zohráva obezita, metabolický syndróm s inzulínovou rezistenciou ako promótorom patologických dejov. Dnešné chápanie patofyziológie NASH vychádza z excesívnej akumulácie tukov a vzniku viscerálnej adipozity v teréne inzulínovej rezistencie. V jej dôsledku dochádza k odbrzdeniu lipo­lýzy a zvýšeniu prísunu voľných mastných kyselín do pečene [12]. Hyperglykémia a hyperinzulinémia vedú priamo v pečeni k poruche metabolizácie mastných kyselín, k inhibícii odbúravania lipidov β-oxidáciou. Chronický nadbytok mastných kyselín vyúsťuje do tvorby toxických derivátov, ktoré vytvárajú tlak na bunky pečene a dochádza k funkčnej poruche endoplazmatického retikula a mitochondrií. Početné tukové molekuly vedú k poškodeniu pečene cez mnohé metabolické cesty. Najdôležitejšie sa javia oxidačný stres, porucha mitochondrií, stres endoplazmatického retikula a apoptotické deje [13]. Patologické deje vedú k poškodeniu buniek pečene, následnej inflamácii, ktorej odpoveď býva „negatívne“ modulovaná hormonálnou aktivitou tukového tkaniva. V horizonte chronického priebehu vedú uvedené deje k rozvoju fibrózy.

Tieto patofyziologické deje sa javia ako relevantné z pohľadu mechanizmu účinku potenciálnej farmakoterapie. Lieky s potenciálom ovplyvnenia NASH možno schematicky rozdeliť na 2 široké skupiny. Prvú tvoria lieky ovplyvňujúce preexistujúce metabolické podmienky vedúce k perpetuácii NASH (skupina metabolických modulátorov). Druhú skupinu tvoria lieky zasahujúce patologické deje v pečeni (inflamácia, fibrogenéza). Niektoré molekuly v ideálnom prípade budú pozitívne zasahovať do oboch spomenutých skupín. Podľa mechanizmu účinku možno pomenovať 5 skupín:

prevencia nadmerného príjmu a ovplyvnenie utilizácie substrátov, lieky ovplyvňujúce hmotnosť (napr. PPAR, GLP1 augmentácia, blokáda kanabinoidných receptorov, TGR5, farnesoid X receptor – FXR)

• inzulínové senzitizéry
• antidiabetiká s antihyperglykemickým vlastnosťami
• protizápalovo pôsobiace „hepatiká“ (CCR 2/5 inhibícia, anti-TNF, IL17)
• protifibrotizujúco pôsobiace „hepatiká“ (LOXL2, CCR2/5 inhibícia, galectin inhibícia)

S množstvom potenciálnych cieľov a rastúcim počtom nových molekúl sa črtá kombinovaná a individualizovaná účinná liečba ušitá na mieru pacienta (schéma 2).

Agonisti farnesoid X receptora (FXR)

