Cystická polypóza žaludku (polypy ze žlázek fundu) – vztah k nepřítomnosti infekce Helicobacter pylori a k užívání léků snižujících žaludeční aciditu

Súhrn

Východisko.
Cystické polypy žaludku (polypy ze žlázek fundu) jsou v posledních letech diagnostikovány relativně často. Cílem studie bylo posoudit jejich výskyt a vztah k možným etiologickým faktorům, uváděným v literatuře.

Materiál a metoda.
V průběhu 5 let jsme endoskopicky a histologicky prokázali cystické polypy u 32 pacientů. U všech pacientů byla vyšetřována přítomnost infekce Helicobacter pylori buď invazivně rychlým ureázovým testem a histologicky, nebo dechovým testem s 13C-ureou.

Výsledky.
Cystické polypy žaludku byly významně častěji nalezeny u žen (27) než u mužů (5). Všichni pacienti byli dlouhodobě léčeni léky suprimujícími žaludeční aciditu (inhibitory protonové pumpy 26 pacientů, blokátory H₂-receptorů šest pacientů). Ani u jednoho z pacientů s prokázanými cystickými polypy žaludku nebyla zjištěna infekce Helicobacter pylori. Cystické polypy žaludku nemají charakteristický klinický obraz a jsou převážně náhodným nálezem při gastroskopickém vyšetření indikovaném pro obtíže jiného původu (refluxní ezofagitida, funkční dyspepsie).

Závěr.
Výsledky potvrdily literární údaje o úzkém vztahu cystických polypů žaludku k intenzivní hypacidní léčbě, zejména v kombinaci se současným chyběním infekce Helicobacter pylori. Byl potvrzen i jejich častější výskyt u žen. Přesné osvětlení uvedených vztahů k etiologii cystických polypů žaludku zatím chybí. Důležité je zjištění, že podle literárních zpráv nehrozí riziko maligní přeměny.

Klíčova slova:
cystické polypy žaludku, polypy ze žlázek fundu, inhibitory protonové pumpy, blokátory H₂-receptorů, Helicobacter pylori.

ÚVOD

Žaludeční polypy zahrnují širokou paletu lézí vycházejících převážně z žaludečního epitelu. Hlavními představiteli jsou hyperplastické polypy a polypy z fundických žlázek. Hyperplastické polypy jsou vázány především na atrofickou gastritidu a histologicky se překrývají s hamartomy, jakými jsou juvenilní polypy, polypy u Peutzova-Jeghersova syndromu a u Cowdenovy choroby (syndromu mnohočetných hamartomů), a dále se stavy charakterizovanými hyperplastickými a zánětlivými změnami, jakými je například Ménétrierova choroba (1–3). Polypy z fundických žlázek jsou v podstatě dvojího druhu. Buď jsou vázány na syndrom familiární adenomatózní polypózy (FAP), nebo se vyskytují nezávisle na tomto syndromu a jsou často označovány jako sporadická polypóza ze žlázek žaludečního fundu (sporadic fundic gland polyposis – SFGP) nebo jen polypóza žaludečního fundu (FGP). Je třeba si však uvědomit, že dle naší anatomické terminologie je jako fundus označována horní, proti bránici kraniálně slepě vyklenutá část žaludku (fornix dle rentgenologů), zatímco v zahraniční literatuře je termín fundus užíván i pro celou oblast žaludečního těla, kde se vyskytují fundické žlázky. Sporadická forma je charakterizována nálezem často mnohočetných polypů v oblasti žaludečního těla, vzniklých na podkladě cystické dilatace fundických žlázek. Je v posledních letech relativně častá, tedy nikoliv sporadická, podle některých autorů dokonce nejčastější (4). Do roku 2003 bylo publikováno více než 9000 případů, ani v jednom případě nebyla prokázána malignizace polypu (4 ). Její původ zůstává nejasný. Nemá charakteristický klinický obraz. Obtíže uváděné ve vztahu k polypóze se převážně vztahují k základní diagnóze, pro kterou bylo provedeno endoskopické vyšetření (refluxní ezofagitida, funkční dyspepsie, vředová choroba). V naší literatuře zatím nebyla otázce cystických žaludečních polypů věnována dostatečná pozornost. Uvedeme vlastní pozorování spolu s literárními údaji.

