Gertrude Belle Elionová
(1918–1999)

V roce 1988 získali Nobelovu cenu za fyziologii nebo lékařství britský fyziolog a farmakolog James Whyte Black, americká biochemička a farmakoložka Gertrude Belle Elionová a americký biochemik a farmakolog George Herbert Hitchings (1).

23. ledna 1918 přišla v New Yorku na svět Gertrude (Trudy) Belle Elionová, starší ze dvou dětí židovských přistěhovalců z východní Evropy. Otec Robert Elion, pocházející z Ruskem zabrané Litvy (2), se vypracoval v úspěšného zubaře s ordinací v manhattanském bytě; matka Bertha, rozená Cohenová z Ruskem zabraného Polska (3), se za svobodna živila jako švadlena (4).

New York (1918–1933): dětství s „Lovci mikrobů“

Manželé Elionovi se s dcerou a synem Herbertem přestěhovali do Bronxu (1924). Tam Trudy vychodila státní školu (3), kde milovala všechny předměty (3), nadevše ale přírodovědné: hrdiny jejího dětství byli Marie Curieová a Louis Pasteur a nejoblíbenější knihou de Kruifovi „Lovci mikrobů“ (4).

New York (1933–1937): bakalaureát chemie summa cum laude

Střední školu (5) zdolala dva roky před spolužáky (1933), právě když děd Cohen umíral na rakovinu (6). V bolestném předsevzetí stát se badatelkou a hledat účinný lék (7) absolvovala 1933–1937 newyorskou dívčí Hunterovu kolej (2) bakalaureátem chemie (5) s vyznamenáním summa cum laude (8).

New York (1937–1939): středoškolská učitelka, laboratorní asistentka

Za Velké hospodářské krize rodina zchudla (2). Trudy chtěla studovat, jenže žádné stipendium nezískala (5), a tak tři měsíce učila v ošetřovatelské škole Newyorské nemocnice biochemii a potom rok a půl zdarma, později za 20 dolarů týdně pracovala jako laboratorní asistentka (9).

New York (1939–1941): magistra chemie a Leonardova smrt

Díky úsporám v pokrizových letech vystudovala na Newyorské univerzitě (1939–1941) jako jediná žena v ročníku chemii (9) k magisterskému titulu (10). Krátce před svatbou a na prahu éry antibiotik zemřel 25. června 1941 její snoubenec Leonard Canter na bakteriální endokarditidu (3). Nikdy se už nevdala (10).

Quaker Maid (1941–1943), Johnson & Johnson (1943–1944): zklamání

Její pracovní dráha začala neslavně: v laboratoři firmy Quaker Maid jako analytička potravin (10) hlídala barvu majonézy, kyselost okurek a plesnivost ovoce (9). Když po bombardování Pearl Harboru 7. prosince 1941 odcházeli muži do války a jejich civilní pracoviště se otvírala ženám (5), měla u firmy Johnson & Johnson syntetizovat sulfonamidy (1943), laboratoř však po půlroce zrušili (9) a nabídka náhradního zaměstnání měřením pevnosti stehů ji nezlákala (1944).

Tuckahoe (1944–1967): diaminopurin, merkaptopurin, azathioprin, allopurinol

Práci za 50 dolarů týdně (7) jí tehdy nabídl George Herbert Hitchings (1905–1998), zakladatel, přednosta a zpočátku (1942) jediný pracovník oddělení biochemie Wellcomeových výzkumných laboratoří v Tuckahoe ve státě New York (2). Ten proti běžnému vývoji léků metodou „pokus-omyl“ (5) vycházel při hledání chemoterapeutik z Woodsova a Fildesova nálezu (1940), že na metabolismus bakterií působí sulfanilamidy jako „antimetabolity“ interferencí s chemicky podobnými bakteriálními živinami (2). Hledal rozdíly v uplatnění klíčových látek při růstu a reprodukci buněk normálních, nádorových, bakterií i virů, aby potom pátral po látkách interferujících jen v nežádoucích, nikoliv normálních strukturách (10). Princip podvržení nepravého stavebního kamene publikoval s první asistentkou Elvirou Falco (1945).