Aktuálne objavy viedli k rozpoznaniu úlohy žlčových kyselín (ŽK). ŽK predstavujú regulačné molekuly homeo­stázy a metabolizmu pečeňových buniek. Ich účinok je sprostredkovaný hormonálnym jadrovým receptorom. Aktuálne majú terapeutický potenciál dva systémy jadrových receptorov, farnesoid X receptor (FXR) a TGR5 [14]. Aktivácia FXR vedie primárne k redukcii syntézy žlčových kyselín z cholesterolu cez redukciu expresie génov, hlavne však potlačením/downreguláciou cytochrómu CYP7A1. Takto dochádza k poklesu množstva cirkulujúcich toxických žlčových kyselín a podpore cholerézy. Výsledkom je ochrana buniek pred akumuláciou toxických žlčových kyselín. Prvým agonistom FXR je obeticholová kyselina (OCA). OCA je syntetická žlčová kyselina s agonistickou aktivitou voči FXR [15]. Aktivácia FXR prináša so sebou široké metabolické účinky. Dochádza k poklesu hepatálnej produkcie glukózy, útlmu lipogenézy, zosilneniu β-oxidácie mastných kyselín a zlepšeniu periférnej inzulínovej senzitivity. Aktivácia FXR prináša so sebou aj protizápalový účinok a antifibrotický účinok pri NASH [16,17]. Liečba OCA viedla k predčasnému zastaveniu klinickej štúdie FLINT. Dôvodom bolo zlepšenie histologických parametrov v liečebnom ramene štúdie (OCA) oproti placebu (45 % vs 21 %). Primárny cieľ štúdie bol kompozitný, zlepšenie NAS (Non-Alcoholic fatty liver disease Score) bez zhoršenia fibrózy. V štúdii liečba OCA viedla k zlepšeniu histologických parametrov vrátane fibrózy pri NASH. Napriek tomu, že uvedená štúdia necielila na fibrózu, v liečebnom ramene došlo k významnej redukcii skóre fibrózy (35 % vs 19 %). Redukcia fibrózy bola pozorovaná nezávisle na štádiu fibrózy pred začatím liečby [18]. Vzhľadom na pomerne malý počet účastníkov štúdie bude potrebné uvedené tvrdenia potvrdiť. Nepriaznivo vyznievajú nežiadúce účinky OCA v zmysle pruritu a zvýšenia LDL-cholesterolu. Pruritus sa vyskytol u 23 % liečených pacientov. Liečbu z dôvodu pruritu bolo nutné vysadiť u 1 pacienta. Zvýšenie LDL-chole­sterolu vznikne krátko po zahájení liečby OCA, dosiahne plateau počas užívania a po ukončení poklesne. Statín podávaný súčasne s OCA dokáže uvedenú eleváciu LDL mitigovať. Je potrebné preskúmať účinok OCA na alteráciu lipidogramu a jej klinické dôsledky na kardiovaskulárne riziko. Štúdie na hlodavcoch preukázali efekt FXR na spomalenie procesu aterosklerózy a endeteliálny zápal. Dnes nie je jasné, či OCA bude mať efekt a vplyv na cirhózu. FXR agonisti redukujú bakteriálnu translokáciu a normalizujú signalizáciu endotoxin – TLR4 [19]. Experimentálne dáta preukázali potenciál FXR agonistov na redukciu intrahepatálnej vaskulárnej rezistencie a pozitívny efekt na zlepšenie aktivity hepatálnej e-NOS [20]. Oba tieto efekty by mohli v konečnom dôsledku pozitívne ovplyvniť vývoj komplikácií cirhózy vyplývajúcich z portálnej hypertenzie.

PPRAα/δ-agonisti a elafibranor

Inovatívny inzulínový senzitizér elafibranor je duálny agonista PPRA α/δ. PPRA sú nukleárne receptory aktivované mastnými kyselinami, ktoré majú široké spektrum fyziologických účinkov. PPRA δ vykazuje metabolický regulačný efekt ovplyvňujúci β-oxidáciu mastných kyselín, ihibíciu pečeňovej lipogenézy a redukciu pečeňovej tvorby glukózy [21]. Nemenej významný je protizápalový efekt PPRA δ aktivácie v pečeni [22]. PPRA α je hlavný regulátor metabolizácie mastných kyselín cestou mitochondriálnej β-oxidácie. Má taktiež protizápalový efekt, redukuje expresiu prozápalových génov indukovanú NF-κB, redukciu expresie génov akútneho zápalu indukovanú IL6 [23]. Táto priaznivá kombinácia účinkov môže mať vplyv na viaceré patologické procesy v patogenéze NASH. Experimentálne dáta preukázali pozitívny vplyv skúšaného produktu GFT505 na NASH, redukciu steatózy, zápalu a expresiu prozápalových génov. Pozitívny antifibrotický efekt bol nezávislý na metabolických abnormalitách a inzulínovej rezistencii [24]. Elafibranor moduluje PPRA odpoveď, preferenčne cez PPRA α. Podlieha enterohepatálnemu obehu a účinkuje preferenčne v pečeni [24]. U pacientov s metabolickým syndrómom, obezitou, inzulínovou rezistenciou GFT505 preukázateľne zlepšuje periférnu a hepatálnu inzulínovú senzitivitu, dyslipidémiu, hepatálne testy a zápalovú aktivitu [25]. V medzinárodnej randomizovanej klinickej štúdii GOLDEN505 bolo 274 pacientov s NASH [26]. Pacienti boli randomizovaní do 3 ramien, v prvom brali počas jedného roka elafibranor v dávke 80 mg/deň, v druhom 120 mg/deň a v ramene treťom placebo. Nižšia dávka nepreukázala zmeny v histológii. Pri vyššej dávke však došlo k štatisticky významnej odpovedi v zmysle rezolúcie NASH bez zhoršenia fibrózy. Počas ročného intervalu však neprišlo k štatisticky významnej redukcii fibrózy [27]. Na rozdiel od nonresponderov však v podskupine pacientov s úpravou/rezolúciou NASH došlo k zlepšeniu fibrózy. Preukázal sa predpokladaný efekt elafibranoru na zlepšenie parametrov lipidového spektra, homeo­stázu glukózy, inzulínovej senzitivity a redukciu markerov systémového zápalu. Liečba bola dobre tolerovaná. U malého množstva pacientov došlo podobne ako pri fibrátoch k zvýšeniu kreatinínu. Nárast bol však miernejší a zmeny boli reverzibilné s bezprostrednou úpravou po prerušení liečby.

