Adenokarcinom pankreatu – časné symptomy a screening

Súhrn

Adenokarcinom pankreatu je deprimující choroba se závažnou prognózou a velmi nízkým pětiletým přežitím. Lokální příznaky jsou přítomny až v pokročilé fázi onemocnění a ve většině případů neumožňují radikální chirurgickou terapii. Tato je možná pouze u lokálně nepokročilého nádoru a zůstává jedinou šancí na významné přežití. V současné době jsou známy dva časné symptomy adenokarcinomu pankreatu: porucha glukózové tolerance nebo diabetes podobný diabetu 2. typu s poklesem tělesné hmotnosti. Ty předcházejí o 2–3 roky výskyt symptomů, které jsou pozdní a jsou příčinou špatné prognózy tohoto onemocnění. Časnější diagnostika adenokarcinomu pankreatu je naléhavý a závažný úkol. Návrh screeningového programu s využitím časných symptomů může posunout diagnostiku adenokarcinomu pankreatu do časnějšího stadia. Klíčovými hráči jeho nejdůležitější první části jsou praktičtí lékaři a ambulantní diabetologové.

Klíčová slova:
adenokarcinom pankreatu – časné symptomy – homeostáza glukózy – tělesná hmotnost – screeningový program

ÚVOD

Adenokarcinom pankreatu (AKP) je nejčastější maligní onemocnění břišní slinivky a čtvrtý nejčastější zhoubný nádor ve vyspělých zemích. Jeho prognóza je mimořádně nepříznivá, neboť pětileté přežití činí 3–5 %. Lokální příznaky (bolest, cholestáza, ikterus) jsou pozdní. Moderní zobrazovací metody zpřesňují diagnostiku, ale vůbec nemění prognózu tohoto onemocnění. Hledání časných symptomů a specifických biomarkerů zůstává předmětem intenzivního zájmu. Toto sdělení se zabývá současnými znalostmi o časných symptomech AKP, za něž jsou považovány změny homeostázy glukózy a pokles tělesné hmotnosti. V závěrečné části autoři předkládají návrh screeningového programu AKP s cílem časnější diagnostiky před objevením lokálních symptomů.

ČASNÉ SYMPTOMY

Homeostáza glukózy

Schwarts (1) popsal již před 35 roky výskyt poruchy glykoregulace u nemocných s AKP. Cersosimo (2) upozornil na inzulinovou rezistenci u nemocných AKP a předpokládal poruchu funkce β-buněk. Další autoři popsali zlepšení glykoregulace po odstranění nádoru, rozdíly v inzulinové rezistenci u AKP nemocných s diabetem a bez diabetu, jakož i významné snížení syntézy glukagonu v tkáňových kulturách s extrakty AKP provázeného diabetem (3, 4). Gullo (5) jako první upozornil, že při AKP jde často o diabetes vzniklý nedávno a za jeho příčinu považoval nádor. V dalších letech byly provedeny metaanalýzy (6, 7), z nichž vyplývá, že význam diabetu při AKP se liší podle jeho trvání. Dlouhotrvající diabetes je nízkorizikový faktor AKP, kdežto nedávno vzniklý diabetes je možné považovat za časný symptom tohoto onemocnění.

Hlavní poznatky o této problematice shromáždili v posledních letech pracovníci Mayo kliniky (Rochester, Minnesota) pod vedením profesorů S. T. Chariho a R. Pannaly. V populační studii více než 2000 rezidentů ve věku 50 let a starších identifikovali 18 osob (0,85 %), u nichž byl diagnostikován AKP do 3 let od stanovení diagnózy diabetu. Autoři uzavírají, že přibližně 1 % diabetiků v tomto věkovém období onemocní AKP do 3 let od stanovení diagnózy diabetu (8). V dalším souboru 642 AKP-nemocných zjistili diabetes u 47 % nemocných (9). V  epidemiologické studii srovnávali tito autoři výskyt diabetu u více než 700 nemocných AKP a 1875 kontrolních osob v jednoročním intervalu po dobu 5 let před stanovením diagnózy nádoru. Během 3 let před tímto datem a zejména v posledních 2 letech byl výskyt diabetu častější u osob, které onemocněly karcinomem než u kontrol (10). Pannala et al. (11) našli tento typ diabetu téměř u poloviny souboru 512 prospektivně diagnostikovaných AKP nemocných. Tento diabetes je způsoben nádorem, má stejné rizikové faktory jako běžný typ diabetu 2. typu a zlepšuje se po radikální operaci nádoru. Podobá se diabetu 2. typu (vyšší věk, vyšší BMI nebo obezita, rodinná anamnéza diabetu), ale není s ním identický.

Chari et al. (12) popsali podrobně vývoj této poruchy. U kontrolních osob a normoglykemických AKP nemocných byla periferní inzulinová rezistence zvýšená a funkce β-buněk byla normální. U AKP nemocných s poruchou glukózové tolerance byla funkce β-buněk významně snížená ve srovnání s normoglykemickými AKP nemocnými, ale inzulinová rezistence se významně nelišila mezi těmito dvěma skupinami. U AKP nemocných s diabetem bylo zjištěno další významné zvýšení periferní inzulinové rezistence, ale funkce β-buněk nebyla významně odlišná ve srovnání s předchozí skupinou.