SOUBOR MATERIÁLU A POUŽITÉ METODY

Cystické polypy byly diagnostikovány na základě endoskopického vyšetření (Gastroskop Olympus GIF Q 145 a 165) a bioptického vyšetření. Ukázky endoskopických nálezů jsou na obrázcích 1 a 2, ukázky histologického nálezu cystického polypu jsou uvedeny na obrázcích 3 a 4.

Helicobacter pylori byl zjišťován buď z bioptických vzorků pomocí rychlého ureázového testu a histochemicky, nebo dechovým testem s ureou C13.

VÝSLEDKY

Celkem jsme cystické žaludeční polypy v průběhu 5 let prokázali u 32 pacientů. Šlo o 27 žen a pět mužů, průměrného věku 59,2 let (32 až 86 let).

Základní klinickou diagnózou byla v 18 případech refluxní ezofagitida, ve 13 případech funkční dyspepsie, jedenkrát gastrická bandáž pro obezitu.

Dominantně bylo cystickými polypy postiženo v 28 případech žaludeční tělo, ve třech případech kardie a v jednom případě antrum. Šlo obvykle o malé přisedlé polypy vyskytující se ve větším počtu, výjimečně ojediněle.

Všichni pacienti dostávali léky snižující žaludeční aciditu: inhibitory protonové pumpy (IPP) 26 pacientů, antagonisty H₂ receptorů šest pacientů. Vzhledem k retrospektivitě studie nebylo možné získat přesný údaj o celkovém množství konzumovaných léků.

Helicobacter pylori nebyl prokázán ani u jednoho z pacientů s prokázanými cystickými polypy!

DISKUZE

Jak jsme uvedli, patří dnes polypóza z cystické dilatace žlázek žaludečního těla (fundu) mezi relativně častý nález při endoskopickém vyšetření žaludku a vůbec nejčastější typ polypu dnes nacházený (50–77 %) (4). Poprvé byla podrobněji popsána v roce 1977 Elsterem et al. (5) v práci o polypoidních lézích žaludku (proto je také někdy označována jako Elsterovy cysty), ale ve stejném roce publikovali své zkušenosti i Gohrband a Krentz (6). O rok později popsali Sipponen a Siurala výskyt cystických hamartomatózních epiteliálních polypů, zjištěných u devíti z 15 000 rutinních endoskopií (7). Tato pozorování jsou zajímavá tím, že v tomto období nebyly k dispozici léky výrazně snižující žaludeční aciditu (inhibitory protonové pumpy – IPP), ani nebyla ještě známa infekce Helicobacter pylori. Výskyt cystických polypů však byl zřetelně nižší než dnes. Nelze vyloučit jejich vztah k FAP.

V dalším období byly použity různé termíny označující přítomnost cystických polypů v žaludku. Jeden z nejčastěji ve světě používaných termínů, sporadické polypy ze žlázek žaludečního fundu (8, 9) se nám nejeví z pohledu dnešních znalostí a zkušeností jako nejšťastnější. Jednak dnes nejsou tyto polypy sporadické, jednak označení žlázky žaludečního fundu neodpovídá naší anatomické nomenklatuře. Z ostatních názvů – jako cysty žlázek žaludečního těla (5), glandulární cysty žaludeční sliznice (6), cystické hamartomatózní žaludeční polypy (7, 10), cystická polypóza žaludku (11), sporadické polypy z žaludečních žlázek (12–13), polypy žlázek fundu (14) – se nám jako nejvystižnější jeví název cystická polypóza žaludku (CPŽ), kterého se přidržíme.