Inzulínové senzitizéry

Nie je zrejme prekvapením, že veľké nádeje v liečbe NASH sa sústredili práve na skupinu liečiv zvaných inzulínové senzitizéry. Inzulínová rezistencia je pri NASH hnacou silou choroby. Spôsobuje excesívnu akumuláciu lipidov v pečeni, hrá kľúčovú úlohu v perpetuácii steatohepatítídy a pri progresii fibrózy. Hlavným zdrojom voľných mastných kyselín smerujúcich do pečene je práve inzulín rezistentné tukové tkanivo. Glitazóny majú za sebou najväčšie množstvo klinických štúdií, dôkazov a aj patogenetický substrát, o ktorý sa opierame v ich používaní. V konečnom dôsledku redukujú ukladanie tukov v orgánoch iných ako v tukovom tkanive. Vedú k zlepšeniu citlivosti na inzulín zvýšením produkcie adiponektínu, ktorý pôsobí senzibilizujúco na inzulín a antisteatogénne na tkanivá. Adiponektín vedie k zvýšeniu β-oxidácie mastných kyselín v pečeni a svaloch [28]. Pioglitazón je najlepšie preskúmaným liekom tejto skupiny. V štúdii PIVENS sa porovnával efekt pioglitazónu voči vitamínu E a placebu počas 2 rokov u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Pioglitazón preukázateľne zlepšil histológiu (okrem ovplyvnenia fibrózy). K vymiznutiu steatohepatitídy došlo častejšie v porovnaní s placebom. Pozoroval sa pozitívny vplyv na aktivitu transamináz a zlepšenie inzulínovej senzitivity [29].

Metformín je biguanid používaný v liečbe diabetes mellitus 2. typu. Redukuje hepatálnu produkciu glukózy a zvyšuje periférnu utilizáciu glukózy. Nemá však svoje miesto v liečbe NASH, jeho použitie nemá zásadný vplyv na histologické zmeny pri NASH [30]. Vysvetľuje sa to chýbajúcim antisteatogénnym efektom metformínu a absenciou vplyvu na adiponektín. Existujú limitované dáta podporujúce antitumorigénny efekt metformínu na vznik HCC [31].

