Je obezita a malnutrice u geriatrických pacientů problémem z hlediska dávkování analgetik?

Súhrn

Obezita, ale i malnutrice u starší populace vzbuzuje stále větší obavy. Podávání léčiv obézním pacientům je obtížné, protože doporučené dávky jsou založeny na farmakokinetických údajích získaných od jedinců s hmotností ve zdravém rozmezí v produktivním věku. Proto může dojít při stanovení vhodné dávky u obézní seniorské populace dojít k chybám.

Vlivem stárnutí, ale i obezitou nebo malnutricí samotnou mohou být ovlivněny všechny fáze farmakokinetiky léčiv (absorpce, distribuce, metabolismus a eliminace). Tyto změny se často v případě kombinace obezity a vyššího věku potencují. Problémem také je, že ne všechna léčiva jsou ovlivněna stejně, proto je třeba znát vliv věku a obezity na kinetiku konkrétní posuzované látky. Bolestí trpí 50 % seniorů v domácím prostředí a až 80 % během hospitalizace. Kromě obecných poznatků o vlivu věku, ale i obezity a malnutrice na kinetiku léčiv uvádí tento přehled farmakokinetické změny analgetik způsobené jak obezitou, tak i malnutricí.

Klíčová slova:

obezita, malnutrice, seniorská populace, dávkování léčiv, analgetika, farmakokinetika

ÚVOD

Přesné zhodnocení obezity u starších osob může být problémem vzhledem k nevýhodám definice obezity pomocí indexu tělesné hmotnosti BMI (body mass index). Obézní pacient může mít při malnutrici falešně nízké BMI a významně vyšší rizika při redukci hmotnosti. Přesto většina studií analyzujících farmakoterapii u obézních starších osob používá BMI jako nástroj hodnocení stupně obezity především pro jeho jednoduchost (1). Nesmíme zapomínat ani na to, že polyfarmakoterapie u seniorů může vést k nechutenství a jednotlivé léky mohou svými nežádoucími vedlejšími účinky významně ovlivňovat příjem potravy. Více v tab. 1 (2).

Tab. 1  Vliv skupin léčiv na příjem potravy

Odbornými společnostmi jsou vypracována kritéria pro posouzení kvality předepisování a užívání léčiv u geriatrické populace. Nejpoužívanějšími kritérii pro nevhodné léky ve stáří jsou Beersova kritéria vydaná Americkou geriatrickou společností (AGS) (3). Primární cílová skupina, pro kterou jsou tato kritéria určena, jsou praktičtí lékaři. Kritéria jsou určena pro použití u pacientů od věku 65 let ve všech ambulantních i ústavních zařízeních. Jedná se o seznam léků považovaných za potenciálně nevhodné pro použití u starších pacientů, většinou kvůli vysokému riziku nežádoucích účinků. Léky jsou seskupeny do 5 kategorií, příklady jsou uvedeny v tab. 2. Tato kritéria zcela opomíjejí otázku rozdílného dávkování léků pro obézní nebo malnutriční seniory. Dalším problémem je, že reflektují farmakoterapii v USA a nejsou zde uvedeny některé léky běžně používané v Evropě (centrálně působící antihypertenziva, metamizol).

Další vhodný nástroj ke zlepšení lékové preskripce u starších pacientů představují kritéria STOPP (Screening Tool of Older People’s Potentially inappropriate Prescriptions) a START (Screening Tool to Alert doctors to the Right Treatment) (4). V části STOPP jsou zastoupena léčiva/lékové skupiny, jejichž podání je u starších nemocných nevhodné nebo rizikové. Nevhodnost neznamená absolutní kontraindikaci, ale potřebu pečlivého zvážení podávání u osob starších 65 let. V části START jsou naopak skupiny léčiv, které jsou často opomíjeny ve stáří i přes jejich nezpochybnitelný přínos. Cílem tohoto nástroje je zaručit bezpečnější a účelnější preskripci. Příklady těchto léčiv jsou uvedeny v tab. 2.

