EMPEROR reduced – empagliflozin u nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí

Súhrn

Diabetes mellitus 2. typu je často přítomen u nemocných se srdečním selháním a je spojen s vysokou morbiditou a mortalitou. V posledních letech byly zaznamenány významné pokroky v léčbě diabetes mellitus 2. typu (T2DM) s několika antidiabetiky s neutrálním či dokonce pozitivním kardiovaskulárním efektem, jako např. sodium -glucose co -transportery typu 2 inhibitory (SGLT-2). Position paper Evropské kardiologické společnosti/Asociace srdečního selhání byl publikován v říjnu 2019 a v červnu 2020.

Na Evropském kardiologickém sjezdu v září 2020 byly prezentovány výsledky studie EMPEROR reduced. Jednalo se o studii fáze III, kdy bylo randomizováno 3730 nemocných NYHA II, III a IV s ejekční frakcí pod 40 %, aby dostali empagliflozin 10 mg denně nebo placebo k jejich doporučené medikaci.

Průměrná doba sledování byla 16 měsíců a po tuto dobu byl primární cíl (kardiovaskulární mortalita a hospitalizace pro srdeční selhání) u 361 nemocných z 1863 (19,4 %) na empagliflozinu a u 462 z 1 867 nemocných (24,7 %) na placebu (p < 0,001). Efekt empagliflozinu na primární cíl byl stejný u nemocných s i bez diabetes mellitus a u nemocných léčených či neléčených sacubitril valsartanem. Především byl empagliflozinem snížen počet hospitalizací (p < 0,001). Snížení glomerulární filtrace bylo taktéž nižší na empagliflozinu než na placebu (–0,2 ml/min/1,73 m2 /rok vs. –2,3 ml/min/1,73 m2 /rok), p < 0,001 a byl doprovázen menším počtem nežádoucích renálních příhod.

Klíčová slova:

SGLT2inhibitory – empagliflozín – srdeční selhání.

Úvod

S prodlužujícím se věkem narůstá prevalence chronického srdečního selhání. Podle nedávného stanoviska Evropské kardiologické společnosti je prevalence chronického srdečního selhání v dospělé populaci 11,8 %, což je asi pětinásobek dříve udávaných hodnot a podílí se na tom pravděpodobně zavedení pojmu srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (5, 6, 7). Následkem zvyšující se proporce obezity v populaci stoupá rovněž i výskyt diabetes mellitus. Koexistence srdečního selhání s nízkou či zachovanou ejekční frakcí a diabetes mellitus je poměrně vysoká (8, 9, 10). Výskyt diabetes mellitus 2. typu u nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí se dle islandské studie pohyboval kolem 12 % již na začátku 21. století a tento výskyt rapidně narostl s definicí srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí. V klinických studiích byl výskyt diabetes mellitus u nemocných se srdečním selháním ještě vyšší (Tab. 1).

Ve studiích s akutním srdečním selháním byl výskyt diabetes mellitus ještě vyšší, např. ve studii TRUE‑AHF 39 %, ve studii ASCEND‑HF 42,6 % či ve studii RELAX‑AHF 47 %. Možná je toto způsobeno i tím, že studie s akutním srdečním selháním jsou z posledních 5 let, zatímco studie s chronickým srdečním selháním jsou s vyjímkou studie PARADIGM‑HF z konce minulého století.

U nemocných s diabetes mellitus a kardiovaskulárním rizikem SGLT2 inhibitory snižují riziko hospitalizací pro srdeční selhání a závažné nežádoucí renální příhody, což je efekt, který není pozorován u jiných perorálních antidiabetik. Ve velkých klinických studiích snižovaly SGLT2 inhibitory riziko hospitalizací pro srdeční selhání o 30–35 %, a to především u nemocných s ejekční frakcí pod 30 % (1, 2). Kromě toho snižují riziko nežádoucích renálních příhod, včetně renálních transplantací (1, 3). Tento účinek není vysvětlitelný snížením glykemie, protože jiná antidiabetika snižují glykemii dokonce více (4).

Metodika

Emperor reduced byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (4, 9).

Pacienti a sledování

Zařazováni byli muži i ženy starší 18 let s chronickým srdečním selháním NYHA II, III a IV a s ejekční frakcí levé komory < 40%. Pacienti měli mít maximální léčbu srdečního selhání, tedy diuretika, ACE inhibitory, sartany nebo sacubitril/valsartan, betablokátory, blokátory mineralkortikoidních receptorů, a pokud bylo indikováno, i přístrojovouc léčbu (defibrilátory či kardiostimulátory). Cílem bylo zařadit maximální počet pacientů s ejekční frakcí < 30 %.

Screening trval 4–28 dní, a pokud nemocní splňovali vstupní kritéria, byli randomizováni na placebo nebo empagliflozin 10 mg denně. Pacienti byli pravidelně sledováni s posouzením NYHA klasifikace, Kansaského dotazníku (KCCQ) a nežádoucích účinků. Kromě vitálních funkcí byli pravidelně sledovány některé biomarkery jako glykovaný hemoglobin, natriuretické peptidy a renální funkce. Glomerulární filtrace byla měřena i 30 dní po ukončení studie.

Cílem studie byla doba k první příhodě definované jako kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání.