Prevalence diabetu při AKP je významně vyšší ve srovnání s jinými orgánovými lokalizacemi karcinomu. Aggarwal et al. (13) prokázali tuto skutečnost srovnáním AKP nemocných (prevalence diabetu 68 %) s věkově odpovídajícími nemocnými s  karcinomem plic (19,6 %), prsu (19,4 %), prostaty (14,8 %) a kolorekta (20,7 %). U 40 % AKP nemocných vznikl diabetes v období 36 měsíců před diagnostikou nádoru. V ostatních orgánových lokalizací karcinomu k tomu došlo u 3,3–5,7 % nemocných. Podobný nález učinil Li et al. (14) při analýze údajů získaných od téměř 400 000 dospělých Američanů.

Podle Aggarwala et al. (15) tyto nálezy dokládají, že nedávno vzniklý diabetes (méně než 36 měsíců před zjištěním AKP) může být úvodním symptomem AKP. V souboru 111 nemocných AKP mělo diabetes 52 (47 %) nemocných, z nichž u 30 (58 %) šlo o diabetes nově vzniklý. Dvacet čtyři (80 %) nemocných z této podskupiny nemělo žádný příznak svědčící pro AKP a medián následné diagnózy AKP byl 6,5 měsíce. U plné třetiny nemocných však zůstal diabetes nediagnostikován.

Situace se dále komplikuje tím, že metformin, který je hlavním terapeutikem diabetes mellitus 2. typu, významně zvyšuje protinádorové aktivity některých miRNA, zejména miRNA26a. Tato inhibuje buněčnou proliferaci, invazi, stimuluje apoptózu a onkogen HMGA1 je jejím cílovým objektem (16). Není zjištěno, zda tyto vlastnosti metforminu mohou interferovat s časnou diagnózou AKP s diabetem.

Nově vzniklý diabetes při AKP je považován podle posledních zpráv za paraneoplastický projev substancí produkovaných nádorovými buňkami. Jako první z nich byl identifikován adrenomedullin, který inhibuje glukózou stimulovanou sekreci inzulínu. Messenger RNA i protein adrenomedullinu jsou zvýšeny v AKP buňkách ve srovnání s kontrolami. Plazmatické hladiny adrenomedullinu jsou zvýšeny u AKP nemocných ve srovnání s běžným diabetem 2. typu a kontrolami. Nález je specifický pro AKP nemocné s diabetem (17). Adrenomedullin lze proto považovat za působek zprostředkující dysfunkci β-buněk u AKP nemocných s diabetem (18).

Tělesná hmotnost (THM)

Změny THM v dospělosti významně ovlivňují vývoj AKP. Nadváha a obezita je rizikovým faktorem AKP. Jejich přítomnost v dospělosti u mladých osob je rizikovým faktorem AKP a jeho dřívější manifestace. Obezita ve starším věku ovlivňuje nepříznivě celkové přežívání nemocných AKP (19).

Hart et al. (20) srovnávali soubor 29 AKP diabetiků a 43 diabetiků 2. typu, kteří měli opakovaně stanovenou glykémii nalačno a v době diagnózy diabetu neměli žádný specifický symptom AKP. Autoři zjistili, že běžný diabetes 2. typu je typicky spojen se zvýšením THM. Naopak u AKP diabetiků pokles THM často předchází objevení diabetu.

Screening

Diabetes AKP nemocných je kombinací výrazného poklesu funkce β-buněk a rezistence periferních tkání na inzulín (obr. 1). Je charakterizován progresivní hyperglykémií (přes antidiabetickou terapii), je provázen snížením tělesné hmotnosti, objevuje se 2–3 roky před objevením lokálních symptomů a diagnózou AKP. Tyto skutečnosti vytvářejí určité diagnostické okénko, které se zatím nevyužívá.

Časná diagnostika AKP je naléhavý a přetrvávající problém. Dlouhodobým tématem je hledání biomarkerů s citlivostí a specificitou, která by posunula diagnostiku do časnější fáze onemocnění. Neosvědčilo se stanovení amylinu (islet amyloid polypeptide, IAPP), který inhibuje vychytávání glukózy a syntézu glykogenu v kosterním svalu. Jeho citlivost je ve srovnání s CA-19.9 nižší (40 % vs. 75 %) (21). Další dva působky, N-terminální peptid proteinu S-100 A8 a connexin 26, navržené na podkladě experimentálních nálezů, dosud nebyly testovány v klinických studiích (22, 23). Větší pozornost nevzbudily ani komparativní testy srovnávající podíl některých pankreatických hormonů a C-peptidu. Takto byl testován poměr proinzulin/C-peptid (24), IAPP/inzulin (25), glukagon/inzulin (26). Byla zjištěna také zvýšená hodnota podílu dalších hormonů (adiponektin/leptin) (27). Zvýšené hodnoty těchto komparativních testů nebyly vysvětleny. Možností je předpokládaná zvýšená aktivita povrchových proteáz (DPP-4, FAP-α) u těchto nemocných (28).

