Rubinstein-Taybi syndrom nebo-li syndrom širokých palců

Súhrn

Rubinstein-Taybi syndrom (syndrom širokých palců) je vzácné kongenitální onemocnění s četností 1:125 000 živě narozených dětí. Je charakterizován mnohočetnými malformacemi zahrnujícími růstovou a psychomotorickou retardaci. V současné době je v literatuře popsáno přes 1000 případů. Práce se převážně zaměřuje na popis symptomů, které se vyskytují u zmíněného postižení a slouží jako hlavní diagnostické znaky. U tohoto syndromu byla také prokázána asociace s mutacemi v genech pro CBP a p300. Velká část je proto věnována etiologii, kde je kladen velký důraz na genetickou podstatu onemocnění. Možnosti diagnostiky jsou zmíněny na konci práce.

Klíčová slova:
syndrom širokých palců, CBP, mentální retardace, kongenitální vady.

Rubinstein-Taybi syndrom (RSTS), nebo-li též syndrom širokých palců (broad thumb-hallux syndrome) (OMIM #180849) je vzácné kongenitální onemocnění charakterizované mnohočetnými malformacemi, zahrnujícími růstovou a psychomotorickou retardaci, opoždění kostního věku, mikrocefalii s déle otevřenou velkou fontanelou, nápadnou facies, charakteristické rozšíření palců či kryptorchismus u chlapců (1, 2). Podle WHO je toto onemocnění zařazeno do kategorie „Kongenitální malformační syndromy zahrnující převážně končetiny“ – Q87.2 (WHO, ICD-10 Guide for mental retardation, 1996). RSTS byl poprvé popsán v roce 1963 Rubinsteinem a Taybim u pěti chlapců a dvou dívek (1). První případ byl však zdokumentovaný již v roce 1957, kdy ho popsal Michail et al. (3). V porovnání s jinými onemocněními s kognitivní dysfunkcí (např. Downovým syndromem) je RSTS poměrně vzácný, prevalence je odhadnuta 1 na 125 000 živě narozených, přičemž výskyt u institucionalizovaných pacientů s mentální retardací je 1 na 300 případů (2, 4). V současné době je v literatuře popsáno přes 1000 pacientů s RSTS.

Fyziognomické znaky

Hlavní znaky sloužící k diagnóze RSTS, se nacházejí na obličeji a končetinách (5).

Faciální znaky

Vzhled obličeje je pro toto onemocnění charakteristický. Mezi významné diagnostické rysy patří prominující čelo, kde se často vyskytuje naevus flammeus, vysoce klenuté obočí, dlouhé řasy, antimongoloidní směr očních štěrbin, zřejmý hypertelorismus, široký kořen nosu, nápadný zobákovitý nos s přepážkou výrazně zasahující pod chřípí, mírná mikrognacie, nepřirozeně umístěné uši s dysplastickým vinutím a v neposlední řadě grimasní nebo neobvyklý úsměv s téměř zavřenýma očima (5, 6). Tyto znaky mají tendenci se v průběhu života měnit. U novorozenců jsou téměř nepozorovatelné, avšak už během mladšího školního věku se projevují charakteristické znaky (7). Jedná se především o typický směr očních štěrbin a tvaru nosu, který vytváří charakteristický vzhled obličeje.

Velmi užitečným diagnostickým znakem je „talon cusp“ – v překladu orlí dráp, který se vyskytuje výhradně na řezácích. Tato deformace může mít podíl na obrušování zubů a odhalit tak dřeň. Nálezem tohoto znaku může být potvrzena diagnóza RSTS i u pacientů s částečnými znaky, jelikož se zřídka objevuje u jiných jedinců. V praxi se častěji užívá termín dens evaginatus, jenž vyjadřuje stejný znak, ale většinou se jedná o zuby třenové. Je poměrně často zastoupen v asijské populaci (5, 6).

Dalším významným znakem je vysoce klenuté palatum (gotické patro) (5, 6). V některých případech, jsou-li deformity patra závažné, je nutno provést ortodontickou úpravu patra a horní čelisti, aby se vytvořil dostatečný prostor pro správnou funkci jazyka (8).

Oční vady

Oční vady jsou mezi pacienty s RSTS poměrně často zastoupené. Ve světové literatuře bylo popsáno 117 pacientů z 207 (56,5 %), kteří měli zjištěnou oční abnormalitu (9). Van Gendren et al. (9) však zaznamenali daleko vyšší hodnoty; 78 % jejich pacientů trpělo abnormalitami retiny.