Cystická polypóza žaludku je lokalizována převážně v oblasti žaludečního těla a fundu. Častěji jsou postiženy ženy (15), poměr k výskytu u mužů byl nalezen 5 : 1 (16), což potvrzují i naše nálezy. Histologicky jsou charakterizovány povrchní i hlubokou cystickou dilatací žaludečních žlázek a zkrácením žaludečních jamek s nevýraznou lamina propria. U polypů vázaných na FAP se častěji zjistí dysplazie, ale jinak se tyto polypy histologicky neliší od CPŽ (9, 17). Cystická polypóza žaludku bez vztahu k FAP je častější a má jen minimální nebo žádné riziko maligní transformace (18). Bylo ukázáno, že mezi 26 případy CPŽ, které byly zjištěny v průběhu horní endoskopie za použití videoendoskopu s vysokou rozlišovací schopností u 1388 pacientů, nešlo ani v jednom případě o FAP (19). Zásadní rozdíly mezi CPŽ bez vztahu a se vztahem k FAP byly zjištěny při imunohistochemickém vyšetření (20, 21), avšak v žádném případě, ať s dysplazií, nebo bez ní, nebyl imunohistologicky prokázán p53. Tyto nálezy přispěly k vysvětlení, proč žaludeční polypy vázané na FAP nemají i přes častý nález dysplastických změn sklon k maligní transformaci a neopravňují indikaci preventivního chirurgického výkonu. Nelze však přehlédnout, že bylo publikováno i několik případů karcinomu žaludku v souvislosti s FAP (22, 23).

Cystické polypy jsou benigní, často drobné a mnohočetné cystické hamartomatózní slizniční léze (14), jak vyplývá i z našeho pozorování. Vzácně mohou i spontánně nebo po vysazení léčby IPP vymizet (8). Do roku 2003 bylo publikováno více než 9000 případů, ani v jednom případě nešlo o maligní polyp (4). Při cíleném endoskopickém vyšetření byly polypy charakteru CPŽ nalezeny ve 44 případech z celkového počtu 5554 vyšetřených, tj. v 0,8 % (16). Z rozsáhlé studie v USA založené na nálezech při běžné horní endoskopii vyplývá, že z celkového počtu 121 564 pacientů byly žaludeční polypy zjištěny celkem v 7719 případech (6,35 % případů), z nich v 77 % šlo o polypy žaludečního fundu, tj. 5944 pacientů (4,9 % případů) (24). V jiné práci byla v rámci běžného gastroskopického vyšetření zjištěna CPŽ v 3,2 % pacientů (25). Byl zde jasně dokumentován vztah k dlouhodobé léčbě IPP a nízkému výskytu Helicobacter pylori. I když v žádném polypu nebyla zjištěna dysplazie nebo malignita, v jednom případě byl současně přítomen adenokarcinom žaludku. V podskupině pacientů, kde bylo provedeno i kolonoskopické vyšetření, byly v 19 % nalezeny polypy tlustého střeva a v 6 % kolorektální karcinom. Z tohoto důvodu autoři doporučují u nových pacientů s CPŽ kolonoskopické vyšetření a dále dlouhodobé kolonoskopické sledování. V posledních letech pozorování cystických polypů při gastroskopických vyšetřeních přibylo. Je zdůrazňován jejich vztah k dlouhodobému užívání IPP (25, 26). Omeprazol byl uveden do praxe v roce 1988 a od té doby byla připravena a na trh uvedena řada dalších preparátů IPP. Ve světě bylo vydáno více než 700 milionů předpisů na IPP, většinou pro dlouhodobé užívání (18), a vysoká preskripce těchto léků dále pokračuje. Je oceňována jejich vynikající účinnost při potlačování kyselé žaludeční sekrece i jejich bezpečnost. Přece jen se prokázaly různé funkční i organické změny v souvislosti s léčbou IPP. Polypy vzniklé při dlouhodobém podávání IPP jsou často provázeny hyperplazii a protruzí parietálních buněk s rozšířenou proporcionální cystickou oblastí (26). Dochází ke zvýšení hladiny gastrinu (ne ve všech případech), a tím i ke stimulaci buněčné proliferace. Chronická stimulace ELC buněk (enterochromaffin like cells) byla potvrzena zjištěním zvýšené hladiny chromograninu A (27). V cystách bývá vedle exfoliovaných buněk přítomna bezbuněčná eozinofilní hmota (14). V polypech se někdy najdou malé žlázové ostrůvky s příměsí parietálních a hlavních buněk. Cytoplazma parietálních buněk často obsahuje vakuoly s bazofilními depozity. Intraluminální bezjaderná hmota obstruuje vývod ze žlázek a zřejmě se podílí na tvorbě cyst.