Chemokíny a cenicriviroc

Chemokíny a chemotaktické cytokíny zohrávajú dôležitú regulačnú úlohu v mieste poškodenia tkaniva, zápalu, fibrogenézy. Chemokíny a ich receptorový systém tvoria rozsiahlu sieť ligandov a receptorov. Niektoré receptory môžu viazať rozličné cytokíny, avšak v konečnom dôsledku ich efekt vedie k perpetuácii zápalových a fibrotických zmien [32]. CCR2 a CCR5 sú dôležité pri vzniku a promócii inflamácie a fibrogenéze v pečeni a tukovom tkanive [31–33]. Cenicrivirok je selektívny inhibítor CCS2 a CCS5. Blokuje väzbu MCP1 (mono­cyte chemoattractant protein 1) na CCR2 a RANTES (MIP1α a MIP1β – macrophage inflammatory potein) na CCR5. Cenicriviroc znižuje aktiváciu, migráciu a infiltráciu poškodenej pečene prozápalovými monocytmi prevažne cestou inhibície CCR2 receptorov. Antagonizmus CCR2 a CCR5 pri poškodení a zápale parenchýmu pečene vedie k prerušeniu a zníženiu aktivity signalizačných dráh, s následným znížením aktivity a migrácie Kupfferových buniek a hviezdicových buniek. V dôsledku tohto účinku dochádza k redukcii fibrogenézy [33]. Efekt cenicriviroku bol preukázaný nielen pri modeloch poškodenia v rámci NASH, ale aj v rámci nonNASH etiológie. Efekt preukázal nielen pri procese fibrogenézy v pečeni, ale aj pri poškodení obličky. Realizované štúdie na malom počte pacientov zatiaľ nepreukázali významné bezpečnostné riziko. Aktuálne beží veľká klinická štúdia 2. fázy (CENTAUR). Ide o štúdiu, ktorá porovnáva efekt cenicrivirocu vs placebo počas 2 rokov v liečbe pacientov s fibritizujúcou NASH, ev. NASH s vysokým rizikom progresie [34]. Priebežné výsledky po roku liečby preukázali, že pacienti liečení cenicrivirocom majú častejšie regresiu fibrózy proti placebovej skupine. Očakávané výsledky po 2. roku liečby budú dôležité a smerodajné pre potenciálne použitie v indikácii NASH a fibrózy.

Konjugáty mastných a žlčových kyselín

Aramchol je prvá molekula v tejto skupine. Ide o malú syntetickú molekulu vytvorenú konjugáciou prirodzených komponentov. Konjugáciou mastnej kyseliny a žlčovej kyseliny (kyselina cholová) cez amidovú väzbu vznikla molekula s primárnym cieľom použitia v indikácii liečby žlčových kameňov. Nasýtená mastná kyselina má potenciál solubilizácie cholesterolu, žlčová kyselina umožňuje vylučovanie žlčou a enterohepatálny obeh. Experimenty na zvieratách však preukázali efekt na redukciu obsahu tuku v pečeni oveľa skôr, ako došlo k disolúcii žlčových kameňov [35]. Antisteatogénny efekt je zrejme spôsobený inhibíciou stearoyl-CoA-desaturázy-1 (SCD1) [36]. Uvedený efekt spôsobuje pokles tvorby a zásob mononenasýtených mastných kyselín a triacylglycerolu. Aramchol pôsobí aktivačne na ABCA1 transportér, ktorý je univerzálnou pumpou efluxu cholesterolu [37]. Pri experimentoch na zvieracích modeloch pôsobí antiaterogénne. Na rozdiel od ostatných molekúl v tejto skupine, aramchol postradá vážne nežiadúce účinky vyplývajúce z inhibície SCD1. Systémová inhibícia viedla u zvierat k poškodeniu zraku a vážnemu poškodeniu kože [38]. Aramchol však tieto nežiadúce efekty nemá, dôvodom môže byť izolované pôsobenie v pečeni alebo neúplná inhibícia SCD1. V doposiaľ realizovaných klinických skúšaniach sa nepotvrdili bezpečnostné obavy. V štúdiách 2 fázy sa preukázala redukcia obsahu tuku kvantifikovaná MR spektroskopicky. Pozorovaný bol priaznivý vplyv na zvýšenie sérového adiponektínu a zlepšenie dysfunkcie endotelu [39,40]. Aktuálne beží druhá fáza veľkej klinickej štúdie, pri ktorej sa MR spektroskopicky kvantifikuje obsah tuku v pečeni u pacientov s histologicky potvrdenou NASH. Hlavným cieľom štúdie je redukcia obsahu tuku v pečeni (MRS) a zlepšenie histológie.

