Diabetes mellitus 2. typu jako subklinický zánět

Súhrn

Diabetes mellitus 2. typu se vyvíjí v rámci kombinace genetické vlohy a faktorů zevního prostředí. Rozvoj onemocnění je podmíněn zvýšeným oxidačním stresem vyvolaným různými metabolickými faktory a současně komplexní zánětlivou reakcí, která nemá klinické projevy. Výsledný subklinický zánět je následkem selhávání ochranných protizánětlivých reakcí. Tato koncepce vzniku diabetu 2. typu přináší různé možnosti v terapii a prevenci.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu, oxidační stres, zánět, protizánětlivé mechanismy.

Diabetes mellitus se stává v posledních dvaceti letech celospolečenským problémem pro svůj masový výskyt, a tím i rostoucí nároky na léčbu komplikací. V České republice se počet diabetiků v uplynulých 35 letech ztrojnásobil (z cca 235 tisíc v roce 1975 na cca 780 tisíc koncem roku 2009). Přibývá zejména diabetiků 2. typu, i když trvale narůstá i skupina diabetiků 1. typu. Pro vznik obou typů diabetu je zapotřebí genetická vloha, i když se u obou typů liší, kdežto další faktory přistupují ze zevního prostředí. Na rozvoji diabetu 2. typu se významně podílí stále se zhoršující nepoměr mezi nadměrným energetickým příjmem a tomu neodpovídajícím výdejem energie. Proto existuje významná asociace mezi nadváhou či obezitou a manifestací diabetu. Zvýšená konzumace energeticky bohatých potravin, sedavý způsob života, nedostatek fyzické aktivity, ale vedle toho i přibývající stres jsou typickými faktory moderního života, které u geneticky predisponovaného jedince podmíní dříve či později rozvoj diabetu.

V současné době byla shromážděna řada poznatků na molekulární úrovni, které dokládají, k jakým změnám v organismu při rozvoji diabetu dochází. Postupně se tak daří skládat mozaiku patofyziologie a biochemie diabetu. Tomu nasvědčují i výsledky experimentálních prací, které současně ukazují na některá možná řešení vedoucí nejen k léčbě diabetického syndromu, ale i k jeho prevenci. Úloha faktorů zánětu u diabetu 2. typu byla nedávno shrnuta v přehledném článku (1). Předmětem tohoto sdělení je stručný přehled základních mechanismů, které se podílejí na rozvoji diabetu 2. typu.

Lipidy jako aktivátory zánětu

Energeticky vydatná strava a současně snížená fyzická aktivita jako typické atributy moderního způsobu života vedou k postupnému narůstání hmotnosti s ukládáním tuku. Jeho hromadění ve viscerální lokalizaci vede ke zvýšeným nárokům na sekreci inzulínu, neboť narůstá inzulínová rezistence. U jedince se zvyšuje jak bazální inzulinémie, tak postprandiální koncentrace hormonu. Objemná tuková tkáň, která je současně i významným zdrojem hormonálních aktivit a cytokinů, podléhá dysregulaci projevující se jednak v nadměrném uvolňování substrátů (zvýšený výdej volných mastných kyselin), jednak v porušené expresi hormonů i cytokinů. Dochází k ektopickému ukládání tuku v játrech, pankreatu, svalech, ale i endotelu. S tím dále narůstá inzulínová rezistence a nároky na sekreci inzulínu se dále stupňují. V této fázi se uplatňují zejména volné mastné kyseliny, jejichž koncentrace v plazmě je zvýšená. Jsou příčinou fenoménu označovaného jako lipotoxicita. Ta se projevuje na buněčné úrovni v různých orgánech. V B-buňce pankreatu způsobuje postupné selhávání její sekreční schopnosti. Toto stadium nevede ke klinickým problémům, v běžné klinické praxi zůstává nepovšimnuto a zatím vzácně se označuje jako diabetes lipidus (2).