V literatuře jsou nejčastěji zmiňované koloboma (33,3 %), vrozený glaukom (26,5 %), abnormality rohovky (19,7 %), problémy se slznými kanálky (17,9 %) nebo katarakta (12,8 %). Při studii na menší skupině pacientů byl nalezen strabismus u 67 % jedinců. Z refrakčních vad se nejčastěji objevuje těžká myopie (větší než -6 dioptrií) (9,4 %) (9).

Ortopedické vady

Široké palce na rukou i nohou se vyskytují ve všech případech. Část pacientů může trpět částečnou polydaktylií, klinodaktylií či křivými články prstů (5, 6). Pokud by postižení prstů bylo bolestivé (např. při nošení obuvi) nebo mělo vliv na funkčnost, měl by být tento problém řešen operativně. Vzhledem k častému výskytu ortopedických potíží je kladen velký důraz na testy celkové hybnosti, správné chůze a držení těla v co nejranějším věku, aby náprava byla co nejefektivnější (6).

Dále se objevují kongenitální i získané skoliózy, kyfózy a lordózy (4). Na tyto problémy by se měli lékaři zaměřit při každoroční lékařské prohlídce u dětí starších 10 let (6).

Ostatní obtíže

Potíže s krmením v kojeneckém věku souvisí s následnou růstovou retardací a nízkým přírůstkem na váze. Tyto problémy bývají často vystřídány nadváhou na počátku puberty (5, 6).

U pacientů s RSTS existuje velká variabilita ve fenotypovém projevu nemoci na úrovni jedince (6). Kromě výše zmíněných symptomů se u nich v různé míře vyskytují vrozené srdeční vady, ledvinové problémy, respirační potíže či ztráta sluchu (5, 6).

Děti s RSTS mohou mít časté obstrukce horních cest dýchacích v průběhu spánku v důsledku hypotonie, abnormální anatomie nosohltanu a dýchacích cest (zúžené nosní průchody, retrognacie, mikrognacie, hypertrofie tonsil a adenoidní vegetace) a obezity (10 v 6, 11 v 6).

U pacientů s RSTS bývají obvyklé opakované infekce dýchacích cest (12). Villella et al. (13) popsali u jednoho čtyřletého chlapce s opakovanými infekty B- i T-lymfocytární imunodeficienci. Vzhledem k tomu, že je tato skutečnost často popisována v literatuře, autoři se domnívají, že imunodeficience může být jedním z hlavních znaků RSTS.

U jedinců s RSTS se často vyskytuje mutace v genu pro CBP (viz dále), který by mohl fungovat jako tumorsupresor, proto mají tito lidé zvýšené riziko výskytu nádorů. Incidence nádorů není přesně známa, ale odhaduje se na 5 % (14). Jedná se především o leukémie a nádory nervové soustavy. Nádory mají tendenci objevovat se před patnáctým rokem života, ačkoliv meningeom se vyskytuje také v dospělosti (15–17).

Inteligence a chování

Významným znakem RSTS je mentální retardace. Až 74 % postižených jedinců má IQ pod 50 (12). Přestože se u nich projevuje kognitivní a psychomotorická opožděnost, jsou schopni navázat výborné sociální vztahy a jsou většinou přátelští a veselí (5). Avšak u 25 % případů se objevují poruchy chování. Nedokážou dlouho udržet pozornost, jsou tvrdohlaví a nedůslední a často se u nich objevují náhlé změny chování, které s věkem narůstají. V rané dospělosti se chování může změnit na nepředvídatelné a někdy až agresivní (5).

Etiologie

Jak bylo řečeno výše, RSTS je vzácné dědičné onemocnění. Příčina tohoto syndromu je však stále neznámá. Vše nasvědčuje tomu, že se jedná o autozomálně dominantní dědičnost (4). Ve většině případů (ne-li ve všech), kde nejde o potomka postiženého jedince, se jedná o výskyt de novo (5, 18). Empiricky zjištěné riziko narození druhého postiženého dítěte s RSTS pro zdravý pár je 0,1%. Někteří jedinci s RSTS jsou v dospělosti sexuálně aktivní (muži i ženy srovnatelně) a jsou-li fertilní, pak pravděpodobnost narození nemocného dítěte takto postiženému rodiči je 50% (4, 5). Pokud jsou u rodiče (rodičů) nalezeny cytogenetické nebo molekulární abnormality, je vhodné provést prenatální diagnostiku plodu.

V roce 1991 se podařilo vytipovat susceptibilní lokusy pro RSTS na chromozomech 2p a 16p, když byla nalezena balancovaná reciproká translokace t(2;16)(p13.3; p13.3) u pacientky s RSTS (19). Později bylo upřesněno, že se jedná o lokus 16p13.3, když se u jiné pacientky zjistila pericentrická inverze inv(16)(p13.3; q13) (20). V této oblasti se nachází gen pro CREB vázající protein (CBP), který byl chromozomovými přestavbami porušen. Přestože molekulárně-genetická etiologie není doposud zcela jasná, existuje domněnka, že RSTS je asociován s mutacemi, zlomy či mikrodelecemi v lokusu 16p13.3 (2).

Strukturním i funkčním homologem proteinu CBP je E1A-vázající protein (E1A-binding protein; p300) nacházející se v oblasti 22q13.2. Roelfsema et al. (21) v tomto genu popsali mutace, které byly prvními popsanými mutacemi v jiném genu, než v genu pro CBP, související s RSTS a kognitivními nemocemi vůbec.

CBP byl poprvé popsán jako protein, který se váže na fosforylovanou formu transkripčního faktoru CREB a zvyšuje expresi genů obsahujících cAMP-responzivní element (CRE) (17). Později se ukázalo, že tento protein, podobně jako příbuzný protein p300, je schopen interagovat i s jinými proteiny, převážně transkripčními faktory. Kromě výše zmíněné koaktivační funkce, má CBP v buňce i další úlohy, jako například integrátor a transkripční adaptor. Hraje tak důležitou roli v integraci a modulaci několika buněčných drah (14, 17). Navíc obsahuje histonacetyltransferázovou (HAT) doménu a je schopen acetylovat histony, a tím ovlivňovat expresi některých genů (17). CBP se zúčastňuje významných buněčných pochodů, jako je růst, transformace či vývoj, a výrazně tím ovlivňuje výslednou funkci některých tkání, včetně nervové soustavy (2, 14).

Pokusy na myších ukázaly, že mutace v CBP má vliv na formování paměti (22). U myší byla homozygotně recesivní sestava alel (-/-) letální, ale při heterozygotní sestavě alel (+/-) vykazovaly typické znaky RSTS včetně poruch paměti. Z testů Oike et al. zjistili, že myši CBP^+/– mají zachovanou normální funkci učení a krátkodobé paměti, ale mají výraznou poruchu dlouhodobé paměti. Tato dysfunkce formování dlouhodobé paměti by mohla stát na pozadí rozvoje mentální retardace u RSTS (2, 22). Mutace v genu CBP jsou dávány do souvislosti i s jinými dědičnými neurologickými nemocemi, např. Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba aj. (2).

Přesné stanovení sekvence DNA pro gen CBP odhalilo patogenní mutaci u 56 % pacientů s RSTS a u 25 % pacientů s atypickým nebo nekompletním RSTS (viz dále) (18). Později se podařilo prokázat inaktivující mutaci v genu pro p300 u 3,3 % pacientů (21). Každopádně, u 25–30 % pacientů s RSTS se neprokáže žádné poškození genu pro CBP nebo p300 (18). Vzhledem k tomu, že není z molekulárně-cytogenetického hlediska objasněna velká část případů, je zřejmé, že budou existovat další kandidátní geny mající vliv na vznik RSTS a že se jedná o geneticky heterogenní onemocnění (21, 23). Pátrání po těchto genech je však kvůli vzácnému výskytu RSTS velmi obtížné.

Přesto, že je ztráta funkce proteinu CBP běžným znakem u RSTS, pacienti vykazují širokou variabilitu závažnosti mentální retardace či jiných klinických znaků. Tyto rozdíly mohou být způsobeny heterogenitou mutací v genu CBP pozorovanou u RSTS pacientů nebo heterogenitou genetického pozadí (2). Funkční deficit proteinu CBP je prokázán u velké řady pacientů s RSTS, ale přesný mechanismus, jak tato nedostatečnost vede k fenotypovým projevům, není znám (18).

V současné době existují dva modely, jak mohou mutace v genu CBP vést k projevům RSTS:

1. haploinsuficience – při haploinsuficienci je jedna funkční kopie CBP nedostačující pro pokrytí všech nároků buňky na normální vývoj a funkci (17, 22);
2. dominantně negativní efekt – abnormální protein mutantní alely inhibuje standardní funkční protein zdravé alely (2).