Jako první upozornili na častější výskyt polypů z fundických žlázek v závislosti na dlouhodobém podávání IPP Graham et al. (28, 29). K posouzení významu dlouhodobé suprese žaludeční acidity byly zvoleny různé přístupy. V jednom pozorování byly mezi 230 pacienty léčenými dlouhodobě IPP pro refluxní ezofagitidu (průměrná doba léčby byla 32,5 měsíce) zjištěny žaludeční polypy v 17 případech, tj. v 7,3 % (30). V jiné práci bylo endoskopicky sledováno 599 nemocných, z nich 322 dlouhodobě (1–4,9 let) užívalo IPP. Ve 107 případech byly zjištěny v oblasti žaludečního těla cystické polypy. Počet parietálních buněk v žaludeční sliznici byl zvýšený. Pouze v jednom případě byla zjištěna dysplazie nízkého stupně (28). Autoři usoudili, že dlouhodobé užívání IPP 4× zvyšuje riziko výskytu žaludečních polypů. Tomuto pozorování odpovídají i výsledky pokusů u krys, kterým byly podávány IPP (31). Během 6 měsíců došlo k cystické degeneraci buněk tvořících HCl a byly zjištěny významně vyšší hodnoty gastrinu v séru. Experimentálnímu pozorování však plně neodpovídá výsledek klinického sledování nemocných (27). U pěti pacientů s CPŽ, dlouhodobě užívajících IPP, u šesti nemocných rovněž užívajících IPP, ale bez nálezu polypů a u šesti zdravých osob bylo 24 hodin sledováno pH žaludeční šťávy, sérový gastrin a provedeno vyšetření na přítomnost Helicobacter pylori. Žaludeční pH a sérový gastrin se nelišily ve skupině s polypy a bez nich. Žádný ze skupiny nemocných s polypy neměl prokazatelnou infekci Helicobacter pylori, zatímco ve skupině bez polypů měli čtyři nemocní ze šesti infekci Helicobacter pylori. K podobným závěrům o významu nepřítomnosti Helicobacter pylori pro vznik CPŽ došli i další autoři (32). Tato pozorování byla podpořena i pozorováním, kdy k rozvoji CPŽ došlo až po eradikaci Helicobacter pylori (33), a naopak k jejímu vymizení po získání infekce Helicobacter pylori (34). Dnes se již jeví jako téměř jisté, že dlouhodobá suprese tvorby HCl v parietálních buňkách, zejména za nepřítomnosti infekce Helicobacter pylori, může vést u některých pacientů ke vzniku CPŽ, která je histologicky a geneticky identická s CPŽ vzniklou bez stimulace IPP (35). Tato zkušenost platí i pro děti dlouhodobě užívající IPP (36, 37). Pro účast IPP na vzniku CPŽ svědčí i skutečnost, že po jejich vysazení může dojít k regresi polypů (38).