Tab. 2  Příklady lékových skupin a léčiv dle Beersových kritérií a kritérií STOPP/START

VLIV OBEZITY A MALNUTRICE NA FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI LÉČIV

Patofyziologické změny způsobené obezitou mohou ovlivnit všechny farmakokinetické fáze (absorpci, distribuci, metabolismus i eliminaci), především však dochází k ovlivnění distribuce a eliminace léčiv (5). Absorpce je prvním farmakokinetickým krokem pro léčiva s perorálním podáním. Absorpční kapacita gastrointestinálního traktu může být ovlivněna několika faktory, např. hodnotou pH, retenčním časem v žaludku a motilitou střev (6). Medián žaludečního pH během dne je o něco vyšší u obézních než u štíhlých (2,6 ± 1,6 vs. 1,2 ± 1,1; p < 0,001) a nejnižší dosažené pH je u obézních variabilnější (0,2 ± 4,0 vs. 0,6 ± 0,1) (7). Nezdá se však, že by tyto odchylky byly klinicky významné. Gastrointestinální změny ve stáří zahrnují rovněž hypochlorhydrii. Stáří i obezita modifikují gastrointestinální motilitu.

Výsledky studií o modifikaci vyprazdňování žaludku u obézních pacientů jsou protichůdné. Některé studie žádné rozdíly nenašly (10), jiné prokázaly zrychlené vyprazdňování žaludku, nebo naopak významné zpoždění. Tyto rozdíly mohou být vysvětleny tím, že v některých studiích byly používány pevné nebo polotuhé látky (12). Zpoždění gastrointestinálního vyprazdňování bylo popsáno i u starších pacientů (8). Střevní motilita ovlivní střevní absorpci v tenkém střevě: Čím je rychlejší, tím více se sníží absorpční kapacita. To bude zvláště významné u léčiv, která mají nízkou biologickou dostupnost. Některé studie prokázaly, že gastrointestinální motilita (žaludek a tenké střevo) byla u obézních pacientů vyšší oproti zdravým dobrovolníkům. Toto zvýšení motility střev je spojeno se snížením pH v tenkém střevě, zkrácením tranzitního času a zvýšenou kontraktilitou (frekvence a amplituda) žaludku a tenkého střeva (14).

Vlivem přirozeného stárnutí dochází v gastrointestinálním traktu k funkčním změnám, které do značné míry souvisejí spíše se snížením motility, studie popisují prodloužený nebo zkrácený čas střevního průchodu, žaludeční a slizniční atrofii a dysfunkci, gastrointestinální zánět a pankreatickou insuficienci (8). Kromě toho je v enterocytech snížena aktivita P-glykoproteinu, což ovlivňuje vychytávání živin a léčiv (16).

Obezita se vyznačuje především nadbytkem subkutánně lokalizované tukové tkáně. To může změnit absorpci léčiv podávaných přes kůži nebo do podkoží. U transdermálního podávání nikotinu byla snížena celková expozice a maximální dosažená koncentrace. Tyto farmakokinetické parametry však nemusejí nutně souviset s absorpcí a zdá se, že jsou spíše způsobeny zvýšením distribučního objemu a clearance (17). Zvětšování relativního podílu tukové tkáně na celkové tělesné hmotnosti u obezity vedla k nutnosti zavedení tzv. „tukuprosté“ dávkovací hmotnosti pro hydrofilní léčiva (tab. 3).

Zhruba jedna třetina léčiv je metabolizována cestou izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 a byly nalezeny tendence k poklesu aktivity tohoto enzymu s nárůstem tělesné hmotnosti, komorbiditami a s vyšším věkem (18). Důležité je to zejména u léčiv s nízkým (např. naproxen, ibuprofen) či středním (midazolam) jaterním extrakčním koeficientem nebo v případě metabolických lékových interakcí. Byl popsán rovněž trend ke sníženému metabolismu u obezity cestou izoenzymu CYP2C9, který se podílí přibližně z 10 % na metabolizaci léčiv (např. ibuprofen) (19). U jiných izoenzymů CYP450 vede obezita ke zvýšení aktivity. Tak je tomu například u CYP2D6, který metabolizuje především psychofarmaka (ale i kodein), a u CYP2E1. Glukuronidace, jedna z reakcí 2. fáze metabolismu léčiv, kterou se odstraňuje např. paracetamol nebo morfin, má u obézních pacientů zvýšenou kapacitu (20). Vliv věku na glukuronidaci je minimální (23).

