Kombinace statin – ezetimib v léčbě hyperlipidémie

Súhrn

Východisko.
Monoterapie statiny vede u smíšených hyperlipidémií jen zřídka k dosažení doporučovaných hodnot plazmatických lipidů. Jednou z možností léčby je použití kombinace statinu s ezetimibem. Cílem studie bylo ověřit účinnost a bezpečnost kombinace statin + ezetimib v léčbě těžké dyslipidémie u nemocných z běžné lipidové a diabetologické ambulance.

Metody a výsledky.
Retrospektivně jsme zhodnotili výsledky tříměsíční léčby 82 hyperlipidemiků (25 mužů, 57 žen), kterým byl pro neuspokojivé výsledky monoterapie statinem (ekvivalent 30 mg atorvastatinu) přidán ezetimib (10 mg/den). Mezi těmito pacienty bylo 26 diabetiků 2. typu. Přidání ezetimibu vedlo ke statisticky významnému poklesu celkového cholesterolu (o 21 %), LDL cholesterolu (o 28 %), triacylglycerolů (o 26 %) a k poklesu HDL-C (o 6 %), doporučované hodnoty LDL-C dosáhlo 42 % nemocných. V podskupině diabetiků jsme zaznamenali pokles TC o 24 %, LDL-C o 33 %, TAG o 18 %, významný pokles HDL-C jsme nepozorovali. Doporučenou hodnotu LDL-C pod 2,5 mmol/l dosáhlo 48 % diabetiků. Nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky.

Závěry.
Přidání ezetimibu v denní dávce 10 mg hyperlipidemikům, kteří při monoterapii statinem nedosahovali doporučovaných cílových hodnot LDL-C, vedlo k dalšímu významnému poklesu TC i LDL-C, umožnilo zvýšit počet pacientů dosahujících doporučované cílové hodnoty lipidů, přičemž léčba byla bezpečná a nebyla spojena s vedlejšími nežádoucími účinky.

Klíčová slova:
hyperlipidémie, statin, ezetimib, kombinační hypolipidemická léčba.

Úvod

Hyperlipidémie patří k hlavním rizikovým faktorům kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Primárním cílem léčby je ovlivnění koncentrace LDL-C. Řada studií prokázala, že snižování LDL-C statiny významně snižuje kardiovaskulární riziko. Téměř 40 % pacientů s manifestním KVO má hladinu LDL‑C nižší než 3,4 mmol/l, což je hodnota, u které je většinou doporučováno započetí léčby v primární prevenci (1). Metaanalýza studií, ve kterých byly srovnávány výsledky léčby s cílovou hodnotou 100 mg/ dl (2,6 mmol/l) na jedné straně a cílovou hodnotou 70–80 mg/dl (cca 1,8–2,0 mmol/l), ukázala, že intenzivní léčba vedla k dalšímu poklesu výskytu koronárních příhod (2). V současné době Česká společnost pro aterosklerózu doporučuje stejně jako NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) jako cílovou hodnotu LDL-C 3,0 mmol/l, u diabetiků LDL-C < 2,5 mmol/l, v případě manifestního KVO LDL-C < 2,0 mmol/l. Optimální hodnoty plazmatických TAG jsou < 1,7 mmol a HDL‑C > 1,0 mmol/l u mužů a > 1,2 mmol/l u žen (3, 4). Někteří autoři doporučují snižovat LDL-C až pod 1,5 mmol/l, kdy již byla popsána i regrese aterosklerózy – např. u diabetiků s manifestním KVO (5). Základním hypolipidemikem v léčbě dyslipidémií jsou statiny. Jejich podávání vede (v závislosti na dávce a typu statinu) k poklesu LDL-C o cca 30–50 %, od lovastatinu, působícího asi 30% pokles LDL-C, až k rosuvastatinu (až 56% pokles) (2). Procento nemocných užívajících statiny za poslední dekádu vzrostlo ze 32,3 % na 88,8 % (6), u řady z nich se však doporučených cílových hodnot při monoterapií statinem nedaří dosáhnout (7). Navíc asi u 70 % nemocných přesto, že jsou léčeni statiny, dochází během 5 let léčby k výskytu koronárních příhod (8). Léčba lipidových abnormalit je též doporučována u diabetes mellitus 2. typu (DM2), bylo prokázáno, že také může vést k významnému poklesu výskytu hlavních kardiovaskulárních ukazatelů, jako je úmrtí na KVO, nefatální IM nebo revaskularizační operace (9).