Syntézu inhibitorů včleňování purinů do nukleových kyselin svěřil druhé asistentce Elionové, nastoupivší 1944 (9) a po každodenní práci v laboratoři dojíždějící v rámci doktorského studia na večerní přednášky do půldruhé hodiny vzdáleného Brooklynského polytechnického ústavu (7). Tam však po dvou letech nařídili povinnou účast na celodenní výuce a bádáním v Tuckahoe zaujatá Trudy řešila dilema: laboratoř, nebo doktorát? Když ale Hitchings řekl, že k práci u něho Ph.D. nepotřebuje, zůstala a doktorát pustila z hlavy (10) – navždy.

Zanedlouho (1948) syntetizovala 2,6-diaminopurin – sloučeninu narušující purinový metabolismus bakterie Lactobacillus casei a inhibující růst buněk myší leukémie. Tímto inhibitorem potom Joseph Burchenal v newyorském Sloanově-Ketteringově ústavu ve dvou ze čtyř případů chronické granulocytové leukémie docílil v klinických zkouškách remise (Preliminary studies on the effect of 2,6-diaminopurine on transplanted mouse leukemia. Cancer 1949; 2: 119–120). Pak ale testy odhalily i nevítané účinky (2).

Zato náhradou kyslíku v purinové molekule sírou (1950) Trudy syntetizovala 6-merkaptopurin (6-MP), interferencí s nukleovou kyselinou nádorových buněk inhibující růst nádorů u pokusných živočichů (6-mercaptopurine: effects in mouse sarcoma 180 and in normal animals. Cancer Res 1953; 13: 593–604). Burchenal prokázal prodloužení vyhlídek dětské leukémie z několika měsíců na rok a 6-MP pod obchodním názvem Purinethol v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a ozařováním učinil tuto zhoubnou chorobu mnohem léčitelnější (2). Ozařováním bylo tehdy dosahováno také přijetí orgánu transplantovaného i z jiného jedince než jednovaječného dvojčete, byť za cenu bezmoci vůči infekci (5). Nyní ale imunitní odpověď králíků na cizorodé látky potlačoval Robert Schwartz na bostonské Tuftsově univerzitě (1959) pomocí 6-MP a odmítnutí transplantovaných ledvin u psů z obvyklých 10 až na 44 dny oddaloval Roy Yorke Calne na Harvardu (1960) rovněž pomocí 6-MP (2).

Mezitím (1957) Trudy syntetizovala antileukemický a méně toxický analog 6-MP (The metabolism of 2-amino-6-(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl)thiopurine (B.W. 57-323) in man. Cancer Chemother Rep 1960; 8: 47–52), tzv. azathioprin; případné imunosupresivní účinky doporučila zkoumat Calneovi a on díky azathioprinu udržel psa s ledvinou od nepříbuzného dárce osm měsíců naživu (5), načež Joseph Edward Murray (3) na Harvardu 5. 4. 1962 úspěšně transplantoval lidskou ledvinu nepříbuznému člověku (5). Azathioprin (Imuran) se tak osvědčil jako imunosupresivum (10).

Při hledání interference s katabolismem 6-MP v úsilí o zvýšení účinnosti vůči leukémii (2) nenašli Elionová a Hitchings žádný vhodnější analog; uspěli však s inhibicí xanthinoxidázy, odpovědné za příliš rychlé zničení 6-MP po podání, a v inhibitoru shledali allopurinol (Metabolic studies of allopurinol, an inhibitor of xanthine oxidase. Biochem Pharmacol 1966 Jul; 15: 863–880), syntetizovaný Rolandem K. Robinsem (1956). Interference allopurinolu s biosyntézou kyseliny močové využil Wayne Rundles na Dukeově univerzitě v severokarolinském Durhamu k prevenci tvorby urátových krystalů v kloubech, načež byl allopurinol pod názvem Zyloprim uveden na trh (1966) jako účinný lék proti dně (2).