Studie byla definována, že bude ukončena po dosažení 841 primárních cílů. Předpokládal se 15% roční výskyt primárního cíle, proto protokol plánoval dobu sledování 18 měsíců při zařazení 2 800–4 000 nemocných.

Výsledky

Nemocní byli zařazováni od 25. 4. 2017 do 8. 11. 2019 v 565 centrech ve 20 zemích. Vstupní charakteristika nemocných se nelišila (Tab. 2). Polovina nemocných měla anamnézu diabetes mellitus, 73 % mělo ejekční frakci < 30 %, 79 % mělo NTproBNP > 1000 pg/ml a 48 % mělo eGFR <60 ml/min/1,73 m2 a téměř 20 % užívalo sacubitril valsartan.

Studie byla ukončena pro úmrtí, nežádoucí účinky, nebo na přání pacienta u 482 nemocných užívajících empagliflozin a 511 užívajících placebo. U 21 (0,6 %) nemocných nebyl znám jejich stav při ukončení studie. Průměrná doba sledování byla 16 měsíců.

Výsledky

Primární kompozitní cíl úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání byl u 361 nemocných (19,4 %) na empagliflozinu a u 462 nemocných (24,7 %) na placebu (p < 0,001) (Obr. 1).

Počet pacientů léčených empagliflozinem potřebných na zabránění jedné příhody z primárního cíle byl 19.

Účinek empagliflozinu byl podobný ve všech předdefinovaných podskupinách, včetně nemocných s i bez diabetes mellitus. Lehce vyšší byl u nemocných s ejekční frakcí 30 % a méně. Nebyl rozdíl mezi nemocnými léčenými a neléčenými sacubitril valsartanem.

Empagliflozin byl účinný i ve dvou předdefinovaných sekundárních cílech. Počet hospitalizací pro srdeční selhání byl statisticky významně nižší (p < 0,001) (Obr. 2) a pokles glomerulární filtrace byl menší po empagliflozinu (p < 0,001) (Obr. 3). Pozitivní účinek byl pozorován i na kvalitu života a na celkový počet hospitalizací. Nebyl rozdíl ve výskytu nového diabetes mellitus. Celkem 249 (13,4%) nemocných ve skupině empagliflozinu a 266 (14,2 %) v placebové skupině zemřelo (NS).

Diskuze

Léčba empagliflozinem snížila primární cíl o 25 %, což bylo dáno především snížením hospitalizací pro srdeční selhání, které byly sníženy o 31 %. Toto bylo pozorováno u nemocných s i bez léčby sacubitril valsartanem a u nemocných s i bez diabetes mellitus. Kromě toho empagliflozin snížil celkový počet hospitalizací a měl účinek na zpomalení zhoršování renálních funkcí. Tyto výsledky jsou plně srovnatelné s podobnou studií s dapagliflozinem publikovanou před rokem – studie DAPA‑HF (5). Studie EMPEROR reduced zařadila ale těžší pacienty než studie DAPA HF, především s významně nižší ejekční frakcí levé komory, čemuž odpovídá i to, že primární cíl byl o 40 % vyšší ve studii s empagliflozinem. Tato studie ukazuje i na to, že nemocní s výrazně nižší ejekční frakcí budou mít pravděpodobně větší prospěch z léčby SGLT2 inhibitory. Prospěch z léčby je především ve snížení hospitalizací pro srdeční selhání. Snížení celkové mortality ve studii s empagliflozinem bylo 8 %, ve studii s dapagliflozinem 18 %.

Důležitá je i informace, že empagliflozin snížil počet nemocných se zhoršením renálních funkcí. V subanalýze snížení renálních funkcí bylo pozorováno jen u placebové skupiny, nikoliv u empagliflozinové. Toto odpovídá efektu SGLT2 inhibitorů u nemocných s diabetes mellitus ale bez srdečního selhání. Tento pozitivní efekt nebyl snížen nežádoucími účinky, i když uroinfekce byly mírně častější v empagliflozinové skupině. Nelišil se výskyt hypoglykemií, amputací dolních končetin ani zlomenin nohou. Nebyl pozorován pokles krevního tlaku, bylo pozorováno mírné snížení natriuretických peptidů a hmotnosti. V roce 2021 by měla být ukončena a prezentována podobná studie s empagliflozinem, tentokrát ale u nemocných se zachovanou ejekční frakcí – studie EMPEROR PRESERVED.

Závěr

Empagliflozin významně snížil kombinovaný primární cíl hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortalitu. Dále zabránil zhoršení renálních funkcí u pacientů se srdečním selháním a nízkou ejekční frakcí. Tyto výsledky podporují zavedení SGLT2 inhibitorů do klinické praxe u nemocných se srdečním selháním. Na základě výsledků studií DAPA HF a EMPEROR REDUCED se předpokládá změna indikace SGLT2 inhibitorů u nemocných se srdečním selháním na IA – tedy jsou vždy indikovány a je to potvrzeno 2 velkými mortalitními studiemi.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC,

jindrich.spinar@fnusa.com

Interní kardio-angiologická klinika,

FN USA,

Pekařská 53,

656 91 Brno

Cit. zkr: Vnitř Lék 2021; 67(1): 43–47

Článek přijat redakcí: 3. 12. 2020

Článek přijat po recenzích: 6. 1. 2021