Pokud po léčbě statinem k dosažení cílových hodnot LDL‑C nedojde, jsou k dispozici tři další možnosti: 1. zvýšit dávku, 2. zaměnit za jiný (účinnější) statin, 3. přidat do kombinace jiný lék. Obecně je přijímáno, že výhodou kombinační léčby je to, že není nutné použít vysoké (a tedy potenciálně škodlivé) dávky statinů. Jednou z možností je kombinace statinu s ezetimibem. Ezetimib je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu – specificky blokuje až 54 % jeho absorpce střevem aniž by ovlivňoval vstřebávání TAG nebo vitaminů rozpustných v tucích a neváže žlučové kyseliny. Působí na Niemann-Pick C1‑Like 1 (NPC1L1) protein, což je předpokládaný přenašeč cholesterolu v kartáčovém lemu enterocytu (10). Léčba ezetimibem (v denní dávce 10 mg/den) snižuje hladinu LDL‑C přibližně o 16–22 %. V případě současného podávání statinu s ezetimibem je současně inhibována syntéza cholesterolu v játrech a jeho absorpce ve střevě, takže tato kombinace působí pokles LDL-C až o 55–60 %, srovnatelný s maximální dávkou statinu. Ovlivnění obou zdrojů cholesterolu nazýváme duální inhibicí.

Ezetimib lze kombinovat se všemi dostupnými statiny, v České republice je dostupný též kombinovaný preparát ezetimib 10 mg se simvastatinem 10, 20 a 40 mg, v závislosti na dávce simvastatinu dochází při této léčbě k poklesu LDL-C o 45–60 % (11).

Cílem této studie bylo ověřit účinnost a bezpečnost kombinace statin + ezetimib v léčbě těžké smíšené dyslipidémie u neselektované skupiny nemocných z běžné lipidové a diabetologické ambulance.

Soubor nemocných a použité metody

V této práci jsme retrospektivně zhodnotili výsledky léčby 82 pacientů (25 mužů, 57 žen) z diabetologické a lipidologické ambulance IV. interní kliniky VFN, kterým byl pro dosavadní neuspokojivé výsledky léčby monoterapií statinem přidán ezetimib v dávce 10 mg na den. Z tohoto souboru nemocných bylo 26 osob (32 %) sledováno pro DM 2. typu.

Přehled užitých statinových preparátů je uveden v tabulce 1.

Základní klinické a demografické charakteristiky sledovaného souboru jsou uvedeny v tabulce 2. Před přidáním ezetimibu a potom za 3–4 měsíce byly hodnoceny následující parametry: hmotnost, BMI, koncentrace ALT a AST, CK a lipidů (cholesterol, triglyceridy, HDL cholesterol a LDL cholesterol) v séru, apolipoprotein B (apo-B), index aterogenity a glykémie. Odběry krve byly prováděny po celonočním lačnění do K₂EDTA (1 mg/ml krve). Koncentrace TC, TAG, kyseliny močové a glukózy byly stanoveny pomocí enzymaticko-kolorimetrických metod (CHOD/PAP, GPO/PAP, Test Combination PL, Boehringer Mannheim, FRG, Oxochrom kyselina močová, GOD-PAP Oxochrom Glukosa Lachema a.s., Brno). Apo-B byly stanoveny EIA podle Laurella s pomocí specifických standard a protilátek (Behring Werke AG Marburg, Boehringer Mannheim, FRG).

Výsledky

Přidání ezetimibu k předchozí léčbě statinem vedlo ke statisticky významnému poklesu TC z 6,16 na 4,85 mmol/l (‑21 %), LDL-C dokonce o 28 % (3,77 vs. 2,71 mmol/l), apo-B 1,27 na 0,96 mmol/l (-25 %), TAG z 1,89 klesly na 1,58 mmol/l (-26 %), došlo též k poklesu HDL-C z 1,51 na 1,42 mmol/l (-6 %). Doporučované hodnoty LDL-C pod 2,5 mmol/l dosáhlo 42 % nemocných. V podskupině diabetiků jsme zaznamenali podobné poklesy: TC o 24 % (ze 6,14 na 4,65 mmol/l), LDL-C o 33 % (3,78 vs. 2,51 mmol/l), apo-B o 16 % (z 1,15 na 0,96 mmol/l) a TAG se snížily z 2,42 na 2,02 mmol/l (-16 %), pokles v HDL-C jsme v této skupině nepozorovali. Výsledná průměrná hodnota LDL-C byla 2,51 mmol/l, doporučovanou hodnotu pod 2,5 mmol/l mělo 48 % osob. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3 a 4; ostatní sledované biochemické ukazatele nebyly léčbou signifikantně ovlivněny (výsledky nejsou uvedeny).

Diskuze

V této práci jsme v souboru nemocných s těžkou dyslipidémií, léčených dlouhodobě monoterapií statinem (v dávce ekvivalentní v průměru 30 mg atorvastatinu), zjistili, že po 9 až 12 týdnech přidání 10 mg ezetimibu došlo k významnému poklesu LDL-C (o 28 %, P < 0,0001), celkového cholesterolu (TC) (o 21 %, P < 0,0001), apo-B (o 25 %, P < 0,0001), TAG (o 26 %, P < 0,001), i indexu aterogenity (o 20 %, P < 0,0001). Oproti očekávání došlo také k poklesu HDL-C (o 6 %, P < 0,03). Když jsme analyzovali zvlášť soubor diabetiků, zjistili jsme obdobné poklesy hladin aterogenních lipidů LDL-C (o 33 %, P < 0,001), TC, TAG, apo-B i hodnoty indexu aterogenity. Na rozdíl od celé skupiny léčených osob jsme u diabetiků nezaznamenali významnou změnu v koncentraci HDL-C.

Kombinační léčba užívající statin a ezetimib byla v posledních letech užita v řadě studií. Ve většině prací byly srovnávány výsledky podávání vyšší dávky statinu s kombinací základní dávky statinu s ezetimibem. Nejčastěji se jednalo o kombinaci ezetimibu se simvastatinem.

Výsledky těchto studií jsou přehledně uvedeny v tabulce 5. V těchto studiích byly dosaženy poklesy LDL-C a TC srovnatelné s naší prací. V případě HDL-C v některých studiích došlo dokonce k poklesu, většinou byl pozorován vzestup (v průměru cca o 8 %). Velmi podobné výsledky jako v naší práci byly získány ve studii EASY, kde k ovlivnění HDL-C nedošlo. Ve studii EASY byli sledováni nemocní pocházející z ambulancí praktických lékařů, kteří ke stávající léčbě statinem přidali nemocným 10 mg ezetimibu denně (12). Je známo, že do klinických studií nejsou obvykle zařazováni nemocní trpící více chorobami, nemocní léčení řadou různých farmak a ti, v jejichž anamnéze je údaj o nežádoucím účinku nějakého léku, což může stát v pozadí lepšího výsledku.

Podobně jako u léčby statiny či fibráty byly zkoumány účinky ezetimibu nejen na koncentrace LDL-cholesterolu, ale také i na další kvantitativní a kvalitativní parametry lipidového a lipoproteinového spektra. V jedné studii byl u 72 zdravých mužů zjišťován vliv ezetimibu na proaterogenní subfrakce malých denzních LDL (sdLDL) a bylo zjištěno, že ezetimib v monoterapii i v kombinaci se simvastatinem zvyšuje podíl sdLDL (24). Na druhé straně v randomizované studii u 100 nemocných s koronární srdeční chorobou nebo jejím ekvivalentem, byl po dobu 8 týdnů podáván buď atorvastatin 40 mg v kombinaci s ezetimibem 10 mg denně nebo atorvastatin 40 mg s placebem a vedle vyšší redukce LDL-C ve skupině s ezetimibem byl zde prokázán i pokles hladiny oxidovaných LDL na rozdíl od monoterapie atorvastatinem (25).

Ve studii SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), která zkoumala účinky intenzivní hypolipidemické léčby simvastatinem v kombinaci s ezetimibem nebo placebem na aortální stenózu, byl zjištěn vzestup výskytu nádorových onemocnění ve skupině užívající ezetimib (26). V následné nezávislé meta-analýze, která užila dat ze dvou velkých, v současné době probíhajících, studií IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) a SHARP (Study of Heart And Renal Protection), nebyl vliv podávání ezetimibu na výskyt nádorů prokázán (27, 28), a proto americká agentura FDA (Food and Drug Administration) doporučila pokračovat ve studiu účinků ezetimibu v prováděných studiích. Jako možný příznivý vedlejší efekt léčby ezetimibem byl zjištěn pokles saturace žluči cholesterolem a zpomalení krystalizace cholesterolu ve žluči nemocných s cholelitiázou (29). Další studie ukazují na možné příznivé působení ezetimibu i na inzulínovou rezistenci a nealkoholickou steatózu jater (30). V experimentu u krys podávání ezetimibu vedlo v játrech k poklesu exprese jaderného faktoru SREBP1c a ke zvýšení exprese faktorů SREBP2 a SHP provázeným snížením inzulínové rezistence indukované vysokotukovou dietou (31). Nedávno byly publikovány výsledky experimentální práce, ve které bylo zjištěno, že chronické podávání ezetimibu zvyšuje hladiny inkretinového hormonu GLP-1 a současně upravuje glykemickou kontrolu a masu beta buněk v Langerhansových ostrůvcích (32).

Zatím chybí větší studie, které by zhodnotily efekt kombinace statinu s ezetimibem na kardiovaskulární příhody. V subanalýze studie SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) (427 pacientů, kteří měli DM 2. typu) byl hodnocen efekt kombinační léčby ve srovnání se zdvojnásobením dávky statinu na progresi aterosklerózy spolu s hodnocením hladiny LDL-C a hodnot krevního tlaku. Cílových hodnot LDL-C < 2,5 mmol/l bylo u obou skupin dosaženo v 95 % případů, pokles LDL-C srovnatelný (31 % vs. 32 %), nebyl pozorován žádný aditivní efekt na ovlivnění tloušťky intima-media karotické tepny (CIMT), pokud je dosaženo stejné cílové hodnoty LDL-C (33, 34). Podobný výsledek měla studie ENHANCE (the Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression), kde po 2 letech léčby nebyl signifikantní rozdíl ve změně CIMT u 720 pacientů léčených kombinací statin/ezetimib ve srovnání se statinovou monoterapií, i když pokles LDL-C byl u kombinační léčby významnější než u statinové monoterapie (58 % vs. 41 %) (35). Pouze ve studii SEAS byl zaznamenán pokles ischemických kardiovaskulárních příhod o 22 % ve srovnání s léčbou placebem (přidanému ke stávající léčbě statiny), i když vliv kombinační léčby s ezetimibem na zpomalení progrese aortální stenózy nebyl prokázán (26).

Kombinace statinu s ezetimibem je velmi dobře tolerovaná, je ale třeba, zejména u starších osob, sledovat potenciální hepatotoxicitu (monitorovat jaterní testy), a u osob s anamnézou statinem indukované myopatie někteří autoři doporučují kombinovat ezetimib s fluvastatinem, vzhledem k nejmenšímu riziku vedlejších účinků (18).

V jedné metaanalýze, která hodnotila účinnost a bezpečnost podávání vysokých dávek statinů na jedné straně a různých kombinacích se statinem, byla jako nejlepší vyhodnocena kombinace statin + ezetimib, a to zejména u vysoce rizikových pacientů (36).

Můžeme uzavřít, že přidání ezetimibu v denní dávce 10 mg nemocným, kteří při monoterapii statinem (v průměrné dávce odpovídající 30 mg atorvastatinu) nedosahovali doporučovaných cílových hodnot LDL-C, vedlo k dalšímu významnému poklesu TC i LDL-C, v případě HDL-C jsme pozorovali mírný pokles. Tyto nálezy zhruba odpovídaly výsledkům zjištěným ve velkých zahraničních klinických studiích. Též nebyly pozorovány rozdíly v účincích mezi muži a ženami. Léčba byla dobře snášena a nevedla u našich nemocných k žádným nepříznivým vedlejším účinkům.

Zkratky

ALT – alanin aminotransferáza (alanin transamináza)

apo-B – apolipoprotein B

AST – aspartát aminotransferáza (aspartát transamináza)

BMI – body mass index

CIMT     – tloušťka intima-media karotické tepny (carotid intima-media thickness)

CK – kreatinkináza

DM2 – diabetes mellitus 2. typu

GLP-1 – glucagon-like peptid-1

HDL-C – cholesterol v lipoproteinech o vysoké hustotě (high-density lipoproteins)

KVO – kardiovaskulární onemocnění

LDL-C – cholesterol v lipoproteinech o nízké hustotě (low-density lipoproteins)

NPC1L1 – Niemann-Pick C1-Like 1 protein

PL – fosfolipidy

sdLDL – malé denzní LDL (small dense LDL)

SHP – short heterodimer partner

SREBP – sterol regulatory element-binding protein

TAG – triacylglycerol(y)

TC – celkový cholesterol

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MŠMT ČR č. MSM0021620820.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Tomáš Vařeka

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

fax: +420 224 923 524, e-mail: vareka.t@seznam.cz