Na různých úrovních buněk i orgánů je v této fázi možné pozorovat změny. V objemné tukové tkáni dochází k lokálnímu zánětu, hypertrofické adipocyty podmiňují aktivaci imunitních buněk, zejména makrofágů ale též i T-lymfocytů (3). Tyto změny jsou výraznější ve viscerálním než v podkožním tuku (4). Postupně však též dochází k zániku jednotlivých tukových buněk a k uvolnění pro-zánětlivých cytokinů či chemokinů, které „přitahují“ další makrofágy, a tím zvyšují lokální zánětlivou reakci.

Mastné kyseliny vedou ke zvýšené produkci reaktivních forem kyslíku, které se vytvářejí zejména v mitochondriích. Dále se aktivují některé izoenzymy proteinkinázy C, což se promítá do abnormální fosforylace serinu namísto tyrosinu s následnou porušenou aktivitou substrátu inzulínového receptoru (IRS) a rozvojem inzulínové rezistence (obr. 1). Současně se aktivuje NADPH oxidáza a dále se stupňuje tvorba reaktivních forem kyslíku, zejména superoxidového radikálu. Zvyšuje se genová exprese prozánětlivých cytokinů, IL-1, IL-6, IL-18, adhezivních molekul a aktivuje se nukleární faktor NFκB. Stoupá koncentrace inhibičního faktoru migrace makrofágů, který se považuje za významný prozánětlivý cytokin. K těmto reakcím dochází po požití stravy bohaté na nasycené tuky (5, 6) a také v experimentu po infuzi neesterifikovaných volných mastných kyselin (7). Zánětlivé změny jsou výrazněji prokazatelné u obézních osob nebo diabetiků 2. typu než u neobézních a zdravých jedinců (8–10). Tento subklinický zánět, který jinak nemá žádné klinické projevy, vede ke vzestupu rezistence na inzulín v játrech (11).

Řadu dokladů přinášejí experimentální práce na zvířatech. Podání neesterifikovaných mastných kyselin vede po interakci s lipopolysacharidovým receptorem TLR4 (toll like receptor 4) k aktivaci NFκB, který je hlavní signalizační molekulou při rozvoji zánětlivé odpovědi (12, 13). Zablokování této reakce ať již na úrovni receptoru TLR4, nebo NFκB znamená ochranu před kaskádou aktivovaných zánětlivých cytokinů a následně se zamezí rozvoji jaterní i systémové inzulínové rezistence (14, 15).

Také na úrovni B-buňky se odehrávají zánětlivé děje s aktivací IL-1, který podmiňuje toxicitu volných mastných kyselin vůči B-buňce (16). Mastné kyseliny snižují tvorbu PPARγ v ostrůvcích, a tím též omezují ochranné buněčné protizánětlivé mechanismy (17). Tato lipotoxicita kombinovaná s účinkem NFκB a stresem postihujícím endoplazmatické retikulum pak vyústí v apoptózu B-buněk (17–19).

Glukóza jako aktivátor zánětu

Všechny uvedené změny, které byly původně vyvolány hypertrofií adipocytů, a to především ve viscerální oblasti, podmínily jednak rozvoj inzulínové rezistence (jaterní i periferní), jednak způsobily lipotoxickým účinkem postupný zánik B-buněk. U jedince, který má genetickou vlohu k diabetu, pak dochází k manifestaci diabetu, neboť snižující se množství B‑buněk a jejich zhoršující se sekreční schopnost nemohou zajistit fyziologickou glykoregulaci, glykémie začne stoupat. Kombinace poruchy lipidů a metabolismu glukózy se promítá do fáze označované jako diabetes mellipidus (20). Tuto situaci lze v praxi prokázat obvykle v rámci záchytu diabetu, i když se uvedený pojem zatím moc nepoužívá. Nicméně přiléhavě vystihuje kombinovanou poruchu lipidů a glukózy.

Organismus je pak vystaven chronické hyperglykémii, která vede také k patologickým změnám. Glukóza je totiž schopná podléhat autooxidaci vedle schopnosti glykovat proteiny. Zvyšuje se pak dále tvorba reaktivních forem kyslíku a aktivuje se komplex pro-zánětlivých cytokinů především jako následek aktivace faktoru NFκB. Dlouhodobá expozice hyperglykémii vyvolává u B-buněk desenzitizaci a další zhoršení sekrece. Na buněčné úrovni se uplatňuje fenomén glukotoxicity (1).