Dlouhodobým důsledkem obezity můře být poškození renálních funkcí (ORN – obesity-related nephropathy) (6). Výsledkem je zmenšení filtrační plochy glomerulární bazální membrány a snížení permeability. Tím dochází ke změněné eliminaci léčiv a aktivních metabolitů, které jsou z > 30 % vylučovány renální cestou (např. ciprofloxacin).

Hypoproteinémie je běžným znakem malnutrice spojené se stářím. Je spojena s malnutricí kombinovanou s infekčním i neinfekčním zánětem a pravděpodobně je způsobena zvýšenou propustností kapilár při zánětu a vyšší rychlostí degradace albuminu v játrech (22). Eliminace léčiva bývá při hypoalbuminémii zvýšena u léčiv z ≥ 90 % vázaných na albumin. Syntéza proteinů akutní fáze, jako je α₁-kyselý glykoprotein (AGP neboli orosomukoid – vazebný protein pro zásaditá léčiva), je u malnutrice naopak často zvýšena. U těžké proteinové a energetické malnutrice je snížena glomerulární filtrace (GFR) a renální průtok krve, zejména v přítomnosti dehydratace. Rovněž může být narušena tubulární exkrece a reabsorpce. Metabolismus léčiv vylučovaných žlučí může být při těžké malnutrici změněn v důsledku poruchy funkce jater tukovou infiltrací jater a sníženou syntézou a aktivitou enzymů metabolizujících léčiva (CYP450).

Všechny tyto patofyziologické změny mohou měnit farmakokinetiku léčiv různými způsoby, což může vést buď ke snížení účinnosti léčby v případě subterapeutických hladin léčiva, nebo k toxicitě v případě předávkování. Klinicky relevantní farmakokinetické změny u léčiv byly pozorovány hlavně u těžce podvyživených pacientů (23).

Deskriptory tělesné hmotnosti

Body mass index vyjadřuje relativní tělesnou hmotnost poměrem celkové tělesné hmotnosti (TBW – total body weight) a druhé mocniny tělesné výšky. Nerozlišuje tukovou hmotu od hmoty beztukové, proto není použití BMI vhodné pro odhad dávkování léčiv (24). Při dávkování léčiv používáme následující hmotnosti (tab. 3) (25): TBW, ideální tělesnou hmotnost (IBW – ideal body weight), tukuprostou hmotnost (LBW – lean body weight) nebo upravenou tělesnou hmotnost (AdjBW – adjusted body weight).

Zdá se, že LBW je nejlepším vyjádřením beztukové hmoty (26). Ideální tělesná hmotnost je ze své podstaty chybná, protože je to pouze funkce výšky a pohlaví a nezohledňuje rozdíly ve složení těla nebo nárůsty svalové hmoty (27). Jedním z nejběžnějších vzorců používaných pro dávkování léků je AdjBW za využití „korekčního faktoru“ (tab. 3) pro konkrétní léčivo (nejčastěji nabývá hodnoty kolem 0,4) (27).

Tab. 3  Deskriptory tělesné hmotnosti

Pozn.: C = korekční faktor specifický pro konkrétní léčivo (nejčastěji 0,4)

Opioidní analgetika a terapie chronické bolesti

Podle Beersových kritérií by mělo být minimalizováno užívání opioidů u starších dospělých, pokud toho lze dosáhnout např. principy systémové bezopioidní anestezie, které jsou stále více zařazovány do anesteziologických protokolů (28).

Opioidy jsou spojeny se zvýšeným rizikem pádů a vyvoláním nebo zhoršením deliria. Starší pacienti jsou na účinky opioidů přibližně 2× citlivější než mladší pacienti. Při výběru dávky bychom měli vzít v úvahu následující faktory na straně pacienta: věk, hmotnost, fyzický stav, komorbidity, ostatní komedikace a stav funkcí eliminačních orgánů (3).

