Diagnostika extraezofageální refluxní choroby u nemocných s poruchami hlasu pomocí multikanálové intraluminální jícnové impedance – pH

Stiahnuť PDF English info

Diagnosis of Laryngopharyngeal Reflux Disease in Patients with Voice Disorders Using Combined Multi-channel Intraluminal Impedance and pH Monitoring (MII-pH)

The penetration of duodenogastric contents, i.e. refluxed fluid, above the upper esophageal sphincter (UES) is often responsible for voice disorders and other symptoms in ENT. In the last decade, the method of combined multichannel intraluminal impedance and pH monitoring (MII-pH) was developed for reflux diagnosis but has not yet been sufficiently tested on patients with voice disorders. The aim of this work was to find out on the sensitivity and usefulness of this method for diagnosing laryngopharyngeal reflux disease (LPRD) in voice disorders.

Methods:
111 patients with voice disorders were selected based on pathological findings on laryngeal mucosa diagnosed through laryngeal stroboscopy (Reflux Finding Score over 7) and Reflux Symptom Index value over 13. These patients underwent 24 hours MII-pH monitoring in order to determine the extent and pH of the reflux episodes.

Results:
Episodes of acidic or weakly acidic reflux through the upper esophageal sphincter (UES) were detected in 94% of the patients. In 98% subjects these episodes reached the Z2 sensor located 2 cm distal from the upper edge of the esophageal sphincter. In 100% of the subjects the refluxate reached the Z3 sensor located 4 cm distally from the upper edge of the esophageal sphincter. The pH of the reflux episodes reaching the UES was weekly acidic in 20% patients, both acidic and weakly acidic in 71% acidic in only 3% patients. The De Meester score was abnormal in only 38% of patients.

Discussion and conclusion:
The sensitivity of the combined MII-pH was found to be highly superior to the traditional methods. Single channel pH metry (de Meester score) would have neglected reflux findings in 62% and the double-channel pH metry in 20% of patients, thereby reducing the chance of LPRD being correctly diagnosed and treated. The MII-pH is considered to be a highly useful method for detecting LPRD in patients with voice disorders.

Keywords:
voice disorders, laryngopharyngeal reflux, Multichannel intraluminal impedance, gastroenterology

Autori: J. Vydrová ¹; P. Brandtl ²; J. Dubová ¹; O. Bendová ¹; F. Šram ¹; R. Domagalská ¹
Pôsobisko autorov: Hlasové a sluchové centrum , Praha, Medical Healthcom, s. r. o., Praha ¹; Centrum pro diagnostiku gastroenterologických chorob, Praha ²
Vyšlo v časopise: Otorinolaryngol Foniatr, 62, 2013, No. 4, pp. 191-197.
Kategória: Original Article

Súhrn

Za poruchy hlasu a další symptomy v ORL oblasti je často zodpovědný průnik (duodeno) gastrického obsahu (refluxátu) nad úroveň horního jícnového svěrače (HJS). Nejen průnik kyselého, ale i slabě kyselého refluxátu horním jícnovým svěračem způsobuje aktivaci pepsinu. Pepsin svým proteolytickým působením vyvolává zánětlivé změny sliznice hrtanu a při vleklém působení její trvalé poškození. Klinicky se poškození sliznice hrtanu manifestuje jako chrapot či kašel a zahlenění. Terapie hlasových poruch vyžaduje správnou diagnostiku podílu refluxní choroby jícnu na poškození sliznice hrtanu. Cílem naší práce bylo vyzkoušet možnosti a přínos multikanálové jícnové impedance-pH (Multi-channel Intraluminal Impedance MII-pH) při diagnostice extraezofageální refluxní choroby (EERCH) u pacientů s poruchami hlasu.