Tuckahoe (1967–1971), Chapel Hill (1971–1983): acyklovir, nelarabin

Po Hitchingsově povýšení na viceprezidenta pro výzkum (1967) byla Trudy jmenována přednostkou nového oddělení experimentální léčby (10) jako první žena mezi šéfy Wellcomeových laboratoří (9). Začala zkoumat arabinosidy (1968). Po přemístění laboratoří do výzkumného trojúhelníku Raleigh – Durham – Chapel Hill (Research Triangle Park) v Severní Karolině (1971) a poznání, že adeninarabinosid o struktuře podobné 2,6-diaminopurinu účinkuje na DNA viry, vyvinula s Howardem J. Schaefferem a dalšími vysoce selektivní a nízkotoxický 9-(2-hydroxyetoxymetyl)guanin (Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. Proc Natl Acad Sci U S A 1977; 74: 5716–5720) čili acyklo-Guo, acyklovir, v buňkách napadených simplexvirem konvertovaný virově specifickou thymidinkinázou na monofosfát (Thymidine kinase from herpes simplex virus phosphorylates the new antiviral compound, 9-(2-hydroxyetoxymetyl)guanine. J Biol Chem 1978; 253: 8721–8727) a ten buněčnými enzymy na trifosfát (acyklo-GTP) inhibující virovou DNApolymerázu a vtělený do virové DNA jako řetězový terminátor (Inhibition of herpes simplex virus-induced DNA polymerase activity and viral DNA replication by 9-(2-hydroxyetoxymetyl)guanine and its triphosphate. J Virol 1979; 32: 72–77). Acyklovir (Zovirax), první účinné a díky mnohem větší afinitě k virové než lidské kináze bezpečné antivirotikum (8), je indikován zejména k léčbě simplexvirových infekcí a pásového oparu (9).

Od sklonku 70. let vyvíjela Elionová s kolegy i nelarabin (Arranon, Atriance), lék proti akutní lymfoblastové leukémii a lymfoblastovému lymfomu T buněk.

Chapel Hill (1983–1999), Stockholm (1988): zidovudin, Nobelova cena

Ve Wellcomeových laboratořích, kde na oficiálním odpočinku působila od 1983 jako „emeritní vědkyně“ (10), vyvinuli Hitchingsovi a její následovníci (1984) antiretrovirový zidovudin (Retrovir) neboli azidothymidin (AZT) – první schválený (1986) lék zpomalující postup AIDS (5). Jako profesorka v Chapel Hillu i Durhamu (10) přenášela svůj zápal pro vědu na mládež (8) a zasazovala se o podporu vědeckého uplatnění mladých žen i příslušníků menšin (5).

17. října 1988 oznámil stockholmský Nobelův výbor, zvyklý odměňovat ve vědních oborech badatele z akademické sféry, že za fyziologii nebo lékařství zvolil tentokrát tři pracovníky farmaceutického průmyslu (1) pro praktickou hodnotu jednotlivých objevů i racionální přístup k objevování, rodící novou éru výzkumu s vývojem strategií léčby nemocí, na něž jsou léky zatím slabé nebo ještě neexistují (2). Z trojice Black, Elionová a Hitchings, oceněné „za objevy důležitých principů medikamentózní léčby“, upoutávala Trudy jako teprve 9. žena – laureátka za některou z věd, dokonce teprve 5. žena – laureátka za fyziologii nebo lékařství a ke všemu i případ laureáta bez doktorátu, pomineme-li záplavu doktorátů čestných. 8. prosinec 1988 měla ve stockholmském Karolinském ústavu nobelovskou přednášku (The purine path to chemotherapy. Science 1989; 244: 41–47) a 10. prosinec 1988 ji průkopník klinické farmakologie profesor Folke Sjöqvist ze zmíněného ústavu představil králi (1).

Později obdržela i Národní medaili vědy a jako první žena byla zvolena do Síně slávy vynálezců; největší odměnou byl však pro ni pohled na děti přežívající leukémii, na pacienty s přijatou ledvinou či zachráněné acyklovirem (5). Doposledka pilná badatelka, cestovatelka, fotografka i milovnice opery (2) po kolapsu na každodenní procházce 21. února 1999 zemřela v chapelhillské univerzitní nemocnici (3) na nitrolební krvácení (6).

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Pavel Čech

Kabinet dějin lékařství 3. LF UK

Ruská 87, 100 00  Praha 10

e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz