Priberanie na hmotnosti pacientov v metadónovom udržiavacom programe ako návrat k populačnej norme

Súhrn

Východisko.
Klinická skúsenosť zaznamenala časom zvýšenie hmotnosti u pacientov so závislosťou od opiátov, ktorí nastúpili do metadónového udržiavacieho programu (MUP). Cieľom štúdie bolo zistiť, či sa jedná o významné zvýšenie hmotnosti a ak a do akej miery sa líši táto zmena od existujúcej štatistickej normy vo všeobecnej populácii.

Metódy a výsledky.
Vzorku tvorilo 274 pacientov MUP z CPLDZ Bratislava s priemerným vekom 26,3 rokov, z nich bolo 69 % mužov. Sledovaní boli tí, čo zotrvali v programe aspoň rok. Realizované boli dve základné porovnania ukazovateľa telesnej hmotnosti (BMI): 1. pri vstupe do liečby a po roku v nej; 2. porovnanie BMI po roku v liečbe s BMI vzorky všeobecnej populácie. V skupine vstupujúcej do MUP bola podváha zistená u 10 %, v normálnom rozpätí malo BMI 72 %, nadváhu 15 % a obezitu 3 %, po roku v liečbe nastal signifikantný posun k vyšším hmotnostným kategóriám: 5 %, 58 %, 29 % a 8 % (p < 0,001), bolo to stále menej ako vo všeobecnej populácii: 4 %, 49 %, 34 % a 13 % (p < 0,001).

Závery.
Výsledky indikujú, že prírastok hmotnosti v MUP nie je možné na základe týchto zistení považovať za priamy nežiaduci účinok lieku, pretože príčinu zmeny nie je možné odlíšiť od možného pôsobenia zmenených behaviorálnych stravovacích stereotypov zhodných s tými vo všeobecnej populácii.

Kľúčové slová:
metadónová udržiavacia liečba, metadónová substitúcia, nadváha, obezita, vedľajšie liekové účinky, BMI.

S narastajúcim množstvom poznatkov o negatívnych dopadoch nadváhy a obezity na zdravie a s nárastom ochorení súvisiacich s týmto fenoménom v populácii (1) venuje moderná farmakológie stále väčšiu pozornosť vedľajším liekovým účinkom tohto druhu. V psychofarmakológii je to dnes dôležitý faktor pri vývoji nových liekov, najmä zo skupiny neuroleptík, ale tiež antidepresív a stabilizátorov nálady (2). Mnohé z novej generácie neuroleptík u pacientov pri dlhodobej liečbe často vedú k nadmernému prírastku na hmotnosti (3). V súčasnosti majú preto komparatívnu výhodu také neuroleptiká, ktoré pri porovnateľnom psychotropnom účinku majú menšie vedľajšie účinky v tomto smere (4). Nejedná sa ale len o lieky zo skupiny nueroleptík, ktoré vzbudzujú obavy. Napríklad v liečbe závislosti od opiátov bolo zvýšenie hmotnosti pozorované u pacientov zaradených do metadónovej udržiavacej liečby (5–9). Pri tejto forme liečby sa odporúča kontinuálne podávať pacientom opiátového agonistu – metadón (methadonium hydrochlorid) minimálne dvanásť mesiacov, ale nezriedka sa môže administrácia predĺžiť i na viacero rokov. Podľa zistení Szpanowskej-Wohn (6) došlo po 9 mesiacoch v liečbe u sledovanej skupiny 48 pacientov k zlepšeniu stavu výživy, poklesu pacientov s podváhou, ale aj k nárastu skupiny pacientov s nadváhou a u mužov dokonca s obezitou. Podobne Kábrt et al. (5) pozorovali v skupine 14 pacientov po 18 mesiacoch v liečbe nárast priemerného body mass indexu (BMI) z hodnoty skóre 22,8 na 25,5 a Wilczek et al. (7) u rovnako veľkého súboru po roku v liečbe vzostup priemerných hodnôt BMI z 21,5 na 24,6. Zaujímavé je zistenie rozdielu zmeny hmotnosti pacientov v udržiavacej liečbe v závislosti od pohlavia, ktorý uvádza po 4 rokoch v metadónovom programe Kolarczyk et al. (8). Hoci u 23 mužov došlo k priemernému vzostupu hodnôt BMI z 23,3 na 25,9, u podskupiny 7 žien však nastal pokles z 20,3 na 19,8.