Opioidní analgetika jsou lipofilní látky a TBW by se mohla zdát jako nejvhodnější hmotnostní měřítko pro dávkování. Studie nicméně neprokázaly žádný vztah mezi odezvou na analgetika a hmotností. Studie s jedním z nejvíce lipofilních opioidů fentanylem ukázala nelineární vztah mezi clearance a TBW se závěrem, že dávkování na základě TBW vede u obézních pacientů ke zvýšenému riziku předávkování (29). Transdermální fentanylové náplasti se široce používají při léčbě jak nádorové, tak nenádorové chronické bolesti. Absorpce fentanylu z náplasti je určena povrchem náplasti, propustností kůže a lokálním průtokem krve. Vzestup plazmatické koncentrace fentanylu je u starších lidí pomalejší a k ustálení koncentrací při kontinuální aplikaci náplastí u starších lidí dochází během druhé dávky. V horních vrstvách kůže (stratum corneum) se vytváří kožní depo fentanylu. Po odstranění náplasti tak dále pokračuje vstřebávání fentanylu z tohoto místa, takže dochází k prodloužení účinku po odstranění náplasti. U sarkopenických pacientů je absorpce fentanylu z transdermální náplasti urychlena, mohou být vyšší vrcholové koncentrace, a proto je důležitá opatrná titrace. Naopak může být nižší depo a tím i rychlejší odeznění účinku (30).

Buprenorfin se vyznačuje velmi dobrou tolerancí u seniorů a metabolizuje se především na glukuronidy s minimální aktivitou. Je dobře využitelný u seniorů s chronickým onemocněním ledvin (s výjimkou buprenorfinu opioidy obecně vyžadují úpravy dávek dle renální funkce) (31). Buprenorfin s fentanylem mají vysokou vazbu na plazmatické bílkoviny (> 80 %), proto se u pacientů s hypoalbuminémií zvyšuje volná frakce léčiva, tzn. frakce odpovědná za efekt terapie. Proto je důležitá pomalá titrace u křehkých seniorů.

Nevýhodou morfinu jsou jeho metabolity. Morfin-3-glukuronid a morfin-6-glukuronid se kumulují nejen při renální insuficienci a snížené hydrataci, ale i u pacientů s vyšším věkem. Obezita snižuje eliminaci metabolitů morfinu vlivem změn ve funkci membránových transportérů a/nebo jejich expresi v játrech (32). Hydromorfon má méně aktivních metabolitů než morfin a nižší riziko kumulace při renální insuficienci (33). Dle některých studií je nižší riziko deliria při podávání hydromorfonu než u morfinu (34). Oxykodon má též méně aktivních metabolitů než morfin, ale při renální insuficienci je zapotřebí adekvátní redukce dávky nebo zvolit jiný opioid, např. buprenorfin. Výhodou tapentadolu je možnost použití i u neuropatické bolesti a nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Tapentadol nemá aktivní metabolity, vazba na plazmatické bílkoviny je nízká a signifikantní není ani ovlivnění mikrosomových enzymů tapentadolem (35).

Slabé opioidy mají sice slabší analgetický účinek než silné opioidy, avšak jejich nežádoucí účinky jsou z velké části zachovány (nevolnost, obstipace, ovlivnění kognitivních funkcí). Výhodou tramadolu je analgetický efekt i u neuropatické bolesti. Analgetická aktivita je dána inhibicí zpětného vychytání serotoninu a noradrenalinu na nervové synapsi a stimulací receptorů µ metabolitem vzniklým přes izoenzym CYP2D6, O-desmethyltramadolem. Často se kombinuje s paracetamolem pro potenciaci analgetického účinku. U obézních pacientů nebyly nalezeny žádné významné rozdíly ve farmakokinetice tramadolu a O-desmethyltramadolu, dané výsledky potvrzují, že tramadol lze podávat pacientům s nadváhou a obezitou bez úpravy dávkování (36). U křehkých seniorů se expozice tramadolu zvyšovala se zvýšenou křehkostí a poklesem renální funkce. Hmotnost nebyla popsána jako významná kovariáta, která by ovlivnila farmakokinetiku tramadolu. V praxi nemáme specifická doporučení, jak dávkovat tramadol u malnutričních pacientů. Kodein je poměrně slabé analgetikum, a proto se prakticky používá jen v kombinacích, ideálně s paracetamolem. Analgetická účinnost dihydrokodeinu je po perorálním aplikaci ve srovnání s kodeinem vyšší.

