Prínos PET/CT vyšetrenia do diagnostiky neznámeho primárneho tumoru s metastázovaním do krčných lymfatických uzlín - naše skúsenosti

Súhrn

Rakovina hlavy a krku tvorí asi 3-5 % všetkých malígnych nádorov. Vo väčšine prípadov ide o rakovinu ústnej dutiny, hltana a hrtana. Charakteristické pre tieto tumory je skoré metastázovanie do regionálnych lymfatických uzlín a pokročilé štádium choroby v čase stanovenia diagnózy. V 2-9 % diagnostikujeme metastázu do lymfatickej uzliny bez nálezu primárneho tumoru. V takomto prípade je našou úlohou identifikácia primárneho tumoru. Základom pri pátraní po primárnom ložisku je klinické ORL vyšetrenie, zobrazovacie vyšetrenia a endoskopické vyšetrenie v celkovej anestézii. V poslednom čase získava v algoritme pátrania po primárnom tumore nezastupiteľné miesto PET/CT. V práci prezentujeme naše skúsenosti a výsledky PET/CT pri tejto skupine pacientov. Hodnotíme prínos PET/CT k diagnostike u 13 pacientov liečených na našej klinike v r. 2003 - 2010. V našej skupine pacientov sme histologicky diagnostikovali a identifikovali primárny tumor v piatich prípadoch. PET/CT nezobrazilo prípadný primárny tumor ani v jednom prípade.

Kľúčové slová:
PET/CT, rakovina hlavy a krku, neznámy primárny tumor, metastáza do krčnej lymfatickej uzliny, endoskopia.

ÚVOD

Rakovina hlavy a krku tvorí asi 3-5 % všetkých novozistených malígnych nádorov. Najčastejšie ide o skvamocelulárny karcinóm hltana, hrtana a ústnej dutiny. Typické pre tieto nádory je dlhšie trvajúci bezpríznakový rast (okrem glotického tumoru), včasné metastázovanie do regionálnych lymfatických uzlín a vysokým štádiom ochorenia pri stanovení diagnózy. Nezriedka sa zväčšená uzlina na krku objaví ako prvý príznak choroby. U časti pacientov s dokázanou metastázou v krčnej uzline sa však primárny proces, z ktorého metastáza pochádza, nezistí. Takýchto prípadov je asi 2-9 % zo všetkých malígnych tumorov hlavy a krku. Úlohou lekára je realizovať dostupné vyšetrenia na zistenie primárneho procesu a následne liečiť celý komplex. Napriek dôslednej realizácii všetkých vyšetrovacích metód ostane časť pacientov, u ktorých sa primárny proces nikdy nezistí. Identifikovanie primárneho tumoru je základom ďalšej liečby, pretože má vzťah k rozsahu chirurgickej liečby ako aj k plánovaniu rádioterapie. Algoritmus vyšetrení zahŕňa základné otorinolaryngologické vyšetrenie, fibroskopiu hltana a hrtana, zobrazenie celej ORL oblasti spravidla pomocou CT (alebo MRI), panendoskopické vyšetrenie v celkovej anestézii s odberom slepých vzoriek z kritických oblastí (nosohltan, koreň jazyka, piriformný recessus, postkrikoidná oblasť) a tonzilektómiu na strane postihnutej uzliny. Väčšina pracovísk zahrnula do diagnostického algoritmu pri carcinoma e loco ignoto aj novšiu zobrazovaciu metódu, pozitrónovú emisnú tomografiu vo fúzii s CT obrazom (PET/CT). Ako rádiofarmakum sa využíva 18-fluorodeoxyglukóza (18-FDG). Miera vychytávania 18-FDG tkanivami je daná stupňom ich bunkového metabolizmu. Zvýšené vychytávanie rádiofarmaka možno pozorovať v tkanivách so zvýšeným metabolizmom (zápal, poranenie, nádor). V literatúre sa udáva, že PET/CT vyšetrenie môže určiť miesto primárneho tumoru až u 24,5 % pacientov s negatívnym základným ORL vyšetrením (6). Z prehľadu 16 štúdií s 302 pacientmi, ktoré hodnotili prínos PET/CT pri zistení primárneho nádoru Rusthoven a spol., určili senzitivitu vyšetrenia na 88,3 % a špecificitu na 74,9 %. Vzhľadom na to, že my sme také priaznivé výsledky nezaznamenali, rozhodli sme sa retrospektívne analyzovať náš súbor pacientov s carcinoma e loco ignoto, u ktorých sme realizovali PET/CT vyšetrenie.