Tieto zistenia len čiastočne korešpondujú s prevládajúcim názorom, že opioidy zvyšujú príjem potravy, kým ich antagonisti ho znižujú. Preukázala to najmä rada experimentálnych štúdií u zvierat (10–13). Avšak nie je to konzistentné s pozorovaným úbytkom hmotnosti u ľudí so závislosťou od opiátov (heroínu). Podvýživa a úbytok hmotnosti sú sprievodnými znakmi u ľudí so závislosťou od opiátov. Szpanowska-Wohn et al. (14) popísali stav podvýživy u závislých od opiátov vstupujúcich do metadónovej udržiavacej liečby. Atkinson (15) na druhej strane upozornil na to, že dlhodobá administrácia nalterexonu na rozdiel od krátkodobého efektu naloxónu nemá vplyv na zvýšenie príjmu potravy alebo hmotnosti u človeka. Podľa neho agonisti, či antagonisti opiátov majú len veľmi malý vplyv na výber potravy u ľudí a potrebné sú ďalšie skúmania v tomto smere. Podobne Fantino (16) si myslí, že sa nezdá, že by opiátový systém pôsobil priamo na reguláciu telesnej hmotnosti. Levine et al. (17) uvádzajú, že hoci blokáda opiátových receptorov akútne blokuje príjem potravy, to isté sa však ani u zvierat ani u ľudí nepreukázalo pri dlhodobom podávaní opiátových antagonistov. Naopak chronické podávanie opiátov podľa nich znižuje telesnú hmotnosť a autosenzitizácia beta-endorfínov ju zvyšuje. Aj ďalšie zistenia poskytujú doklady podporujúce hypotézu, že konzumácia psychoaktívnych látok môže v miestach pre odmenu v mozgu mať kompetitívnu úlohu vo vzťahu k prejedaniu sa (18, 19).

Vynára sa preto otázka, do akej miery môžeme pripísať nárast hmotnosti u pacientov v metadónovej udržiavacej liečbe návratu k ich pôvodnej individuálnej hodnote, prípadne skupinovej norme a do akej miery by sa mohlo jednať o vedľajší farmakologicky vyvolaný účinok podávania metadónu alebo prípadne o pôsobenie iných faktorov.

Cieľom nášho skúmania bolo preveriť, ako korešpondujú zmeny hmotnosti nami liečených pacientov v priebehu metadónovej udržiavacej liečby s vyššie uvedenými zisteniami a do akej miery sa odlišujú od zistených parametrov vo všeobecnej populácii.

Súbor nemocných a použité metódy

Skúmanú vzorku tvorili všetci pacienti zaradení do liečby v metadónovom udržiavacom programe (MUP) v Centre pre liečbu drogových závislostí v Bratislave, ktorí v roku 2004 dosiahli 12 mesiacov kontinuálnej účasti v programe. Súbor tvorilo 274 pacientov vo veku 26,3 rokov (SD ± 5,8, rozpätie 17–50), z toho bolo 189 (69 %) mužov s priemerným vekom 26,6 rokov (SD ± 5,8; rozpätie 17–50) a 85 (31 %) žien s priemerným vekom 25,7 rokov (SD ± 5,9; rozpätie 17–50).