Mimetiká inkretínu a liraglutid

Z existujúcich liekov na cukrovku sa veľké nádeje v zmysle zvrátenia NASH vkladali do inkretínových mimetík. Mechanizmom účinku sú to syntetické dlho pôsobiace molekuly s agonizmom GLP1R (glucagon-like-peptid-1 receptor). GLP1 je peptidická molekula tvorená v tenkom čreve a proximálnom kolone L-bunkami. Pôsobí stimulačne na inzulínovu produkciu B-bunkami a inhibične na tvorbu a sekréciu glukagónu. Ovplyvňuje pocit sýtosti a spomaluje evakuáciu žalúdka [41]. GLP1 receptor v pečeni je prostredníkom k zlepšeniu hepatálnej inzulínovej senzitivity [42]. Väzbou ligandu na GLP1 receptor v hepatocyte dochádza k expresii génov PPRA α a γ. Metabolické štúdie preukázali pri NAFLD pokles hepatálnej lipogenézy, pokles lipolýzy v tukovom tkanive a pokles hepatálnej tvorby glukózy po podaní liraglutidu [43]. Liraglutid je pre indukciu poklesu hmotnosti indikovaný v liečbe diabetes mellitus 2. typu pri obezite a komorbiditách. Niektoré pozitívne efekty molekúl z tejto skupiny budú zrejme nezávislé na poklese hmotnosti. Podanie exenatidu zlepší hepatálnu a periférnu inzulínovú senzitivitu bezprostredne, skôr ako sa dostaví pokles váhy. Údaje z registračných štúdií liraglutidu preukázali pokles aktivity hepatálnych enzýmov. V CT obraze došlo k zmierneniu steatózy [44]. Štúdia z Británie randomizovala 52 pacientov s NASH, v dvoch ramenách boli pacienti liečení liraglutidom a placebom počas 1 roka. V ramene s liraglutidom bola pozorovaná častejšie rezolúcia NASH oproti skupine placebovej (39 % vs 9 %). Taktiež bola zjavná a menej častá progresia fibrózy [45].