Materiál a metoda:
Do studie bylo zařazeno 111 pacientů s intermitentní či trvalou poruchou hlasu. Subjektivní potíže nemocných byly hodnoceny pomocí dotazníku Reflux symptom index (RSI). Poškození sliznice hrtanu bylo objektivizováno pomocí laryngostroboskopického vyšetření. K hodnocení stupně poškození sliznic jsme použili Belafského Reflux finding score (RFS). Zařadili jsme nemocné s RFS > 7, kteří zároveň v dotazníku Reflux symptom index (RSI) uvedli hlasové potíže. Tito nemocní podstoupili 24hodinovou jícnovou impedanci-pH (Multi-channel Intraluminal Impedance-MII - pH). Impedanční katetr byl zaveden do jícnu endonazální cestou a poté pod laryngoskopickou kontrolou umístěn tak, aby byl poslední impedanční senzor zastaven těsně nad proximálním okrajem horního jícnového svěrače a zaznamenal tak průnik refluxátu na sliznici hypofaryngu. Výstupem MII-pH je detekce počtu refluxních epizod, výška propagace refluxátu v jícnu, pH a obsah refluxátu (tekutina, vzduch, mix).

Výsledky:
U pacientů s poruchami hlasu byl zaznamenán v 94 % průnik nejméně jedné epizody kyselého či slabě kyselého refluxátu nad úroveň horního jícnového svěrače (HJS) do oblasti hypofaryngu. U všech vyšetřených jsme během 24hodinové vyšetřovací doby zaznamenali epizody vysokých refluxů zasahujících oblast horního jícnového svěrače (98 % 2 cm pod horní okraj jícnového svěrače, 100 % 4 cm pod horní okraj HJS). U 3 % nemocných s poruchami hlasu jsme zaznamenali samostatné kyselé refluxní epizody procházející horním jícnovým svěračem do oblasti hypofaryngu. U 20 % nemocných byly zjištěny samostatné slabě kyselé refluxní epizody, které prošly horním jícnovým svěračem. U 71 % vyšetřených jsme evidovali jak epizody kyselého tak nekyselého refluxu, který procházel horním jícnovým svěračem. 62 % nemocných s poruchou hlasu mělo hodnoty De Meester skóre v mezích normy.

Diskuse a závěr:
Diagnostiku epizod slabě kyselého či nekyselého refluxu a také rozlišení jeho obsahu (tekutina, vzduch, mix) umožňuje 24hodinová jícnová impedance - pH (Multi-channel Intraluminal Impedance-MII -pH). Pokud by byla k diagnostice použita jednokanálová 24hodinová pH metrie, běžně užívaná v gastroenterologii, jejímž výstupem je pouze tzv. De Meester score, 62 % pacientů s poruchou hlasu by uniklo správné diagnostice. Byli by hodnoceni jako falešně negativní, refluxní choroba by nebyla diagnostikována. Pokud by byla použita dvoukanálová pH metrie, která je schopna diagnostikovat kyselé pH v oblasti horního jícnového svěrače, 20 % našich pacientů, u kterých jsme zachytili pouze slabě kyselé refluxní epizody, by uniklo diagnostice extraezofageální refluxní choroby. Slabě kyselé refluxní epizody, které se stejně jako kyselé refluxní epizody podílejí na vzniku poškození sliznic dýchacích cest, nelze detekovat jinou metodou než monitorací jícnové impedance. 24hodinovou jícnovou impedanci - pH považujeme za metodu volby pro diagnostiku vlivu extraezofageální refluxní choroby na poruchy hlasu.

Klíčová slova:
poruchy hlasu, extraezofageální reflux, multikanálová jícnová impedance, gastroenterologie

ÚVOD

Extraezofageální reflux (EER) je stav, kdy dochází k průniku (duodeno) gastrického obsahu (refluxátu) nad úroveň horního jícnového svěrače (HJS). Extraezofageální refluxní choroba (EERCH) je stav, kdy reflux žaludečního obsahu působí obtíže a/nebo komplikace v laryngu, faryngu, respiračním traktu a ústní dutině (19). Za nejdůležitější příčinu průniku refluxátu se považuje nedomykání horního jícnového svěrače a jeho zvýšená náchylnost k relaxacím (19). Důležitým patogenetickým faktorem je chemické složení refluxátu a délka expozice refluxátu na sliznici hrtanu. Nejen průnik kyselého, ale i slabě kyselého refluxátu horním jícnovým svěračem způsobuje aktivaci pepsinu. Pepsin svým proteolytickým působením vyvolává zánětlivé změny sliznice hrtanu a při vleklém působení její trvalé poškození (5, 7, 8, 9, 15). U zdravé populace se považuje průnik refluxátu na sliznici hrtanu za raritní (6). Jedna nebo více refluxních epizod, procházejících horním jícnovým svěračem, je považována za abnormální nezávisle na tom, zda je pozitivní či negativní De Meester skóre, index charakteristický pro gastroezofageální refluxní chorobu (GERCH) (6).