Hyperglykémie podmiňuje zvýšenou expresi genů pro proteiny zánětu, zejména pro IL-6, IL-8, monocytární chemoatraktant protein-1 (MCP-1) a také pro cytoadhezivní molekuly (21). Aktivace zánětlivé reakce je ještě potencována oxidačním stresem, který je způsoben zvýšenou tvorbou superoxidového radikálu účinkem NADPH oxidázy (22). Stupňuje se tvorba mediátorů zánětu aktivací některých kináz (p38, JNK a tyrosinkináz), transkripčních faktorů, nukleárního faktoru NFκB a polymerázy poly-ADP-ribózy (23, 24). Tyto změny se zesilují při dekompenzaci diabetu, ale také při zvýšeném požívání sladkých pokrmů. Naopak výrazná dietní opatření s restrikcí sacharidů a současnou konzumací ovoce a zeleniny způsobují pokles zánětlivé reakce (25).

Akutní efekt glukózy se též podařilo doložit při hyperglykemickém clampu, kdy stoupala koncentrace IL-6 a TNF-α vlivem jejich zvýšené genové exprese (26, 27). Stimulace cytokinů může být proto významně zvýšena již v samotném začátku diabetu 2. typu, a to v době, kdy ještě nebyl diagnostikován. Někdy dosahují glykémie poměrně vysokých hodnot, aniž by byly provázeny klinickou symptomatologií. Bylo prokázáno, že stimulace pro-zánětlivých cytokinů indukuje apoptózu B-buněk, k níž tudíž může docházet již velmi brzy vlivem chronické hyperglykémie. Při inhibici receptoru pro IL-1 účinkem antagonisty IL-1RA se apoptóza B-buněk sníží (28). Z těchto nálezů vyplývá, že proti sobě účinkuje systém pro-zánětlivých a protizánětlivých faktorů a hyperglykémie posouvá tuto rovnováhu v neprospěch protizánětlivých faktorů. Následkem je převaha zánětlivé reakce s negativním efektem na B-buňky (29).

Protizánětlivě působící opatření

Zatímco zmnožení tukové tkáně, energeticky bohatá strava, volné mastné kyseliny a chronická hyperglykémie vedou ke stimulaci zánětlivé reakce, působí některá opatření zcela opačně. Zvýšený obsah vlákniny v dietě způsobuje pokles koncentrace CRP a IL-6 v plazmě, jak bylo prokázáno v klinických studiích (30, 31). Podobně působí výrazná restrikce energie v potravě, tedy např. redukční diety.

Složitější je efekt fyzické aktivity, resp. cvičení. Zatímco akutně a intenzivně probíhající cvičení vede ke vzestupu mediátorů zánětu, zejména IL-6, IL-8 a IL-15, opakované či pravidelné cvičení podněcuje spíše vzestup protizánětlivých mediátorů, např. IL-10 (30, 32). Tyto nálezy vedly k představě, že uvolnění mediátorů zánětu je provázeno současně zvýšenou expresí protizánětlivých faktorů (33). Znamená to, že faktory vyvolávající zánětlivou reakci zároveň podněcují organismus k obranné reakci, a tedy ke stimulaci ochranných mechanismů. Tento fenomén je dobře znám z působení oxidačního stresu vyvolaného glukózou nebo lipidy, který zvyšuje aktivitu antioxidačních mechanismů. Vzestup aktivity scavengerových enzymů pak vyvažuje zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku. Výsledný efekt je závislý na funkční kapacitě ochranných mechanismů, zda se jim podaří negativní působení oxidačního stresu utlumit či omezit. Vzhledem k tomu, že vystupňovaný oxidační stres je zároveň aktivátorem prozánětlivých cytokinů, je zřejmé, že dochází ke generování zánětu, který nemá klinický korelát či symptomatologii, na rozdíl od klasicky pojatého zánětu.

