Hepatocelulární karcinom a multiplicitní primární neoplazie a jejich asociace s diabetem mellitem 2. typu

Súhrn

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastějším primárním zhoubným nádorem jater a častou fatální komplikací chronických jaterních chorob ve stadiu jaterní cirhózy. Ve vyšší míře se rozvíjí u pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2), který je spojen se zvýšeným rizikem rozvoje maligních nádorů. Pro výskyt vícečetných (tj. alespoň 2) primárních nádorů různých orgánů u téhož jedince je používán termín mnohočetné primární neoplazie (MPN).

V českém písemnictví se tématu souvislosti HCC, MPN a DM2 dle nejlepšího vědomí autorů dosud nikdo nevěnoval. V této práci předkládáme výsledky retrospektivní statistické analýzy kohorty pacientů s HCC, kteří byli dispenzarizováni na Interní klinice 1. LF UK a ÚVN Praha v období 2011–2021 a zhodnocení vlivu přítomnosti DM2 a MPN na celkové přežití (OS). MPN jsou u nemocných s HCC poměrně častým jevem. V našem souboru byl jejich výskyt v polovině případů spojen s DM2. Medián OS u pacientů s HCC nebyl významně ovlivněn koincidencí s DM2 a/nebo MPN.

Klíčová slova:

hepatocelulární karcinom – diabetes mellitus – jaterní cirhóza – mnohočetné primární neoplazie

ÚVOD

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastější primární zhoubný nádor jater a jeho incidence celosvětově roste. Nyní je v globálním měřítku 3. nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění (1). U pacientů bez chronického onemocnění jater je vzácný, téměř vždy se vyvíjí v terénu chronické jaterní choroby, nejčastěji ve stadiu cirhózy. Výskyt HCC má výrazné regionální odlišnosti. Výrazný faktor, který ovlivňuje incidenci onemocnění, představuje prevalence chronických virových hepatitid v dané populaci. HCC je tak nejčastější příčinou úmrtí na zhoubné nádorové onemocnění v oblasti jihovýchodní Asie (2). V Česku byla podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) za rok 2020 incidence tohoto onemocnění 8,45/100 000 obyvatel/rok (3). Jedná se o malignitu s vysoce nepříznivou prognózou. Medián celkového přežívání (OS) pokročilého a terminálního stadia HCC je 3,4, respektive 1,6 měsíce (4).

Pro staging HCC lze použít řadu klasifikací, které odrážejí regionální podmínky, nicméně univerzálně nejpoužívanější stagingovou klasifikací je tzv. barcelonská (BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer). Ta hodnotí charakteristiky samotného nádoru i funkční pokročilost jaterní cirhózy a výkonnostní stav (PS) pacienta a na rozdíl od jiných systémů přímo determinuje vhodnou léčebnou modalitu (4, 5).

Diabetes mellitus je nejčastější metabolické onemocnění ve světě i v Česku. Populace diabetiků stále narůstá. Známou skutečností je zvýšený výskyt zhoubných nádorů u diabetiků (6). Diabetes mellitus 2. typu (DM2) i malignity jsou multifaktoriální onemocnění s řadou rizikových faktorů (mj. věk, pohlaví, rasa, dieta, kouření, alkohol). Je známa souvislost mezi diabetem a rizikem vzniku malignity ve vztahu ke dvěma klíčovým orgánům metabolismu sacharidů – játrům a pankreatu. Jedním z uvažovaných patogenetických faktorů vyšší incidence HCC je i vysoká koncentrace endogenního inzulinu v portálním řečišti. Týká se to především pacientů s DM2 rezistentním na inzulin (7). Diabetes mellitus 1. typu (DM1) představuje jen 5–10 % všech případů diabetu. Podle literatury mají pacienti s DM1 zvýšené riziko hlavně karcinomu žaludku a v případě ženského pohlaví též karcinomu děložního čípku a endometria (8, 9). Některé studie poukazují také na zvýšené riziko karcinomu pankreatu (10). Riziko HCC u pacientů s DM2 je 2,5× vyšší než v obecné populaci (11, 12).

Mezi důležité faktory patří i obezita, která se vyskytuje až u 80 % nemocných s DM2 a je spojena téměř pravidelně s nealkoholovou tukovou chorobou jater (NAFLD). K prosté jaterní steatóze, která je ve většině případů benigní a potenciálně reverzibilní, se za určitých okolností může přidat zánětlivá složka a stav se nazývá nealkoholová steatohepatitida (NASH). NASH je progresivní formou NAFLD a vede k fibrotizaci a v konečném důsledku přestavbě jaterního parenchymu se všemi důsledky, včetně HCC.