Poruk et al. (29) se zabývají velmi podrobně různými metodami screeningu karcinomu pankreatu. Hodnotí biomarkery současné a nové (miRNA, cirkulující nádorové buňky a hypermetylovaná DNA), zobrazovací metody a identifikaci významných prekanceróz (pankreatická intraepiteliální neoplazie a intraduktální papilární mucinózní neoplazie). Jejich screening pokročil podle autorů nejdále, neboť je vypracován určitý konsenzus (30). Pokud jde o sporadický karcinom pankreatu, soudí, že v současné době není k dispozici žádný biomarker s vysokou citlivostí a specificitou pro screening, který vnímají jako jednostupňovou metodu. Možnost využít časné symptomy pro screening AKP však neuvádějí.

Naproti tomu Lee et al. (31) na podkladě srovnání souboru 151 nemocných AKP s nově vzniklým diabetem a 302 nemocných s nově vzniklým diabetem bez AKP doporučuji screening AKP. Jeho kritéria stanovují takto: věk 65 roků a více, diabetes vzniklý v období předchozích 2 let, před onemocněním váhový úbytek více než 2 kg nebo BMI méně než 25 a negativní rodinná anamnéza diabetu. Tato kritéria umožnila odlišit v jejich souboru AKP s diabetem nedávno vniklým od nově vzniklého diabetu 2. typu (senzitivita 81% specificita 68%).

Návrh screeningového programu

Současný stav diagnostiky AKP je v řadě zemí včetně České republiky zcela neuspokojivý, neboť je založen na přítomnosti lokálních příznaků. Ty jsou projevem pokročilého onemocnění a u naprosté většiny pacientů nedovolují radikální chirurgickou terapii, která je jedinou šancí na významnější prodloužení života. Návrh screeningového programu aplikuje znalosti o časných symptomech tohoto onemocnění: 1. přítomnost recentního diabetu 2. typu u starších osob, 2. případný pokles THM již před jeho objevením, 3. atypická reakce na antidiabetickou terapii; hodnoty glykémie nalačno se neupravují nebo se dokonce zvyšují a THM se nezvyšuje, ale naopak klesá. Tento režim považujeme za vhodný pro obě pohlaví ve věku 55–75 roků. Dolní věkovou hranici doporučujeme ve srovnání s kritérii uvedenými Lee et al. (31) snížit, neboť předpokládáme zvýšený výskyt rizikových faktorů v české populaci (obezita, alkohol, kouření).

Obsahem první fáze programu je pouze častější kontrola glykémie nalačno a THM než dosud v prvních 2–3 letech od prvního stanovení kritérií diabetu. U osob splňujících výše uvedená kritéria doporučujeme vyloučit asymptomatický AKP prostřednictvím zobrazovacích metod (kontrastní CT břicha, endoskopická ultrasonografie), které tvoří další část programu. Klíčovými hráči v první etapě screeningového programu jsou praktičtí lékaři, kteří diagnostikují a sledují diabetiky 2. typu. Mezi nimi se totiž v současné době skrývají i pacienti s kombinovanou poruchou funkce β-buněk a zvýšenou periferní inzulinovou rezistencí, které jsou časnými symptomy AKP (AKP asociovaný diabetes). Doporučujeme, aby tento návrh byl považován za základ pro další jednání o realizaci programu. Gastroenterologové, specialisté dalších diagnostických oborů a chirurgové vstupují do programu v jeho druhé a dalších fázích. Základní program je odborně i finančně nenáročný, takže splňuje předpoklady výhodnosti v pojmech náklady-účinek a náklady-užitek. Proto předpokládáme i racionální přístup ministerstva zdravotnictví a zdravotních pojišťoven. Obě odborné společnosti angažované v základním programu se podílejí na probíhajících preventivních programech a systém veřejného zdravotnictví založený na principu solidarity vytvářejí základní podmínky pro širokou aplikaci tohoto návrhu screeningového programu, který může podle současných znalostí posunout diagnostiku AKP do časnější fáze s lepší perspektivou nemocných.

Seznam použitých zkratek

AKP adenokarcinom pankreatu

BMI body mass index

CA-19.9 carbohydrate antigen 19-9

CT computer tomography

DNA deoxyribonucleic acid

HMGA1 High Mobility Group AT-Hook 1

IAPP islet amyloid polypeptide

miRNA micro ribonucleic acid

RNA ribonucleic acid

THM tělesná hmotnost

Práce podpořena granty IGA ministerstva zdravotnictví ČR NT 13638 a MO 1012.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Bohuš Bunganič

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN

Oddělení gastrointestinální endoskopie

Ústřední vojenská nemocnice – Vojenská fakultní nemocnice Praha

U Vojenské nemocnice 1200, 169 02 Praha 6

e-mail: bohus.bunganic@uvn.cz