Nález v hrtanu při extraezofageální refluxní chorobě není specifický. Nejčastěji nacházíme refluxní laryngitidu a laryngotracheitidu, která je charakteristická zarudnutím, edémem nebo hypertrofií sliznice zadní komisury či pouhým zarudnutím arytenoidních výběžků. Nezřídka nalézáme difuzní otok hlasivek, sliznice hrtanu či otok v subglotickém prostoru, který vytváří rýhu pod hlasivkami a vyklenutí sliznice trachey těsně pod hlasivkami - tzv. pseudosulcus. Četné jsou i nálezy granulomů v chrupavčité oblasti části hlasivek či subglotická a tracheální stenóza (3, 4, 24). Pacient si stěžuje na poruchu hlasu, intermitentní nebo trvalý chrapot, dále na nepříjemné trvalé zahlenění, na pocit cizího tělesa v krku, na recidivující či trvalý kašel, kašel či pokašlávání po jídle (1, 2, 10, 11, 16). V četných případech je symptomatologie protrahovaného či trvalého kašle zaměňována za astma bronchiale (1). Pro pacienty s EERCH je kromě poruch hlasu charakteristická zvýšená nemocnost v oblasti horních a dolních dýchacích cest - recidivující rýmy, sinusitidy, pharyngitidy a otitidy (22, 23). Častým nálezem u nemocných s EERCH je sekretorická otitida (12, 14). Vnímaní obtíží je u různých pacientů rozdílné. Někdy malé změny na sliznici způsobují výrazné subjektivní obtíže, a naopak někteří pacienti s výraznými změnami v hrtanu žádné problémy nemají. Stejně jako u refluxní choroby jícnu (RCHJ) není korelace mezi tíží příznaků a tíží onemocnění (13, 19). V případě EERCH je tíží onemocnění míněno slizniční poškození hrtanu. Nemoc probíhá stejně jako RCHJ – může se jednat jen o izolované epizody, nebo je průběh chronický, stacionární, nebo může progredovat a probíhat s komplikacemi (13, 19). Typický příznak gastroezofageální choroby jícnu, pyróza, zpravidla chybí (10, 12).

Cílem naší studie bylo zjistit, jaký vliv má extraezofageální refluxní choroba (EERCH) na poruchy hlasu a objektivizovat EERCH u 111 pacientů pomocí 24hodinové multikanálové jícnové impedance-pH (MII-pH). V porovnání se samostatnou pH-metrií je přínosem MII-pH diagnostika nejen kyselých, ale i slabě kyselých (weakly acid) či nekyselých (non acid) refluxních epizod a také rozlišení charakteru refluxátu (tekutina, vzduch, mix) (6). Metoda umožňuje zjistit výšku propagace refluxátu v jícnu a rozlišit směr pohybu obsahu v jícnu, a tím polykání od reflexu (6).

METODA

Pacienti: V Hlasovém centru Praha bylo vyšetřeno 111 pacientů s poruchami hlasu v období od února do listopadu 2010. Nemocní si stěžovali na intermitentní či trvalou poruchu hlasu a zároveň na další příznaky - zahlenění v oblasti hrtanu, pocit tlaku či cizího tělesa v oblasti hrtanu, dráždění ke kašli a pokašlávání.

Techniky: Všichni nemocní s poruchami hlasu měli patologické nálezy na sliznici hrtanu, které jsme objektivizovali pomocí Reflux finding score (RFS) (4). Tito pacienti byli vyšetřeni pomocí laryngostroboskopického vyšetření s digitálním záznamem nálezu v hrtanu, abychom mohli podrobně hodnotit změny na sliznici hrtanu. Dále bylo provedeno videokymografické vyšetření, které hodnotilo poruchu kmitání hlasivek nemocných (18).