Látky pôsobiace antifibroticky, simtuzumab a inhibítory galektínu 3

Progresívna fibrogenéza sa odráža v riziku vzniku komplikácií. Štádium fibrózy nezávisle od ďalších histologických charakteristík choroby je najrelevantnejším prediktorom hepatálnej a celkovej mortality. Prítomnosť fibrózy identifikuje a označuje rizikovú skupinu pacientov, ktorá vyžaduje intenzívnu snahu s cieľom dosiahnutia primeranej telesnej hmotnosti, metabolickej kontroly a eventuálne regresie fibrózy s cieľom redukcie rizika vzniku pečeňových a kardiovaskulárnych komplikácií a rizika vzniku neoplázií vrátane hepatocelulárneho karcinómu. Terapeutickým cieľom antifibroticky pôsobiacich molekúl je spomalenie alebo zvrátenie pečeňovej fibrogenézy a oddialenie vzniku cirhózy. Perspektívne sa jedná o kľúčovú skupinu liekov. Skupina LOXL (lysil oxidase/lysil oxidase like) pozostáva zo skupiny enzýmov exprimovaných a secernovaných bunkami aktívnymi v procese fibrogenézy. Sú aktívne v procese oxidatívnej deaminácie pri vzniku prekurzorov kolagénu a elestínu [46]. Konkrétne expresia LOXL2 je v hepatocytoch zvýšená pri fibrogenéze v rámci širokého spektra chorôb pečene a koreluje s depozíciou kolagénu. V experimente sa spájal blokujúci účinok inhibičnej monoklonálnej protilátky na LOXL2 s regresiou fibrózy v pečeni a pľúcach [47]. Simtuzumab je humanizovaná monoklonálna IgG4 protilátka s dlhým biologickým polčasom (10–20 dní), vhodná na parenterálne podanie. Aktuálne bežia 2 klinické štúdie s cieľom preukázania redukcie fibrózy mikromorfometricky a vplyvu na portálnu hypertenziu (hepatic venous pressure gradient – HVPG). Aktuálne dostupné výsledky však neposkytujú presvedčivé výsledky v uvedených cieľoch [48]. Galektíny sú skupinou proteínov viažucou galaktózové zvyšky na glykoproteínoch komponentov extracelulárnej matrix (kolagén, elastín, laminin, fibronektín, integrín). Preuká­zateľne sa viažu aj na povrchové štruktúry a proteíny ako napr. CD4, CD8, TGFβ receptor. Konkrétne galektín 3 regulujúci mnohé fyziologické procesy vrátane adhézie, migrácie, imunitnej funkcie a zápalovej aktivácie makrofágov je vo zvýšenej forme exprimovaný pri hepatálnej fibróze [49]. Prebiehajú experimenty s GR-MD-02, komplexným polysacharidovým polymérom. Farmakologicky sa jedná o inhibítor galektínu 3, s cieľom redukcie fibrogenézy, regresie fibrózy s následným poklesom portálneho pretlaku. Antifibrotický efekt bol preukázaný experimentálne pri NASH modeloch na diabetických myšiach. GR-MD-02 preukázal aj významný protizápalový účinok v zmysle zlepšenia balónovania hepatocytov, poklesu lobulárnej inflamácie a redukcie množstva tuku v hepatocytoch. Tento efekt je pravdepodobne spôsobený efektom na iNOS a na expresiu zápalových molekúl prozápalovo aktivovaných makrofágov [50]. Aktuálne prebiehajú klinické skúšania vo včasnej fáze zamerané na bezpečnosť a s cieľom určenia dávky GR-MD-02 [51]. Jedná sa o sľubný terapeutický cieľ s dvojakým účinkom na zápal a fibrózu nielen pri NASH.

Záver

NAFLD/NASH je najčastejšou chronickou pečeňovou chorobou. Predstavuje v západnom svete asi 60 % všetkých ochorení pečene. Epidémia NAFLD kopíruje nárast prevalencie diabezity. Spája sa so zvýšením morbidity a mortality nielen pečeňovej. Veľkú proporciu zastáva kardiovaskulárna a nádorová mortalita. NAFLD je charakterizovaná zvýšeným množstvom intrahepatálneho tuku. Zjednodušene sa vyskytuje v dvoch formách. Prvou je NAFL (nealkoholová steatóza) a druhou je progresívne sa správajúca NASH (nealkoholová steato­hepatitída). NASH na rozdiel od NAFLD predstavuje podskupinu nielen so zvýšeným rizikom progresie fibrózy, cirhózy či vzniku HCC, ale aj zvýšenie incidencie kardiovaskulárnych príhod. Kľúčovú úlohu v liečbe zohráva modifikácia životného štýlu a diétne opatrenia. Aktuálne nie je dostupná žiadna špecifická liečba s indikáciou NAFLD/NASH. V klinickom skúšaní sa aktuálne nádejne javia viaceré molekuly, ktoré zasahujú do kľúčových patogenetických procesov v rámci prirodzeného vývoja choroby. Najväčšie nádeje sú vkladané do liečiv, ktoré budú mať protizápalový a protifibrotický efekt. Očakáva sa od nich ovplyvnenie nekroinflamačných dejov, regresia fibrózy a pokles pečeňovej mortality. Efekt na kardiometabolické riziko a kardiovaskulárnu mortalitu však odhadnúť nie je možné a túto paradigmu bude potrebné pri dostupnosti nových molekúl overiť.

MUDr. Marek Rác

marek.rac@me.com

Interná klinika, hepatologická ambulancia, FN Nitra, Slovenská republika

www.fnnitra.sk

Doručeno do redakce 22. 1. 2018

Přijato po recenzi 27. 2. 2018