HCC se může v terénu NASH rozvinout i v precirhotických stadiích onemocnění. U pacientů s diabetem také častěji propuká infekce viry hepatitidy B a C (HBV, HCV), takže dochází ke kumulaci rizikových faktorů rozvoje jaterní cirhózy i HCC (13, 14).

Pro vznik vícečetných primárních nádorů různých orgánů u téhož jedince se v onkologii vžil termín mnohočetné primární neoplazie (MPN). Vzhledem k prodlužování OS pacientů s maligními onemocněními stoupá celosvětově i incidence MPN, k čemuž jistě přispívají i těsnější dispenzarizace onkologických pacientů a vliv genetiky a zevních faktorů. Mnoho onkologicky nemocných pacientů s primární neoplazií je dlouhodobě léčeno systémovou terapií či radioterapií a samotným nežádoucím účinkem těchto terapeutických metod je vyšší riziko vzniků nádorů (15). Nezanedbatelným faktorem vyšší míry diagnostiky novotvarů je i stále narůstající míra používání pokročilých zobrazovacích metod (16).

DM2 a zhoubné nádory jsou celosvětově častá onemocnění s dlouhodobě narůstající incidencí i prevalencí.

V českém písemnictví se podle nejlepšího vědomí autorů dosud nikdo systematicky nevěnoval vlivu DM2 na výskyt dalších MPN u pacientů s HCC. Vzhledem k tomu bylo provedeno retrospektivní statistické zhodnocení kohorty pacientů s HCC léčených a sledovaných na Interní klinice 1. LF UK a Ústřední vojenské nemocnice – vojenské fakultní nemocnice (ÚVN) Praha. Cílem této práce bylo zjistit rozložení výskytu MPN u pacientů s HCC a pomocí statistických metod zhodnotit jejich asociaci s DM2 v souboru, včetně vlivu na OS.

HODNOCENÁ KOHORTA PACIENTŮ A METODIKA STUDIE

Předkládáme retrospektivní studii kohorty pacientů s HCC, kteří byli sledování a léčeni na Interní klinice 1. LF UK a ÚVN v letech 2011–2021. Byla provedena analýza frekvence výskytu MPN u pacientů s HCC a jejich asociace s DM2 a rovněž analýza OS Kaplanovou-Meierovou metodou podle. Statistická významnost byla stanovena Gehanovým-Wilcoxonovým testem. Ke statistickým výpočtům byl použit program MedCalc, verze 20.106 (MedCalc Software Ltd., Ostende, Belgie).

V nemocničním informačním systému byli identifikováni všichni pacienti, u nichž byl v období od 1/2011 do 12/2021 diagnostikován HCC v terénu jaterní cirhózy. Diagnózy byly kódovány podle Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize (MKN-10). Konečný soubor zahrnoval 202 pacientů (158 mužů, průměrný věk v době diagnózy 69 let, se směrodatnou odchylkou 9 let). U nich byly zjištěny pohlaví, věk v době diagnózy, iniciální stadium HCC, etiologie HCC, přítomnost MPN a onemocnění DM2 a strategie léčby diabetu (inzulin, perorální antidiabetika [PAD], dieta) a doba přežití od diagnózy HCC (tab. 1).

VÝSLEDKY

V souboru byl HCC v terénu alkoholové choroby jater zastoupen u 34 % pacientů, při NASH u 27 %, při HCV u 16 %, bez jaterní léze u 12 %, v terénu kryptogenní cirhózy u 7 % a při chronické HBV u 4 %. Tab. 1 shrnuje demografické údaje kohorty. Rozložení podle stadií klasifikace BCLC bylo 0 + A 33 %, B 32 %, C 23 % a D 12 % případů. Mediány OS činily 56 (stadium 0 + A), 18 (B), 7 (C) a 2 (D) měsíce (obr. 1).

Pouze HCC mělo 164 pacientů (81 %), další MPN vedle HCC byla diagnostikována u 32 nemocných (16 %). 3 primární zhoubné nádory mělo 5 pacientů (2 %), 4 MPN neměl žádný a 1 pacient (0,5 %) měl 5 primárních neoplazií (obr. 2). Nejčastěji zastoupenou MPN byl karcinom ledviny, a to ve 24 % případů, druhou nejčastější malignitu asociovanou s HCC představoval karcinom prostaty (21 %), třetí nejčastější karcinom močového měchýře (16 %). Počty a typy jednotlivých MPN prezentuje obr. 3.