Ke zhodnocení závažnosti slizničních změn v hrtanu bylo použito Belafskeho 8–položkové „Reflux finding score“ (RFS) (4), které umožňuje nálezy standardizovat, porovnávat a hodnotit efekt léčby. Do studie jsme zařadili nemocné se RFS > 7, kteří zároveň v dotazníku „Reflux symptom index“ (RSI) (11) uvedli problémy s poruchou hlasu. U všech pacientů byla provedena 24hodinová jícnová impedance – pH (Multi-channel Intraluminal Impedance-MII) přístrojem Ohmega – MMS. Impedanční katetr je opatřen impedančními čidly Z1-Z6 a jedním senzorem pH metrickým, který je umístěn 5 cm nad dolním okrajem katetru. Katetr byl zaveden tak, aby čidla Z6-Z4 monitorovala oblast distálního jícnu, čidla Z3-Z1 oblast proximálního jícnu až do oblasti těsně nad horním jícnovým svěračem-Z1. Čidla Z1-Z2, Z2 -Z3 a Z4-Z5,Z5-Z6 jsou od sebe vzdálená 2 cm. Mezi čidly Z3 a Z4 je vzdálenost 10 cm.

Proximální senzor Z1 byl umístěn pod endoskopickou kontrolou tak, aby monitoroval průnik refluxátu horním jícnovým svěračem - k proximální hranici cricofaryngeálního svalu (6). MII – pH zároveň umožňuje vyhodnotit tzv. De Meester skóre, parametr používaný v gastroenterologii. De Meester skóre je index vypočítaný z hodnoty pH a délky působení refluxátu v oblasti 5 cm nad dolním jícnovým svěračem (DJS). Při použití standardního katétru je prioritou v otorinolaryngologii monitorace oblasti horního jícnového svěrače. Proto nelze zajistit, aby čidlo pro pH pokrývalo u všech pacientů přesně oblast 5 cm nad dolním jícnovým svěračem a De Meester skóre proto může být vyhodnoceno o něco výše než 5 cm nad DJS. Abychom co nejvíce eliminovali možnou chybu ve výpočtu De Meester skóre, vyřadili jsme z naší studie všechny osoby s tělesnou výškou nad 185 cm a pod 160 cm, u kterých předpokládáme jícen delší či kratší než 20 cm. Laryngoskopická kontrola správného zavedení proximálního impedančního senzoru do oblasti nad horní jícnový svěrač (obr. 1–3, obr. 4).

**Obr. 1–3. Vizualizace proximálního impedančního senzoru a správné umístění sondy.**

Obr. 1. Refluxní epizoda: 24hodinová jícnová impedance, reflux tekutého obsahu zasahuje všechna čidla impedanční sondy, včetně proximálního čidla (Z1) umístěného těšně nad horním jícnovým svěračem.

VÝSLEDKY

Během 24hodinového vyšetření jícnové impedance jsme zaznamenali u 94 % pacientů s poruchami hlasu epizody kyselého nebo slabě kyselého refluxu procházejícího horním jícnovým svěračem do hypopharyngu. U 6 % nemocných jsme nezaznamenali refluxní epizody, které by pronikly horním jícnovým svěračem do hypopharyngu. 98 % pacientů mělo epizody kyselého nebo slabě kyselého refluxu procházejícího 2 cm pod čidlem Z1 ( čidlo Z2 je umístěno 2 cm pod Z1 přímo v horním jícnovém svěrači). U všech nemocných s poruchou hlasu jsme zaznamenali jak kyselé tak slabě kyselé refluxní epizody zasahující do oblasti Z3 impedančního snímače, tj. ve vzdálenosti 4 cm distálně od horního okraje jícnového svěrače. 71 % nemocných mělo epizody jak kyselých, tak slabě kyselých refluxů (acid i weekly acid) procházejících horním jícnovým svěračem. U 20 % nemocných jsme zjistili epizody pouze slabě kyselých refluxů (weekly acid), procházejících horním jícnovým svěračem. 3 % nemocných mělo epizody pouze kyselých refluxů (acid) procházejících horním jícnovým svěračem (graf 1, graf 2). Graf 1 ukazuje počet nemocných v %, u kterých jsme zaznamenali kyselé či slabě kyselé refluxní epizody za 24 hod., které dosáhly nad horní jícnový svěrač (byly zaznamenány čidlem sondy Z1).