Pri vstupe do metadónovej udržiavacej liečby bola u každého pacienta zmeraná jeho výška a hmotnosť a z týchto hodnôt bola vypočítaná jeho individuálna hodnota BMI. To isté sme vykonali po roku od vstupu do MUP. Porovnali sme potom priemernú hodnotu BMI celého súboru pri vstupe do liečby a po roku v MUP, tiež oddelene podľa pohlaví. Druhé porovnanie sme vykonali medzi prvým a druhým meraním podľa početností zastúpenia pacientov v jednotlivých hmotnostných kategóriách: podváhy, normálnej hmotnosti, nadváhy a obezity. Takéto rozdelenie nám umožnilo porovnať hmotnostné rozloženie celej sledovanej vzorky podľa hmotnostných kategórií so zisteniami získanými metodológiou použitou v projekte MONICA (20),ktorá bola realizovaná v roku 2002 na vzorke slovenskej všeobecnej populácie.

Na spracovanie údajov sme použili deskriptívnu štatistiku, zo štatistických metód chí kvadrát a t-test, s pomocou softwaru SPSS verzie 11.5. Štúdia bola schválená Etickou komisiou Centra pre liečbu drogových závislostí v Bratislave.

Výsledky

Priemerné skóre BMI v celej vzorke pacientov so závislosťou od opiátov pri vstupe do metadónovej udržiavacej liečby bolo 22,2 (SD ± 3,5) a po roku v programe 24,1 (SD ± 4,3). Rozdiel bol štatisticky významný (t = 10,7; p < 0,001). Podľa pohlaví bol po roku u mužov zaznamenaný vzostup priemerného skóre BMI z 22,5 (SD ± 3,5) na 24,2 (SD ± 4,3) t = -8,7; p < 0,001; u žien z 21,5 (SD ± 3,3) na 23,7 (SD ± 4,3), t = -6,3; p < 0,001.

Pri porovnaní BMI podľa hmotnostných kategórií malo v celej vzorke pri vstupe do MUP podváhu 10 % pacientov, normálnu hmotnosť 72 %, nadváhu 15 % a obezitu 3 %. Po roku v liečbe malo podváhu 5 %, v norme bolo 58 %, nadváhu malo 29 % a obezitu 8 % (graf 1). Rozdiel pri porovnaní zastúpenia pacientov v hmotnostných kategóriách medzi oboma meraniami bol štatisticky významný (χ² = 73,3; p < 0,001). Podľa pohlaví a hmotnostných kategórií sa u mužov hodnoty prvého merania: 8 % podváha, 76 % normálna hmotnosť, 13 % nadváha, 3 % obezita zmenili po roku v MUP na hodnoty BMI: 5 % podváha, 60 % normálna hmotnosť, 28 % nadváha, 7 % obezita (χ² = 59,5; p < 0,001); u žien pri vstupe do MUP boli hodnoty: 15 % s podváhou, 64 % s normálnou hmotnosťou, 19 % s nadváhou a 2 % s obezitou a po roku v MUP to bolo: 6 % s podváhou, 53 % malo hmotnosť v norme, 29 % malo nadváhu a 12 % bolo s obezitou (χ² = 39,6; p < 0,001).

Keď sme porovnali hmotnosť zodpovedajúcej vekovej skupiny pacientov (N = 242) z MUP po roku v liečbe s hmotnosťou porovnateľnej vekovej skupiny 17–34-ročných zo všeobecnej populácie z projektu MONIKA (21), zistili sme štatisticky významne viac pacientov v nižších hmotnostných kategóriách (χ² = 16,8; p < 0,001), v skupine 17–34-ročných z MUP to po roku v liečbe bolo: 6 % pacientov s podváhou, 58 % malo normálne hodnoty BMI, 29 % malo nadváhu a 7 % obezitu, kým vo vzorke zo všeobecnej populácie malo podváhu 4 %, normálnu hmotnosť 49 %, nadváhu 34 % a obéznych bolo 13 % (graf 2).

Diskusia

Naše zistenia o vzostupe BMI vo vzorke pacientov, ktorí boli dlhšie zaradení do metadónovej udržiavacej liečby boli v zásade v zhode s výsledkami podobných pre nás dostupných klinických sledovaní iných autorov (5–9). V našej štúdii sa však nepotvrdila diskrepancia medzi pohlaviami, ktorú zaznamenal Kolarczyk et al. (7), a aj u žien bol zhodne s mužmi pozorovaný výrazný vzostup hmotnosti po roku terapie metadónom. Náš výsledok je konzistentnejší s ostatnými zisteniami, kým pokles hmotnosti u žien v sledovaní poľských autorov sa javí skôr ako nepravidelnosť vysvetliteľná pravdepodobne pôsobením iných zriedkavejších činiteľov, ktoré však v prípade ich výskytu mohli zohrať rolu vzhľadom na malú početnosť podskupiny 7 pacientok.