MATERIÁL

V roku 2003 až 2010 bolo na I. ORL klinike LF UK, UNB a SZU hospitalizovaných 43 pacientov s diagnózou metastázy karcinómu do lymfatickej uzliny krku pri neznámom primárom tumore. Z tohto súboru 13 pacientov absolvovalo PET/CT vyšetrenie. Tento súbor, ktorý je predmetom našej práce, tvorilo 11 mužov a 2 ženy s priemerným vekom 57 rokov (38-75 rokov).

METÓDA

Diagnóza carcinoma e loco ignoto sa stanovila na základe histologického vyšetrenia z postihnutej uzliny na krku. Vo všetkých prípadoch išlo o metastázu epidermoidného karcinómu s rôznym stupňom diferenciácie. U všetkých pacientov sa realizoval úplný algoritmus vyšetrení (ako je uvedené hore). Pri vyšetrení mali 4 pacienti metastázou postihnutú LU v oblasti II vpravo, 5 pacientov v oblasti II vľavo, 2 v oblasti III vľavo, 2 v oblasti V vpravo. Podľa TNM klasifikácie mal 1 pacient nález N1, 3 pacienti nález N2a, 5 pacientov N2b, 1 pacient N2c, 3 pacienti N3. U všetkých pacientov boli realizované vyšetrenia na zistenie vzdialených metastáz (rtg, CT, USG brucha hrudníka). Niektorí z pacientov podstúpili na základe rozhodnutia vyšetrujúceho lekára vyšetrenia iných orgánových systémov – gastrofibroskopické vyšetrenie, bronchoskopické vyšetrenie, urologické vyšetrenie, pľúcne vyšetrenie. Všetkých 13 pacientov absolvovalo PET/CT vyšetrenie, z toho 12 pacientov pred zahájením liečby a jedna pacientka absolvovala vyšetrenie po chirurgickej liečbe pred plánovanou rádioterapiou. Časovanie PET/CT vyšetrenia nebolo v našom súbore pevne stanovené. Indikácia a časovanie PET/CT bolo ovplyvnené najmä dostupnosťou vyšetrenia. U piatich pacientov sme realizovali PET/CT po histologizácii pred endokospickým vyšetrením, u jednej pacientky po endoskopickom vyšetrení a krčnej disekcii. U ďalších 7 pacientov sa PET/CT robilo až na záver algoritmu po endoskopických vyšetreniach. Všetci pacienti absolvovali panendoskopické vyšetrenie ORL oblasti v celkovej anestézii. U piatich sme odobrali slepé vzorky z kritických alebo suspektných miest. U 9 pacientov sme urobili jednostrannú tonzilektómiu na strane postihnutej uzliny, u troch sme vykonali obojstrannú tonzilektómiu a jeden pacient bol po tonzilektómii v minulosti.