Graf 1. Z1-Z6 jsou čidla impedanční sondy. Z1 monitoruje oblast těsně nad proximální hranicí horního jícnového svěrače. Čidla Z1-Z2, Z2-Z3 a Z4-Z5, Z5-Z6 jsou od sebe vzdálená 2 cm. Mezi čidly Z3 a Z4 je vzdálenost 10 cm.

Graf 2. 71 % nemocných mělo epizody jak kyselých, tak slabě kyselých refluxů (acid i weekly acid) procházejících horním jícnovým svěračem. U 20 % nemocných jsme zjistili epizody pouze slabě kyselých refluxů (weekly acid), procházejících horním jícnovým svěračem. 3 % nemocných mělo epizody pouze kyselých refluxů (acid) procházejících horním jícnovým svěračem.

Pacienti s poruchami hlasu, vyšetření v Hlasovém centru Praha, měli v 62 % De Meester skóre v mezích normy. Pouze 32 % nemocných mělo De Meester skóre nad hranicí normy. To vysvětluje, proč většina nemocných s poruchami hlasu netrpí pyrózou (graf 3).

**Graf 3. Grafické znázornění počtu pacientů s De Meester skóre.**

DISKUSE A ZÁVĚR

Většina dosud publikovaných prací, zabývajících se možnostmi diagnostiky MII-pH, včetně prací, které uvádějí normativní data, se nezabývá expozicí přímého žaludečního obsahu do hypopharyngu. Zaměřují se pouze na tzv. proximální průnik (proximal extent), který je definován jako průnik refluxátu 15 cm nad dolní jícnový svěrač (DJS). Normativy pro proximal extent uvádějí například Shay a kol. (17), Zergib a kol. pro belgickou populaci (26). Xiao a kol. zveřejňují normativní data pro proximální průnik na dobrovolnících čínské populace, stejně tak jako Zentilin a kolektiv pro populaci se středozemními stravovacími návyky (20, 21, 25). Normativní data průniku refluxátu na sliznici hypopharyngu pro bezpříznakovou populaci uvedli jako první Toshitaka Hoppo a kol. v multicentrické studii (6). Průnik refluxátu na sliznici hypopharyngu shledali jako zcela raritní, a to i u těch probandů, u kterých zjistili během vyšetření patologické De Meester skóre. Použili termín „plný refluxní sloupec“ (full column reflux) jako refluxní epizodu, která překonává bariéru horního jícnového svěrače. Pro exaktní diagnostiku EERCH v otorinolaryngologii je nezbytně nutné prokázat průnik refluxátu přes bariéru horního jícnového svěrače. Tomu je třeba přizpůsobit hodnotící protokol MII-pH, který v současné době zahrnuje pouze potřeby gastroenterologů – hodnotí kromě De Meester skóre ještě tzv. proximální průnik refluxátu – to je průnik maximálně 15 cm nad dolní jícnový svěrač. Je třeba, aby standardní katetry pro MII-pH umožňovaly umístění impedančního senzoru k proximálnímu okraji m. cricopharyngealis a zároveň umístění pH snímače 5 cm nad dolní jícnový svěrač (DJS) –místo, kde hodnotíme De Meester skóre. Katetr by tak zahrnoval jak potřeby gastroenterologické, tak potřeby otorinolaryngologické diagnostiky a vzájemnou reprodukovatelnost výsledků.

ZÁVĚR

Terapie hlasových poruch vyžaduje kvalitní diagnostiku extraezofageální refluxní choroby jícnu. Nejen průnik kyselého, ale i nekyselého či slabě kyselého refluxátu horním jícnovým svěračem je na vině při aktivaci pepsinu a poškození sliznice hrtanu, která se klinicky manifestuje jako chrapot či kašel (1, 10, 11, 14, 16, 22, 23). Diagnostiku epizod slabě kyselého či nekyselého refluxu a také rozlišení jeho obsahu (tekutina, vzduch, mix) umožňuje 24hodinová jícnová impedance-pH (Multi-channel Intraluminal Impedance-MII) (6).