Dávkovací strategie pro všechny opioidy by neměly být založené na TBW, ale za použití podobných dávek, které se používají u neobézních pacientů, nebo by měly být založeny na základě AdjBW (37). Kromě ovlivnění farmakokinetiky je třeba myslet rovněž na farmakodynamické změny spojené se stárnutím, které ve většině případů vedou k vyšší citlivosti na farmakologický účinek léku. Starší pacienti mají narušené adaptační mechanismy, což je činí náchylnější ke komplikacím a nežádoucím účinkům léků. Výhodné jsou dávkové strategie založené na pomalé titraci nižších dávek. Vzhledem k farmakokinetickým a farmakodynamickým změnám s věkem by terapie opioidy měla být zahájena nižší dávkou, asi 25-50 % dávky podávané mladším pacientům.

Paracetamol

Paracetamol je jedno z nejbezpečnějších analgetik u seniorské populace. Obecně jsou doporučované dávky pro pacienta s hmotností < 50 kg 500 mg po 6 hodinách a pro pacienta s hmotností ≥ 50 kg 1000 mg po 6 hodinách. Maximální denní dávka je 4 g u akutní bolesti. U křehkých pacientů, pacientů s jaterním selháním nebo abúzem alkoholu je doporučena redukce dávky o 50–70 % (dávka by neměla přesáhnout 3250 mg) (38). Nemáme data o tom, že by u seniorské populace byl vyšší výskyt nežádoucích účinků při standardním dávkování (39).

Obecně je distribuční objem zvýšený u obézních mužů ve srovnání s obézními ženami. Clearance se zvyšuje s tělesnou hmotností, a proto je mnohem větší u obézních pacientů a mužů. Celková expozice po orálním podání u obézních pacientů při normalizaci na IBW lépe odpovídala expozici u normálních subjektů než při normalizaci na TBW. Podání standardní dávky paracetamolu (1 g každých 6 hodin) obéznímu pacientovi by tedy mělo vést k plazmatickým koncentracím ve stejném rozmezí jako u neobézních. Dávkování podle TBW by naopak mohlo vést k toxickým účinkům u obézních pacientů. Starší lidé, zejména ti, kteří mají podváhu nebo jsou křehcí, mohou být vystaveni zvýšené expozici paracetamolem vlivem clearance snížené o 20–38 % ve srovnání s mladšími dospělými. Dále se u starších lidí mohou i při standardních terapeutických dávkách hromadit aktivní metabolity (4 g/den). Na druhou stranu hlášení o hepatotoxicitě jsou vzácná (40). Nemáme přesvědčivé důkazy o tom, že nízká tělesná hmotnost a křehkost jsou nezávislými rizikovými faktory pro hepatotoxicitu vyvolanou paracetamolem (41).

Metamizol

Metamizol vykazuje dobrý analgetický, antipyretický a spasmolytický účinek, nepostrádá však ani antiagregační účinky. Většina studií se omezuje pouze na užití v akutním stavu (42). Bezpečnost metamizolu byla předmětem dlouhé a kontroverzní debaty z důvodu možnosti rozvoje agranulocytózy jako závažného a potenciálně fatálního nežádoucího účinku (43), jehož skutečná incidence při podávání maximální denní dávky 4 g/den není jasná a mezi studiemi se značně liší (44). Metamizol snižuje intenzitu bolesti podobně jako nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a patrně účinněji než paracetamol. Oproti NSAIDs může být dokonce bezpečnější (42).