V kohortě mělo současný DM2 97 nemocných (48 %), z nich 30 pacientů (31 %) užívalo inzulin a ostatní dostávali PAD či byli pouze na dietě. Z celkem 158 mužů se DM2 potýkalo 82 (52 %), mezi ženami se DM2 vyskytoval méně, jednalo se o 15 z celkem 44 pacientek (34 %). Přesně polovina ze sledovaných pacientů s MPN (38) měla diabetes a 31 % z nich bylo léčeno inzulinem.

Medián OS u pacientů se samotným HCC činil 18 měsíců, u pacientů s HCC a přidruženými MPN 21 měsíců, stejného mediánu OS byl dosažen i ve skupině s HCC a přítomností DM2. Pokud měl pacient HCC s DM2 i MPN, medián OS činil 20 měsíců (obr. 4–6).

V našem souboru nebyl zjištěn statisticky významný vliv přítomnosti DM2 (p = 0,23) ani MPN (p = 0,18) na celkové přežívání pacientů s HCC. V případě, že u pacienta s DM2 byla diagnostikována i MPN, prognóza se již nezhoršovala (p = 0,23).

DISKUSE

Předložená práce je podle nejlepšího vědomí autorů jediným zpracováním tématu HCC a MPN a jejich asociace s DM2 v českém písemnictví. Slabinami studie jsou retrospektivní charakter práce a omezená velikost kohorty.

V souboru byla jednoznačná převaha mužů (78 %), což se vysvětluje rizikovými vzorci chování (alkohol, riziko akvirace virových hepatitid, vyšší míra rizikového fenotypu abdominální obezity), které u mužů převažují. Data ÚZIS za rok 2020 uváděla poměr HCC muži/ženy 1,98 : 1 (3). V kontrastu s národními daty lze vysvětlit vyšší zastoupení mužů v naší kohortě tím, že onkologická hlášení podle MKN-10 pod kódem C22 zahrnují i intrahepatální cholangiocelulární karcinom, kde je poměr muži/ženy vyrovnanější (17).

HCC se téměř vždy vyvíjí v terénu chronické jaterní choroby ve stadiu jaterní cirhózy. V našem souboru byla nejčastějším etiologickým faktorem HCC alkoholová choroba jater (34 % případů), následovaná NASH (27 %) a chronickými virovými hepatitidami B a C (celkem 20 %). Ze zkušenosti autorů lze uvést, že v Česku v čase spíše přibývá nemocných s HCC na podkladě NASH na úkor pacientů s chronickými virovými hepatitidami, což je dáno zejména zavedením přímo působících antivirotik v terapii HCV. Rovněž v případě NASH se jedná o absolutní nárůst počtu pacientů v souvislosti s epidemií metabolického syndromu.

Rozložení stadií podle klasifikace BCLC bylo 0 + A 33 %, B 32 %, C 23 % a D 12 %.

Radikální léčbu HCC lze nabídnout jen omezené skupině pacientů v závislosti na časném záchytu onemocnění. Neléčený HCC má velmi špatnou prognózu. Od těchto dat se neliší ani naše analýza celkového přežití podle klasifikace BCLC (obr. 1).

Mnohočetné primární neoplazie jsou u nemocných s HCC poměrně častým jevem, v našem souboru byl jejich výskyt 19 %. S narůstajícími léčebnými možnostmi a prodlužováním přežití nemocných s jednou malignitou dochází k paradoxnímu nárůstu celkového množství diagnostikovaných nádorů. Nejenže se tito nemocní dožijí dalšího nádoru, ale ten je také s vyšší pravděpodobností diagnostikován, protože jsou v systematické dispenzarizaci. Mimo to nelze opomenout vliv genetiky i vzorců chování, které vedly k rozvoji původního onemocnění a i po jeho úspěšné léčbě přetrvávají (18).

Nejčastější MPN představoval karcinom ledviny (24 %), následovaný karcinomem prostaty (21 %) a močového měchýře (16 %). Určujícím faktorem MPN je podle autorů jednoznačně mužské pohlaví, a to jak z pohledu výrazně vyššího zastoupení mužů v souboru, tak i z pohledu rizikových faktorů karcinomu ledviny a močového měchýře (kouření, alkohol). Ačkoli v globálním měřítku je karcinom ledviny až na 12. místě, v Česku je nejvyšší incidence karcinomu ledviny na světě (19). Tím lze vysvětlit i jeho vysoký výskyt v naší kohortě. Zajímavé je porovnání frekvence HCC a MPN se staršími pracemi zahraničních autorů, kdy se výskyt MPN u pacientů s HCC pohybuje od 2 do 25 % (tab. 2).