Pokud by byla k diagnostice EERCH použita jednokanálová 24hodinová pH metrie, běžně užívaná v gastroenterologii, jejímž výstupem je pouze tzv. De Meester skóre, 62 % našich pacientů s poruchou hlasu by uniklo správné diagnostice. Byli by hodnoceni jako falešně negativní, refluxní choroba by nebyla diagnostikována. Pokud by byla použita dvoukanálová pH metrie, která je schopna diagnostikovat kyselé pH v oblasti horního jícnového svěrače, 20 % našich pacientů, u kterých jsme zachytili pouze slabě kyselé refluxní epizody, by uniklo diagnostice extraezofageální refluxní choroby. 24hodinová jícnová impedance – pH přináší přesný přehled o počtu refluxních epizod a jejich pH (detekuje refluxy kyselé, slabě kyselé i nekyselé). Informuje o obsahu refluxátu (tekutina, vzduch, mix). Přesně určí výšku propagace refluxu v jícnu či jeho průnik do hypopharyngu. 24hodinovou jícnovou impedanci - pH považujeme za metodu volby pro diagnostiku vlivu extraezofageální refluxní choroby na poruchy hlasu. Diagnostika EERCH umožňuje kvalitní léčbu poruch hlasu a prevenci recidiv hlasových poruch.

Zkratka: EER, EOR, LPR

Synonyma: laryngofaryngeální reflux-LPR, faryngeální kyselý reflux, ORL reflux, atypický reflux, supraezofageální reflux

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Jitka Vydrová

Medical Healthcom, s.r.o.

Španělská 4

120 00 Praha 2

e-mail: vydrova@gmail.com

Zdroje

1. Altman, K. W., Irwin, R. S.: Cough: An interdisciplinary problem, Otolaryngol. Clin. N. Amer., 43, 2010, s. 1-13.

2. Belafsky, P. C., Postma, G. N., Koufman, J. A.: Validity and reliability of the reflux symptom index (RSI). J. Voice, 16, 2002, 2, s. 274-277.

3. Belafsky, C. P., Postma, G. N., Amin, R. M., Koufman J. M.: Symptoms and findings of laryngopharyngeal reflux. Ear. Nose & Throat Journal, 81, 2002, 9, s. 10-13, 18.

4. Belafsky, C. P., Postma, G. N., Koufman J. M.: The validity and reliability of the reflux finding score. Laryngoscope, 111, 2001, s. 1313-1317.

5. Gill, G. A., Artur, C., Hampson, F., Dettmar, P. W., Moorghan, M., Pignatelli, M.: Characterisation of acid and pepsin damaged laryngeal and oesophageal mucosa. Gastroenterology, 122, 2002, (Suppl. 4) s. 415.

6. How Much Pharyngeal Exposure Is “Normal”? Normative Data for Laryngopharyngeal Reflux Events Using Hypopharyngeal Multichannel Intraluminal Impedance (HMII) Toshitaka Hoppo & Alejandro F. Sanz & Katie S. Nason &Thomas L. Carroll & Clark Rosen & Daniel P. Normolle &.

7. Johnston, N., Wells, C. W., Samuels, T. L. et al.: Pepsin in nonacidic refluxate can damage hypopharyngeal epithelial cells. The Annals of Otology, Rhinology & Laryngology, 118, 2009, s. 677-680.

8. Johnston, N., Dettmar, P. W., Bishwokarma, B. et al.: Activity/stability of human pepsin: implications for reflux attributed laryngeal disease. Laryngoskope, 117, 2007, s. 1036-1039.

9. Johnston, N., Dettmar, P. W., Lively, M. O. et al. Effect of pepsin on laryngeal stress protein (Sep70, Sep53, and Hsp70) response: role in laryngopharyngeal reflux disease. The Annals of Otology, Rhinology & Laryngology, 115, 2006, s. 47-58.