Studium vztahu tuberinu, bílkoviny se supresorovým nádorovým efektem, ukázalo, že u většiny nemocných s CPŽ je nukleární imunoreaktivita pro tuberin redukována až vymizelá a je neočekávaně kumulována v cytoplazmě buněk žaludečního těla, produkujících HCl (39). Z toho je usuzováno, že tuberin má důležitou úlohu v patogenezi CPŽ (35). Dysplazie v oblasti foveolárního a povrchového epitelu se nachází vzácně. Byla zjištěna u tří z 270 pacientů, tj. asi v 1 %, zatím co u nemocných s FAP u 12 ze 49, tj. asi v 25 % (40). Vysoká frekvence beta-kateninových mutací u CPŽ ukazuje, že tyto léze vznikají cestou aktivace beta-kateninového genu. Beta-kateninové mutace byly dříve prokázány pouze u podskupiny adenomatózních (dysplastických) nebo neoplastických polypů. Polypy u CPŽ jsou tedy výjimkou v gastrointestinálním traktu, kde jsou tyto mutace prokazatelné, aniž by byly přítomny dysplastické změny (20).

Úvahy, zda by nemohli být nemocní dlouhodobě užívající IPP predisponovaní vlivem hypergastrinémie ke vzniku adenomů a karcinomu tlustého střeva, nebyly potvrzeny (41–43). Zatímco výsledky většiny prací přispívají k názoru, že IPP se mohou podílet na vzniku cystických polypů, existuje i práce uzavírající, že tento kauzální patogenetický vztah neexistuje (44). Autoři však v této práci posuzovali vliv IPP podávaných nejen po dlouhou dobu, ale i po dobu velmi krátkou (4 týdny). Domníváme se, že při několika týdenním intervalu je význam změny acidity v důsledku IPP z tohoto pohledu prakticky zanedbatelný.

Je skutečností, že polypy odpovídající morfologicky polypům popisovaným po dlouhodobém podávání IPP byly popsány německými autory ještě před zavedením léků výrazně snižujících žaludeční aciditu (5, 6). Tyto nálezy byly vzácné, tedy sporadické, nebyly studovány imunohistochemicky a lze předpokládat, že alespoň část z nich patřila do skupiny polypů vázaných na FAP. Pro tuto úvahu svědčí i pozorovaný vztah mezi polypy ze žlázek fundu (Elsterovými cystami) a zvýšeným výskytem kolorektálních nádorů (45).

ZÁVĚR

Cystická polypóza žaludku je nález, který je v posledních letech relativně často diagnostikovaný, na druhou stranu je mu přikládána minimální pozornost. Jak jsme sami potvrdili, na častějším výskytu se podílí výrazné rozšíření preskripce léků suprimujících tvorbu HCl, zejména IPP, a nepřítomnost infekce Helicobacter pylori. Nebyl prokázán vztah k FAP. Cystická polypóza žaludku nemá specifický klinický obraz a je převážně náhodným nálezem při endoskopickém vyšetření žaludku, indikovaném pro obtíže jiného původu (refluxní ezofagitida, funkční dyspepsie apod.). Jen vzácně dochází k dysplastickým změnám. Nehrozí riziko maligní přeměny. Vlastní pozorování 32 pacientů s CPŽ potvrzuje v literatuře zdůrazňovaný vztah k dlouhodobému podávání IPP, k nepřítomnosti infekce Helicobacter pylori, i k častějšímu výskyt CPŽ u žen.

Zkratky

• CPŽ – cystická polypóza žaludku
• ELC – enterochromaffin like cells
• FAP – familiární adenomatózní polypózy
• FGP – polypóza žaludečního fundu
• IPP – inhibitory protonové pumpy
• SFGP – sporadic fundic gland polyposis

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Bohumil Fixa, DrSc.

Hepato-gastroenterologie s.r.o.

Poděbradova 656, 500 02 Hradec Králové 2

e-mail: bohumil.fixa@tiscali.cz