VÝSLEDKY

Všetci 13 pacienti nášho súboru absolvovali celotelové PET/CT od úrovne bázy lebky po oblasť stehien s atenuačným low-dose CT, s cieleným doplňujúcim snímaním oblasti hlavy a krku. U piatich pacientov sa primárny nádor identifikoval pri endoskopickom a histologickom vyšetrení v oblasti hornej časti hltacích a dýchacích orgánov. U týchto pacientov sa zmenila diagnóza z Ca e loco ignoto na T+ diagnózu. Tonzilárny karcinóm sa zistil u 4 pacientov, u jedného pacienta sa diagnostikoval karcinóm nosohltana. U dvoch pacientov s verifikovaným tonzilárnym karcinómom PET/CT nezobrazilo žiadne suspektné ložisko v oblasti orofaryngu. V jednom prípade zobrazilo ložisko so zvýšenou metabolickou aktivitou v oblasti ústnej dutiny, v druhom prípade zobrazilo len stranovú asymetriu v metabolickej aktivite v oblasti m. constrictor pharyngis. U pacienta s karcinómom nosohltana PET/CT lokalizovalo ložisko zvýšeného metabolizmu do orofaryngu vpravo, ktoré sa nepotvrdilo endoskopicky. V našom limitovanom súbore 13 pacientov bola nulová senzitivita PET/CT vyšetrenia a špecificita vyšetrenia dosiahla úroveň 77 %. Všetkých pacientov sme ďalej sledovali na našom pracovisku. U 2 pacientov zo 7, u ktorých sa pred liečbou neurčil primárny nádor, sa v ďalšom sledovaní zistil epidermoidný karcinóm tela jazyka. U jedného pacienta išlo o T1 epidermoidný karcinóm tela jazyka histologizovaný rok po chirurgickej a RAT liečbe N3 metastázy na ipsilaterálnej strane krku. Mesiac pred transorálnou resekciou absolvoval kontrolné PET vyšetrenie v rámci dispenzárnej kontroly. Na PET sa TU nezobrazil. Druhý pacient bol liečený pre Ca orofaryngu na ipsilaterálnej strane 3 roky po liečbe pre MTS do lymfatickej uzliny pri neznámom primárnom TU (tab. 1).