Farmakokinetika metabolitu metamizolu-4-methylaminoantipyrinu byla hodnocena po podání jednorázové perorální dávky 1 g 12 mladým (21–30 let) a 9 starším (73–90 let) zdravým dobrovolníkům. Maximální koncentrace, čas do jejího dosažení a rychlost absorpce byly pro obě skupiny podobné. Biologický poločas eliminace byl 2,6 hodin u mladých a 4,5 hodin u starších subjektů. Celková clearance metabolitu korigovaná na svalovou hmotu (LBM) byla u starších osob nižší než u mladých (2,65 vs. 3,97 ml/min/kg LBM). Mezi skupinami nebyly žádné rozdíly ve zdánlivém distribučním objemu. Byla popsána dobrá korelace mezi celkovou tělesnou clearance metabolitu a clearance kreatininu, která byla rovněž snížena u starších osob (r = 0,61; p < 0,001) (45). Dle autorů není nutné používat u seniorské populace jiné dávky, než jsou standardní (500–1000 mg každých 6–8 hod.) a metamizol je vhodnou alternativou k NSAIDs (46).

Nesteroidní protizánětlivá léčiva

Při předepisování NSAIDs je třeba zvažovat nežádoucí účinky této lékové skupiny. Konkrétně inhibice izoenzymu cyklooxygenázy 1 (COX-1) zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení, vazokonstrikce, snížení glomerulární filtrace, retence sodíku, rozvoje otoků a má protidestičkové účinky. Inhibice izoenzymu cyklooxygenázy 2 (COX-2) vede ke zvýšenému riziku edému, srdečního selhání, hypertenze a trombotických příhod. Dle Beersových kritérií bychom se měli vyvarovat preskripce této lékové skupiny pro dlouhodobé užívání (3). Riziková je především kombinace NSAIDs s kortikosteroidy, antikoagulancii nebo protidestičkovými látkami a dalšími léčivy zvyšujícími riziko krvácení.

V jedné ze studií byla podávána 1 enterosolventně potažená tableta diklofenaku sodného 50 mg dvěma skupinám, z nichž každá sestávala z 8 žen. V jedné skupině byly mladší 22 let, zatímco ve druhé byly starší 62 let. Profily koncentrace/čas v plazmě, relativní biologická dostupnost a clearance močí byly v obou skupinách podobné. Farmakokinetika léčiva nebyla ovlivněna věkem (47). Další studie potvrzuje, že clearance diklofenaku nezávisí u starších pacientů na věku, ale zvyšuje se s rostoucí tělesnou hmotností (48).

NSAIDs můžeme rozdělit do dvou skupin dle lipofility. U starších obézních pacientů by měly být podávány nižší dávky lipofilních NSAIDs (ibuprofen a naproxen) z důvodu očekávaného prodlouženého trvání účinku. Na druhé straně ve vodě rozpustná NSAIDs (diklofenak) lze podávat dle doporučených dávek v souhrnu údajů o přípravku (SPC). U starších pacientů a pacientů s poškozením jater jsou nejbezpečnější NSAIDs ta s 2. fází jaterní biotransformace, jako je glukuronidace u diklofenaku. Pokud jde o proces eliminace, NSAIDs s nejlepším bezpečnostním profilem budou ta s nižší renální exkrecí, jako je opět diklofenak (49). U těžkého jaterního selhávání je však třeba mít na paměti, že podání NSAIDs může exacerbovat hepatorenální syndrom.

ZÁVĚR

Léčba bolesti u starších obézních a křehkých pacientů je komplikovaná v důsledku změn farmakokinetiky a farmakodynamiky, polypragmazie a interakcí lék-onemocnění. Studie hodnotící účinnost analgetik často tyto pacienty záměrně nezařazovaly, a proto je skutečná účinnost u těchto skupin populace do značné míry neznámá, zejména při dlouhodobém užívání. Křehcí a staří lidé jsou vysoce heterogenní populace. Ve skutečnosti velká heterogenita u starších lidí je jedním z faktorů, který činí léčbu bolesti u této populace tak složitou. Každý pacient by měl být individuálně posouzen a léčen podle svého zdravotního stavu. Neměli bychom zapomínat na pomalou titraci analgetik dle intenzity bolesti. V tab. 4 je uvedeno, dle jakého deskriptoru tělesné hmotnosti dávkovat jednotlivé skupiny analgetik.

Tab. 4  Analgetika a dávkování dle hmotnosti

Seznam použitých zkratek