Existuje předpoklad, že některé kognitivní a fyziologické deficity pozorované u RSTS nejsou způsobeny prostou redukcí funkce CBP během vývoje, ale také celoživotní potřebou koaktivační a HAT funkce proteinu CBP (24).

Nekompletní Rubinstein-Taybi syndrom

Při velmi široké variabilitě fenotypových projevů RSTS existují dva krajní extrémy v projevu této nemoci. Jedním z nich je tak zvaný nekompletní RSTS (incomplete RSTS).

V roce 1987 popsal Cotsirilos et al. (25) u dvou sourozenců a jejich matky syndrom podobný RSTS. Všichni tři měli široké poslední články prstů, antimongoloidní sklon očních štěrbin a charakteristický obličej s výrazným nosem. Ale byla u nich zaznamenána normální inteligence. Jako další případy zaznamenali Bonioli a Bellini čtyři příbuzné pacienta s plně rozvinutým RSTS, kteří měli široké palce (26). Na podkladě svých pozorování navrhli, že by se mohlo jednat o dědičnost dominantního charakteru s inkompletní penetrancí. Tyto případy byly zapsány v OMIM jako „Rubinstein-like syndrom“ (OMIM 180850). Avšak na konci roku 2003 byl tento syndrom přeřazen do klasického RSTS.

Další případ dívky s nekompletním RSTS byl popsán v roce 2002 (27). Její obličej je kulatý s nepatrnou dysmorfologií, lehkým poklesem víček, zobákovitým nosem a dozadu stočenýma ušima. Nohy i ruce nesou na prstech typické znaky RSTS. Její inteligence se pohybovala na spodní hranici normálu, bez známek mentální retardace. Genetickou analýzou se u ní prokázala nesynonymní mutace v genu CBP, která pravděpodobně způsobila ztrátu funkce HAT domény. Byl to první popsaný případ nekompletního RSTS s prokázaným vlivem mutace v CBP. Autoři se domnívají, že případy dříve popsané jako Rubinstein-like syndrom (25, 26), jsou ve skutečnosti nekompletní RSTS.

Závažná forma Rubinstein-Taybi syndromu

Druhým fenotypovým extrémem RSTS je tak zvaná závažná forma RSTS („severe RSTS“).

První případy popsal Bartsch et al. (28). Jednalo se o dva pacienty, u kterých byly nalezeny rozsáhlé delece v oblasti chromozomu 16p13.3. Oba zemřeli v kojeneckém věku (35 dní, respektive 7 měsíců), což je u RSTS velmi neobvyklé. Jeden z nich měl polysplenii, hypoplastické levé srdce a nevyvinutou jednu ledvinu. Druhý pacient trpěl závažným opožděním vývoje a neonatální epilepsií, zemřel na multiorgánové selhání. Polysplenie nebyla před tím nikdy u RSTS popsána. Narušení více orgánových systémů je způsobeno defektem v genu CBP, který slouží jako koaktivátor během embryogeneze, a proto jeho dysfunkce může vést k závažným poruchám organogeneze.

V další práci Bartsch et al. (29) navrhli vyčlenit závažnou formu RSTS jako nový syndrom – „16p13.3 deletion syndrome“ (16p13.3 deleční syndrom, OMIM#610543). K tomuto rozhodnutí je vedla skutečnost, že takto postižení jedinci velmi často umírají v kojeneckém věku a trpí závažnými poruchami funkcí orgánů. Pomocí techniky FISH identifikovali rozsáhlé chromozómové delece (400 kbp – 3 Mbp) v oblasti 16p13.3. Delece vždy zahrnovala distálně umístěné sousední geny od genu CBP, a to hlavně TRAP1 a DNASE1.

Průměrný věk, kdy je možné rozpoznat typické znaky RSTS, je u pacientů se závažnou formou RSTS v průměru 0,96 let oproti 11,12 letům u klasického RSTS (28).

Diagnostika

Diagnostický přístup je podobný jako u jiných jedinců. Měl by obsahovat: důkladnou anamnézu postiženého dítěte, rodinou anamnézu a lékařskou prohlídku (5).