Psychosociální vlivy

Zkušenosti z klinické praxe opakovaně doložily význam psychických změn pro rozvoj diabetu 2. typu. Velké psychické vypětí, trauma, ale i dlouhodobé deprese se často dávají do souvislosti s manifestací diabetu (34). Současné poznatky svědčí o zvýšené zánětlivé aktivitě. Byla prokázána jednak u akutní i chronické spánkové deprivace a u depresí. Zkrácení spánku vede ke snížení inzulínové senzitivity (zhoršení inzulínové rezistence) a glukózové tolerance (35). Současně bylo zjištěno zvýšení CRP a pro-zánětlivých cytokinů včetně aktivace NFκB (36, 37).

 Deprese je dalším významným stimulátorem zánětlivé reakce, kdy byl pozorován vzestup CRP, IL-1 a IL-6 (38). Naopak léčba deprese vedla k poklesu TNF-α a CRP (39). Vztah mezi diabetem 2. typu a depresí je oboustranný, takže i u manifestního diabetu byl prokázán zvýšený sklon k rozvoji depresí (40, 41).

Diabetes mellitus 2. typu jako selhání protizánětlivých mechanismů

 Vznik onemocnění, jakým je diabetes 2. typu, lze chápat jako dlouhodobé selhávání ochranných mechanismů zapojených jak do oxidačního stresu, tak do zánětlivé reakce (obr. 2). Jde velmi pravděpodobně o geneticky podmíněné změny enzymů a cytokinů (např. v podobě polymorfismů), jejichž kombinace může vyústit do méně účinného obranného systému s následným rozvojem onemocnění. Vedle tohoto efektu pozorovaného u polymorfismů antioxidačních enzymů (superoxiddismutázy, katalázy aj.) fungujících jako scavengery byly popsány například snížené koncentrace endogenního antagonisty receptoru pro IL-1 (IL-1RA) u diabetu 2. typu (42). Podávání rekombinantního IL-1RA vedlo ke zlepšení glykémií a funkce B-buněk, kdežto působení inzulínu zůstalo nezměněno (43, 44). Také dlouho známý efekt vyšších dávek salicylátů na snížení glykémie byl nedávno doložen studiemi o úloze protizánětlivé reakce v ochraně funkce B-buněk (45).

Vystupňovaná prooxidační/prozánětlivá reakce vyvolaná zejména zevními vlivy (nadměrný energetický příjem v kombinaci se sníženým výdejem) nevede u geneticky predisponovaných jedinců k patřičné odezvě v obranných mechanismech. Nedojde tedy k dostatečné stimulaci systému chránícího před zvýšeným oxidačním stresem a současně ani před aktivovanou zánětlivou reakcí. Následkem je pak porucha v obou „součástech“ patogeneze diabetu 2. typu, tedy selhání B-buňky (stimulací apoptózy) s postupnou progresí poklesu sekrece inzulínu a dále snižující se inzulínovou senzitivitou. Tento pohled vysvětluje, proč u některých jedinců při stejných podmínkách nedojde k rozvoji onemocnění, kdežto u jiných, geneticky predisponovaných, vede stejná stimulace různě rychle k onemocnění.

Závěr

Současný pohled na patogenezi diabetu 2. typu vytváří jednotící princip, který se v posledních letech dostává do popředí u řady onemocnění. Nakonec i rozvoj cévních komplikací je v tomto světle obdobný. Jistě půjde do budoucna o to, zda uvedené patogenetické mechanismy zároveň umožní nastolit nové cesty jak k terapii tohoto masově narůstajícího onemocnění, tak zejména k jeho prevenci.

Zkratky

• CRP – C-reaktivní protein
• IRS – substrát inzulínového receptoru
• NADPH – redukovaný nikotinamidadenindinukleotid fosfát
• NFkB – nukleární faktor kappa B
• PPARgamma – receptor gamma aktivovaný peroxisomálními proliferátory
• TLR4 – toll like receptor 4

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2

e-mail: jan.skrha@lf1.cuni.cz