Viaceré štúdie okrem celkovej hmotnosti sledovali tiež ďalšie parametre indikujúce nutričný stav pacientov v metadónovej udržiavacej liečbe ako napríklad zmeny v objeme tukového tkaniva a vody (8, 14), alebo tiež prealbumínu (5) a leptínu (7). Naše sledovanie nemalo za cieľ komplexne zhodnotiť celkovú zmenu stavu výživy u pacientov so závislosťou od opiátov po ich vstupe do metadónovej udržiavacej liečby, ale sústredili sme sa len na skúmanie zmeny hmotnosti vyjadrenú indexom BMI v súvislosti s možnosťou, že by sa mohlo jednať o priamy farmakologický účinok lieku, ktorý ak by mal za dôsledok nadváhu, či obezitu, mohol by byť považovaný za nežiaduci. Posúdenie zmeny hmotnosti pacientov so závislosťou od opiátov počas udržiavacej liečby je komplikované tým, že pri vstupe do liečby väčšina z nich referuje, že počas užívania opiátov – heroínu – u nich došlo k výraznému poklesu hmotnosti o viacero kíl. Preto ich vstupnú hmotnosť nie je možné považovať za ich individuálnu normu. Navyše u väčšiny z nich uplynulo od začiatku pravidelného užívania heroínu, datovaného prevažne do adolescencie, už viac rokov. Metodicky je preto veľmi komplikované a prakticky nemožné určiť z retrospektívy pôvodnú individuálnu hodnotu BMI. Ako korektnejšia a hlavne priechodnejšia sa nám preto zdala cesta porovnania BMI u pacientov s jeho rozložením vo všeobecnej slovenskej populácii, a to skôr podľa hmotnostných kategórií ako podľa priemeru BMI celej vzorky, hoci tendencia bola v zmenách oboch ukazovateľov rovnaká. Kým ale hmotnostný priemer bol vždy v medziach normy, jeho štandardné odchýlky u pacientov, ktorí boli dlhšiu dobu v metadónovej udržiavacej liečbe, svedčia o ich signifikantnej vyššej hmotnosti, často presahujúcej normu. Ešte výraznejšie to však dokumentujú zmeny v posune hmotnosti pacientov do kategórií nadváhy a obezity, kde pri vstupe do liečby bolo len 16 % z nich, ale po roku to už bola viac ako tretina – 34 % pacientov. Stále však nenastalo vyrovnanie rozloženia ich hmotnosti so situáciou vo všeobecnej populácii, kde malo nadváhu, alebo obezitu zistenú až 47 % Slovákov vo veku 17–34 rokov verzus 36 % v zhodnej vekovej skupine pacientov, ktorí boli rok v metadónovej liečbe. Dokonca je možné považovať samotný indikátor hmotnosti u väčšiny pacientov za bližší optimu v čase pred začatím udržiavacej liečby, ako tomu bolo po roku v nej. Na druhej strane je ale tiež potrebné u pacientov v metadónovom programe brať do úvahy síce menší, ale nezanedbateľný pokles podielu pacientov so suboptimálnou hmotnosťou z 10 % na 5 % a podľa iných autorov (5, 7) aj zistenia zlepšenia iných indikátorov stavu výživy, ako sérových hladín prealbumínu, či leptínu, čo je možné predpokladať aj v našej vzorke. Súhlasíme preto s už v dávnejšej minulosti Gamberom a Clarkom (22) vyjadreným odporúčaním nutričného poradenstva pre osoby podrobujúce sa metadónovej udržiavacej liečbe.