Diagnóza tohoto onemocnění je stále nezbytně závislá na klinické diagnostice a spočívá v rozpoznání charakteristických znaků (viz výše). Pokud se vyskytnou některé znaky, je velmi užitečné genetické testování genů CBP a p300. Nicméně jen 55 % pacientů s RSTS má pozitivní cytologický nebo molekulární nález, negativní výsledek nevylučuje diagnózu (5). Zbylých 45 % je diagnostikováno pouze na základě klinického pozorování.

V poslední době se stále více uplatňují v diagnostice cytogenetické a molekulární testy. Při fluorescenční in situ hybridizaci (FISH) se používají DNA sondy označené fluorescenční barvičkou, které se vážou v oblasti genu CBP a přilehlých oblastí. Tato technika umožňuje odhalit chromozomové aberace, hlavně mikrodelece. Delecí v oblasti 16p13.3, kterou je možné diagnostikovat pomocí FISH, je postiženo podle různých studií 4–25 % pacientů s RSTS (18, 28). Vzhledem k výskytu i dalších typů mutací (např. bodové mutace), které není možné touto technikou detekovat, se používají kombinace více vyšetřovacích metod (21, 23). Největšího záchytu mutací v genu pro CBP (61,3 %) dosáhli Bentivegna et al. (23), když použili multimetodický přístup sestávající z mikrosatelitové segregační analýzy, FISH, RT-PCR a přímého sekvencování.

Bez ohledu na věk, kdy je stanovená diagnóza, by dítě s podezřením na RSTS mělo být vyšetřeno pediatrickým genetikem, kardiologem a oftalmologem. Dále by mu měl být proveden ultrazvuk ledvin a posouzení sluchu (6).

Možnosti léčby

Jako u většiny geneticky podmíněných nemocí, ani zde neexistuje kauzální léčba. Vždy se jedná pouze o léčbu či tlumení symptomů RSTS. Některé vady je možné odstranit chirurgicky a některé symptomy modulovat léčivy.

U některých pacientů (s větší delecí v oblasti chromozomu 16p13.3) je možné stabilizovat chování na přijatelné úrovni podáním Dekapotu (divalproex sodium), který v mozku vyvolává podobné účinky jako γ-aminomáselná kyselina (GABA) (30). Tuto skutečnost si autoři vysvětlují tím, že v deletované oblasti mohou ležet geny, které kódují GABA enzymy, receptory nebo neurotransmitery.

Při testech na geneticky modifikovaných myších CBP^+/– se dokázalo, že pokud se zvýší množství signálu (cAMP) vstupujícího do signalizace přes CBP, je možné zlepšit dlouhodobou paměť (2, 31). Těchto výsledků se dosáhlo podáním inhibitoru (rolipram nebo HT0712) fosfodiesterázy 4. Podobného výsledku se dosáhlo podáním inhibitoru histondeacetylázy pokusným myším (24). Mutantní myši po aplikaci těchto preparátů dosahovaly srovnatelných výsledků testu paměti s normálními myšmi. Testované látky předchází deficitům v dlouhodobé paměti a mohly by sloužit jako základ novým lékům kognitivní dysfunkce pacientů s RSTS (2, 31).

Závěr

Tato práce se zaměřila převážně na symptomatologický popis RSTS a jeho etiologii. Toto postižení je typické svými somatickými a psychickými projevy. Avšak pokud srovnáme tyto symptomy s intaktní populací, pak je nutno říci, že kterýkoliv z nich se může vyskytovat i u jiných osob, nepostižených Rubinstein-Taybi syndromem. Bohužel neexistuje jediný znak, který by s jistotou určil toto postižení.

Zkratky

cAMP – cyklický adenosinmonofosfát

CBP – CREB binding protein (CREB vázající protein)

CREB – cAMP-response element binding protein (cAMP-responzivní element vázající protein)

FISH – fluorescenční in situ hybridizace

GABA – γ-aminobutyric acid (γ-aminomáselná kyselina)

HAT – histonacetyltransferáza

kbp – kilo base-pare (tisíc párů bazí; udává délku DNA)

Mbp – mega base-pare

OMIM – Online Mendelian Inheritence in Man (Lidská mendelistická dědičnost)

RSTS – Rubinstein-Taybi syndrom

RT–PCR – reverse transcription polymerase chain reaction (reverzně transkripční polymerázová řetězová reakce)

WHO – World Health Organization (Světová zdravotnická organizace)

Mgr. Jan Hošek

Ústav přírodních léčiv FaF VFU

Palackého 1–3, 612 42 Brno

e-mail: hhosek@gmail.com