Vliv vyššího průměrného věku pacientů s HCC rovněž hraje roli ve skladbě typů MPN. Karcinom prostaty byl v období 2011–2020 nejčastějším diagnostikovaným nemelanomovým nádorem v Česku s nejvyšší věkově specifickou incidencí ve skupině nad 65 let, a tak není překvapivé, že byl častou MPN v naší kohortě (3). Zajímavým faktem bylo i to, že v naprosté většině případů (87 %) byl HCC posledním diagnostikovaným zhoubným nádorem daného pacienta. Významně špatná prognóza HCC tedy představovala určující faktor přežití. Jinými slovy, HCC ve většině případů tvořil příčinu úmrtí nemocného, a možnost rozvoje jiné MPN tak již nebyla možná. Tímto si autoři vysvětlují i původně překvapivé zjištění jen 2 případů adenokarcinomu jícnu a plic, které také mají podobné rizikové faktory jako HCC. Podle analýzy přežití našich pacientů přítomnost dvou či více nádorů nemá statisticky významný vliv na prognózu, podobných výsledků dosáhly i jiné zahraniční studie (20, 21).

DM2 je všeobecně dobře známý nezávislý rizikový faktor rozvoje NALFD i HCC, ale základní patofyziologie dosud není jednoznačně identifikována. Z našeho souboru téměř polovina všech pacientů s HCC trpěla současně DM2. Při rozdělení na základě pohlaví soubor čítal 52 % mužů a 34 % žen s diabetem a současným HCC. Je zajímavé, že při porovnání naší práce se studií z Česka z roku 2017 je žen s diabetem v diabetologických ambulancích více (22). V našem souboru tomu tak je nejspíš pro významně vyšší incidenci HCC u mužů.

V naší kohortě bylo zjištěno, že z pacientů s DM2 a HCC bylo celkem 30 % léčeno inzulinem a ostatní PAD či pouze dietou. Jak již bylo uvedeno výše, expozice tkání inzulinu v důsledku inzulinové rezistence, která je průvodním jevem DM2, vede ve zvýšené míře ke karcinogenezi. Četné práce dokladují 2–3násobnou incidenci HCC u diabetiků. Epidemiologické studie a metaanalýzy rovněž ukazují, že DM2 zvyšuje riziko úmrtí na určité nádory, zejména HCC a karcinom pankreatu (10, 11, 23).

Dále jsme zjistili, že přesně polovina ze sledovaných pacientů s MPN v našem souboru měla DM2. A podobně jako ve skupině pacientů pouze s HCC a DM2 31 % z nich užívalo inzulin. Pacienti s DM2 jsou pod zvýšeným lékařským dohledem, a tím mají vyšší pravděpodobnost detekce malignit. Zároveň u obou těchto onemocnění hraje významný podíl vliv zevních faktorů (kouření, obezita, alkohol). Přidružená MPN neměla statisticky významný vliv na přežití pacientů s HCC a DM2.

ZÁVĚR

Mnohočetné primární neoplazie jsou u nemocných s HCC poměrně častým jevem, v našem souboru se jednalo téměř o pětinu pacientů. Nemocní po diagnóze prvního zhoubného nádoru bývají podrobeni systematické dispenzarizaci, která vede k vyšší pravděpodobnosti záchytu jiné primární malignity. Výskyt MPN v našem souboru byl v polovině případů spojen se souběžným diabetem mellitem 2. typu a zhruba třetina pacientů byla v případě HCC i HCC s přidruženou MPN léčena inzulinem. V našem souboru však nebyl zjištěn statisticky významný vliv přítomnosti DM2 na celkové přežití pacientů s HCC a nebylo tomu tak ani u pacientů se souběžným výskytem DM2 a MPN.

Poděkování

Práce byla podpořena programem Cooperatio a institucionální účelovou podporou DZVRO MO1012.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou ani jinou zdravotnickou firmou.

Seznam použitých zkratek

ALD        alkoholová choroba jater

BCLC      klasifikace Barcelona Clinic Liver Cancer

DM1         diabetes mellitus 1. typu

DM2         diabetes mellitus 2. typu

HBV         virus hepatitidy B

HCC         hepatocelulární karcinom

HCV          virus hepatitidy C

IIR             intenzifikovaný inzulinový režim

KRK          kolorektální karcinom

MM            močový měchýř 

MKN-10     Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize

MPN          mnohočetné primární neoplazie

NAFLD      nealkoholová tuková choroba jater

NASH         nealkoholová steatohepatitida

OS              celkové přežití

PAD           perorální antidiabetika

ÚZIS        Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Lucie Žabová

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN

U Vojenské Nemocnice 1200, 169 02  Praha 6

Tel.: 973 203 097

e-mail: zabova.lucie@uvn.cz