DISKUSIA

Rakovina hlavy a krku tvorí asi 3-5 % zo všetkých novo diagnostikovaných malignít ročne. Charakteristické pre tieto tumory je skoré metastázovanie do regionálnych lymfatických uzlín krku. Niekedy je ale prítomná metastáza do krčnej lymfatickej uzliny bez nálezu miesta primárneho tumoru. Takýto nález označujeme ako metastázu do krčných lymfatických uzlín pri neznámom primárnom tumore. U 2 % pacientov s metastázovaním do krčných lymfatických uzlín sa nám napriek dôkladnému vyšetreniu primárny tumor nájsť nepodarí. V anglosaskej literatúre sa takýto stav označuje ako CUP – carcinoma of unknown primary. CUP je heterogénna skupina malignít, ktorá sa prejavuje mts do LU, alebo vzdialenou mts pri nemožnosti identifikovať primárny tumor. Mendenhall a spol. uvádzajú, že v prípade metastaticky postihnutých krčných lymfatických uzlín bolo 80 % primárnych tumorov identifikovaných v oblasti tonzíl a koreňa jazyka (4). Viacerí autori preukázali, že podnebná mandľa je miestom primárneho tumoru u 30-40 % pacientov. V 10 % sa primárny tumor nachádza v kontralaterálnej podnebnej mandli (2). Na našom pracovisku sme definovali CUP ako prítomnosť metastázy v lymfatických uzlinách krku bez nálezu primárneho tumoru po základnom ORL vyšetrení, zobrazovacími vyšetreniami (CT, MRI) a po endoskopickom vyšetrení hornej časti hltacích a dýchacích orgánov v celkovej anestézii. Existuje niekoľko teórii vysvetľujúcich situáciu, keď primárny tumor nenájdeme. Môže ísť o spontánnu regresiu primárneho tumoru, jeho imunomodulovanú deštrukciu, nekrózu primárneho tumoru. Inokedy je rast metastázy mnohonásobne rýchlejší ako rast primárneho tumoru a v čase stanovenia diagnózy je veľkosť primárneho tumoru pod limitom zobrazovacích metód, resp. možno tumor prehliadnuť pri endoskopii. Z celkového počtu 43 pacientov s diagnózou metastázy karcinómu do lymfatických uzlín pri neznámom primárnom tumore, ktorých sme liečili na našej klinike v rokoch 2003 až 2010, sme 13 pacientov vyšetrili pomocou PET/CT. Odoslanie pacienta na PET/CT vyšetrenie bolo ovplyvnené predovšetkým dostupnosťou vyšetrenia. Päť pacientov bolo odoslaných na PET/CT po základnom ORL vyšetrení a po histologizácii metastaticky postihnutých lymfatických uzlín krku, 7 pacientov bolo vyšetrených PET/CT až po kompletnej diagnostike, včítane endoskopie v celkovej anestézii. V literatúre sa udáva, že PET/CT vyšetrenie určí miesto primárneho tumoru u 24,5 % pacientov s negatívnym základným ORL vyšetrením (6). V našej skupine pacientov sa pomocou PET/CT nezistil primárny tumoru ani v jednom prípade. U 5 pacientov (38 %) sme identifikovali miesto primárneho tumoru pri endoskopii a histologizácii. V literatúre sa často stretávame s pomerne vyšším číslom záchytnosti, resp. zobrazenia primárneho tumoru pomocou PET, resp. PET/CT. Tento rozdiel záchytu primárneho tumoru pomocou PET/CT v porovnaní s údajmi v literatúre možno vysvetliť časovaním PET/CT vyšetrenia v diagnostickom protokole. V retrospektívnej štúdii Cianettim a spol. hodnotili algoritmus vyšetrení pri hľadaní primárneho neznámeho tumoru s MTS do LU krku. FDG-SPECT, FDG-PET alebo FDG-PET/CT sa realizovalo až po kompletnom ORL vyšetrení, zobrazovacích vyšetreniach CT, resp. MRI, a endoskopickom vyšetrení v celkovej anestézii s odberom slepých vzoriek na histologické vyšetrenie. V skupine 72 pacientov s negatívnym nálezom pri klinickom a endoskopickom vyšetrení sa histologicky identifikovalo miesto primárneho tumoru u 21 % pacientov. FDG-SPECT, FDG-PET, resp. FDG-PET/CT, zobrazilo primárny tumor len v 1 prípade (2,1 %) z 47 pacientov (1). Väčšina autorov realizuje PET/CT vyšetrenie u pacientov, u ktorých sa nepodarí identifikovať primárny tumor na základe základného ambulantného ORL vyšetrenia, ambulantnej fibroskopie a zobrazovacích vyšetrení (CT, MRI) ešte pred endoskopickým vyšetrením v celkovej anestézii (3, 5, 7, 8). V prípade zaradenia PET, resp. PET/CT, do diagnostického protokolu pred endoskopické vyšetrenie v celkovej anestézii s TE a s odberom slepých vzoriek, sa počet detekovaných primárnych tumorov zvýši o tie tumory, ktoré by boli identifikované pri endoskopii a tonzilektómii. Títo pacienti, ktorých diagnóza by sa zmenila z CUP na T+ nález, by už v našom súbore PET, resp. PET/CT vyšetrenie, neabsolvovali. Niektorí autori poukazujú na výhodu realizácie PET, resp. PET/CT vyšetrenia, pred endoskopickým vyšetrením v tom, že možno konkretizovať miesto odberu slepých vzoriek na histológiu na základe suspekcie z realizovaného PET/CT vyšetrenia (3). V našom súbore pacientov sa PET/CT realizovalo pred endoskopickým vyšetrením u 5 pacientov, po endoskopickom vyšetrení u 7 pacientov. Ani u jedného pacienta PET/CT neidentifikovalo miesto primárneho tumoru.

Limitáciou našej práce je nízky počet pacientov, ktorí absolvovali PET/CT vyšetrenie. Pri očakávanom záchyte približne 20 % malo PET/CT vyšetrenie zachytiť primárny tumor u jedného, možno dvoch pacientov. Nemožno vylúčiť, že negatívny výsledok je na úrovni štatistickej chyby (chyba malých čísel).

ZÁVER

PET/CT vyšetrenie má v rámci diagnostiky a liečby karcinómu hlavy a krku svoje nezastupiteľné miesto. Opisuje sa jeho veľký prínos v diagnostike primárneho neznámeho tumoru. V našej skupine pacientov s touto diagnózou však PET/CT nelokalizovalo prípadný primárny tumor ani v jednom prípade. Na diskusiu tiež ostáva časovanie PET/CT vyšetrenia do algoritmu vyšetrení pri CUP.

MUDr. Branislav Zdražil

I. ORL klinika LF UK, UNB a SZU

Antolská 11

851 07 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: zdrazil@ba.psg.sk