Dôležité je však mať na zreteli, že otázka zmeny hmotnosti pred a po začatí abstinencie u ľudí so závislosťou od psychoaktívnych látok, najmä priberanie, je širší problém súvisiaci so spoločným mechanizmom a miestom pôsobenia stimulov potravy a psychoaktívnych látok v mozgu, menovite v nucleus accumbens. Preto rebound hyperfágia v čase abstinencie u pacientov so závislosťou môže byť mechanizmom súvisiacim s uvoľňovaním neurotransmiterov v spomenutom systéme odmeny, čo by mohlo mať za dôsledok zvýšenie hmotnosti a BMI v čase uzdravenia (23). V takomto prípade sa teda môže jednať tiež o biologicky, ale nie farmakologicky podmienené zvyšovanie hmotnosti. Viaceré štúdie však preukázali, že s pokračujúcou abstinenciou sa u väčšiny probandov vracia hmotnosť na pôvodnú úroveň, ktorú mali pred vznikom závislosti (24, 25). Otvorené ale v našom prípade tiež zostáva vysvetlenie toho, ako a či by sa tento mechanizmus mohol uplatňovať napriek existujúcej substitúcii ilegálneho opiátu s krátkou dobou eliminácie za opioid s predĺženou dobou vylučovania z organizmu v prípade metadónovej udržiavacej liečby.

Metodologicky by preto bola prínosná štúdia, ktorá by porovnávala hmotnostné zmeny medzi skupinami pacientov, ktorí absolvovali tzv. čistú liečbu, teda v abstinencii nepoužívajú lieky, so skupinou pacientov stabilizovaných v metadónovej udržiavacej liečbe. Tiež je nedostatočne empirickým skúmaním objasnená tendencia vývoja hmotnosti, resp. BMI u pacientov, ktorí sú v metadónovej udržiavacej liečbe dlhšiu dobu, ako bolo nami sledované obdobie jedného roka.

Iným prístupom by mohlo byť skúmanie zmien stravovacích stereotypov u ľudí v čase užívania ilegálnych opiátov a po ich prechode na udržiavaciu liečbu, ako aj ich porovnanie s kultúrou podmienenými stravovacími návykmi vo všeobecnej populácii. Hoci sa nám hypoteticky javí na základe doterajších skúmaní vplyv tohto pôsobenia za najsilnejší, nemožno ho zrejme pokladať za jediný a smerovanie skúmania by malo byť skôr zamerané na určenie jeho podielu v komplexnej súčinnosti ďalších participujúcich činiteľov. Načrtnuté problémy vyžadujú ďalšie skúmania.

Závery

Výsledky našej klinickej, prospektívnej štúdie preukázali u pacientov so závislosťou od opiátov významné zvýšenie telesnej hmotnosti po roku ich zotrvania v metadónovej udržiavacej liečbe. Podiel pacientov s BMI prekračujúcim normu výrazne narástol. Avšak pri porovnaní zodpovedajúcej vekovej skupiny pacientov z udržiavacej liečby so vzorkou zo všeobecnej populácie, bola u liečených zistená relatívne nižšia proporcia ľudí s nadváhou a obezitou. Naše zistenia preto nemôžu slúžiť ako argument, ktorý by podporoval hypotézu o priamom nežiaducom farmakologickom pôsobení metadónovej udržiavacej liečby na zvyšovanie telesnej hmotnosti pacientov, ale ani nepodporujú predpoklady o znižovaní príjmu potravy u ľudí v dôsledku pôsobenie opioidov pri ich dlhodobej administrácii. Nakoľko bol u významnej časti pacientov v udržiavacej liečbe zaznamenaný posun k nežiaduco zvýšenej hmotnosti, štandardné nutričné poradenstvo by malo byť súčasťou tejto terapie.

Skratky

BMI – index telesnej hmotnosti (body mass index)

MUP – metadónom udržiavaný program

MUDr. Ľubomír Okruhlica, CSc.

Centrum pre liečbu drogových závislostí – Inštitút drogových závislostí

Hraničná 2, 827 99 Bratislava, SR

fax: +421 253 417 475, e-mail: okruhlica@cpldz.sk