10. Koufman, J. A.: Laryngopharyngeal reflux is different from classic gastroesophageal reflux disease. Ear. Nose & Throat Journal, 81, 2002, s. 7-9.

11. Koufman, J. A.: The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD):a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24 hour pH monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the development of laryngeal injury. Laryngoscope, 101, 1991, (Suppl. 53), s. 1-78.

12. Poelmans, J., Tack, J.: Extraoesophageal manifestations of gastro-oesophageal reflux. Gut, 54, 2005, 10, s. 1492-1499, doi: 10.1136/gut.2004.053025.

13. Refluxní choroba jícnu. Standardy České gastroenterologické společnosti - aktualizace 2009, http://www.cgs-cls.cz.

14. Rožmanic, V., Velepic, M., Ahel, V., Bonifacic, D., Velepic, M.: Gastroesophageal reflux in children with chronic tubotympanal disorders. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition, 34, 2002, 3, s. 278-280.

15. Samuels, T. L., Johnston, N.: Pepsin as a causal agent of inflamation during nonacidic reflux. Otolaryngol. Head Neck Surg., 141, 2009, s. 559-563.

16. Sataloff, R. T., Castell, D. O., Katz, P. O., Sataloff, D. M.: Reflux laryngitis and related disorders. Third edition. San Diego, California. Plural Publishing Inc., 2006, s. 52-53.

17. Shay, S., Tutuian, R., Šifrám, D. et al.: Twenty-four hour ambulatory simultaneous impedance and pH monitoring: a multicenter report of normal values from 60 healthy volunteers. Am. J. Gastroenterol., 99, 2004, 6, s. 1037-1043.

18. Švec, J. G., Šram, F., Schulte, H. K.: Videokymography. In:The Larynx, (edited by Marvin P.. Fried and Alfio Ferlito). San Diego, Oxford, Brisbane, Plural Publishing, 2009, s. 253-274.

19. Vydrová, J., Zeleník K., Brandtl P., Lukáš K., Chlumský J., Sedlák V., Turzíková J., Vojtíšková J., Seifert B.: Extraezofa-geální refluxní choroba - mezioborový konsenzus.

20. Xiao, Y. L., Lin, J. K., Cheung Snaž, S., Tutuian, R., Šifrám, D. et al.: Twenty-four hour ambulatory simultaneous impedance and pH monitoring: a multicenter report of normal values from 60 healthy volunteers. Am. J. Gastroenterol, 99, 2004, 6, s. 1037-1043.

21. Xiao, Y. L., Lin, J. K., Cheung, T. K. et al.: Normal values of 24-hour combined esophageal multichannel intraluminal impedance and pH monitoring in the Chinese population. Digestion, 79, 2009, 2, s. 109-114.

22. Zeleník, K., Komínek, P., Stárek, I. et al.: Extraezofageální reflux (1. část). Epidemiologie, patofyziologie a diagnostika. Otorinolaryng. a Foniat. /Prague/, 57, 2008, s. 143-150.

23. Zeleník, K., Komínek P., Stárek I., Machytka E.: Extraezofageální reflux (1. část). Epidemiologie, patofyziologie a diagnos-tika. Otorinolaryng. a Foniat. /Prague/, 57, 2008, č. 3, s. 151-158..

24. Zeleník, K., Kopřivová, H., Stárek, I., Schwarz, P., Komínek, P.: Reflux finding score. Otorinolaryng a Foniat. /Prague/, 59, 2010, č. 1, s. 28-31.

25. Zentilin, P., Iiritano, E., Dulbecco, P. et al.: Normal values of 24-h ambulatory intraluminal impedance combined with pHmetry in subjects eating a Mediterranean diet. Dig Liver Dis., 38, 2006, 4, s. 226-232.

26. Zerbib, F., des Varannes, S. B., Roman, S. et al.: Normal values and day-to-day variability of 24-h ambulatory oesophageal impedance-pH monitoring in a Belgian–French cohort of healthy subjects. Aliment Pharmacol. Ther., 22, 2005, 10, s. 1011-1021.